真菌感染診斷和治療

真菌感染診斷和治療第一頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、重癥患者IFI的流行病學(xué)

（一）ICU患者侵襲性真菌感染的發(fā)病率約占醫(yī)院獲得性感染的8～15%在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位器官移植受者真菌感染的發(fā)病率為20%～40%艾滋病患者發(fā)生真菌感染的可能性高達90%IFI的發(fā)病率仍有明顯升高的趨勢第二頁，共七十八頁，2022年，8月28日在美國，念珠菌血癥已躍居院內(nèi)血源性感染的第四位RentzAM,HalpernMT,BowdenR.Theimpactofcandidemiaonlengthofhospitalstay,outcome,andoverallcostofillness.ClinInfectDis.1998;27:781-8.

第三頁，共七十八頁，2022年，8月28日我院06、07年臨床病原菌分布比例(%)第四頁，共七十八頁，2022年，8月28日2006年全院前十位病原菌比例第五頁，共七十八頁，2022年，8月28日2007年全院前十位病原菌比例第六頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（二）ICU患者IFI的重要病原菌

病原菌主要包括念珠菌和曲霉仍以念珠菌為主，其中白念是最常見的病原菌(占40%～60%)近年來非白念珠菌感染的比例在逐漸增加侵襲性曲霉感染的發(fā)生率也在逐漸上升,占所有IFI的5.9%～12%另外賽多孢霉屬、鐮孢霉屬、接合菌中的根霉屬和毛霉屬的感染率也有所增加第七頁，共七十八頁，2022年，8月28日*ARTEMISDISKSurveillanceprogram主持:UniversityofIowaCollegeofMedicine,USA39國家127中心:Asia(23sites),LatinAmerica(16sites),Europe(74sites),

theMiddleEast(2sites),andNorthAmerica(12sites)標本來源:身體各個部位(e.g.,blood,normallysterilebodyfluids,deeptissue,

genitaltract,gastrointestinaltract,respiratorytract,skin,

andsofttissue)fluconazole:1997.7.~

2003.12.Candidaspp(念珠菌)共134,715株,非念珠菌真菌6,052株藥敏方法:CLSI(M44-A版)JClinMicrobiol2005,43(12):5848第八頁，共七十八頁，2022年，8月28日1997－2003年臨床分離念珠菌及其他酵母菌140767株菌種分布(%)*菌種97－9819992000200120022003白念珠菌69.7766.8766.0262.9958.5159.56光滑念珠菌10.469.339.2210.7310.1811.50熱帶念珠菌4.385.096.997.217.107.20近平滑念珠菌4.034.685.396.636.306.96克柔念珠菌1.572.093.122.402.472.56季也蒙念珠菌0.470.770.730.720.920.75葡萄牙念珠菌0.490.450.510.540.510.61

ARTEMISDISKSurveillanceprogram,39國家127中心。JClinMicrobiol2005,43(12):5848第九頁，共七十八頁，2022年，8月28日NEMIS研究證明

在ICU非白念感染比例甚至已經(jīng)超過白念NEMIS調(diào)研了7家SICU，4276病人—

念珠菌血行感染比例調(diào)研結(jié)果:白念48％，非白念52％Ref：ClinicalInfectiousDiseases1999；29：253－8第十頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（三）ICU患者IFI的病死率病死率很高，僅次于血液系統(tǒng)腫瘤患者侵襲性念珠菌感染的病死率達30%～60%，而念珠菌血癥的粗病死率甚至高達40%～75%其中光滑念珠菌和熱帶念珠菌感染的病死率明顯高于白念等其它念珠菌盡管ICU患者侵襲性曲霉感染發(fā)生率低，但其病死率高，是免疫功能抑制患者死亡的主要原因

第十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日曲霉菌感染在院內(nèi)感染中ICU占第二位，死亡率高！EpidemiologyofInvasiveAspergillosis

ProspectiveSurveyinFrance(1994-1999)

621病例確診(n=115)擬診(n=506)63%血液病房其它科室感染疾病免疫科ICUAdaptedfromCornetMetal.CrudeMortalityforInvasiveAspergillosisAmJRespirCritCareMed,2004,170:621CaseFatalityRate15％6％4％12％第十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、重癥患者IFI的流行病學(xué)（四）ICU患者侵襲性真菌感染的高危因素在ICU中，IFI除了可發(fā)生于存在免疫抑制基礎(chǔ)疾病或接受免疫抑制治療的患者，更多的則是發(fā)生在之前沒有免疫抑制基礎(chǔ)疾病的重癥患者，這與疾病本身或治療等因素導(dǎo)致的免疫麻痹/免疫功能紊亂有關(guān)與其它科室的患者相比，ICU患者最突出的特點是其解剖生理屏障完整性的破壞ICU患者往往帶有多種體腔和血管內(nèi)的插管，且消化道難以正常利用，較其他患者具有更多的皮膚、粘膜等解剖生理屏障損害，因此使得正常定植于體表皮膚和體腔粘膜表面的條件致病真菌，以及環(huán)境中的真菌易于侵入原本無菌的深部組織和血液第十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日ICU患者IFI的高危因素主要包括

ICU患者病情危重且復(fù)雜侵入性監(jiān)測和治療手段的廣泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗菌藥物常合并糖尿病、COPD、腫瘤等基礎(chǔ)疾病皮質(zhì)激素和免疫抑制劑在臨床上的廣泛應(yīng)用器官移植廣泛開展腫瘤化療/放療、HIV感染等導(dǎo)致患者免疫功能低下ICU診治手段不斷提高，使重癥患者生存時間和ICU住院時間延長

第十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日體內(nèi)留置導(dǎo)管中心靜脈插管、TPN氣管插管、氣管切開、機械通氣放置尿管、胃管引流管第十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日放置導(dǎo)管：治病還是致病？破壞皮膚屏障的保護作用損傷血管內(nèi)皮，增加念珠菌的附著機會營養(yǎng)液輸入會促進念珠菌生長幾乎所有與內(nèi)置管有關(guān)的真菌感染均由念珠菌引起第十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日二、IFI常見病原真菌的特點

第十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌在生物界的地位

—五界系統(tǒng)學(xué)說真菌既非動物，也非植物第十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日什么是真菌？真菌(fungus,fungi)是一種真核微生物，屬于獨立的真菌界具有真正的細胞核和細胞器，無葉綠素，無根、莖、葉之分以吸收為營養(yǎng)方式（寄生或腐生）具有有性和無性繁殖真菌的形態(tài)結(jié)構(gòu)為菌絲及孢子細胞壁含幾丁質(zhì)(chitin)和葡聚糖(glucan)第十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌的結(jié)構(gòu)麥角固醇角鯊烯羊毛甾醇K+Mg2+乙酰輔酶A細胞核細胞壁細胞膜第二十頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌分類－按培養(yǎng)形態(tài)霉菌(mold)——組織內(nèi)、培養(yǎng)基中均呈菌絲型生長—如曲霉屬、毛霉屬酵母菌(yeasts)——以芽殖為主，多數(shù)為單細胞的一類真菌。在組織和培養(yǎng)基內(nèi)均為芽生孢子，一般無菌絲。—如念珠菌（假絲酵母）屬、隱球菌屬、球擬酵母屬、絲孢酵母屬雙相型真菌(dimorphicfungus)——同一真菌在不同環(huán)境條件下，生長成酵母狀或菌絲體狀兩種形態(tài)，這種形態(tài)可隨條件改變而相互變更。大多數(shù)病原性真菌—如組織胞漿菌、球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌等第二十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌的分類－按致病性病原性真菌（地方性真菌）組織胞漿菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌（巴西芽生菌）、孢子絲菌、足癬菌致病性強地域分布：組織胞漿菌病—美國中部，我國中、東部正常人組織胞漿菌感染率約為8.9%～15.1%*

；副球孢子菌病—限于拉丁美州呈雙相型條件致病性真菌曲霉、念珠菌、毛霉（接合菌）、隱球菌等無明顯地域分布China.CMJ2001;114(7):743-746第二十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌分類－臨床習(xí)慣真菌霉菌雙相真菌皮膚癬菌酵母菌念珠菌隱球菌毛孢子菌組織胞漿菌芽生菌孢子絲菌球孢子菌曲霉鐮刀菌結(jié)合菌發(fā)癬菌小孢子菌表皮癬菌白念珠菌熱帶念珠菌平滑念珠菌近平滑念珠菌克柔念珠菌黃曲霉煙曲霉黑曲霉構(gòu)巢曲霉土曲霉第二十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌有哪些特性？喜溫暖潮濕不耐高溫,耐低溫紫外線和X線難以殺滅對化學(xué)藥物敏感(2.5%碘酊、來蘇兒、甲醛等)第二十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌與人類的關(guān)系如何？種類繁多（20萬種以上）分布廣泛絕大多數(shù)不致病不少對人類有益

（工業(yè)、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、日常生活等）僅少數(shù)具有致病性，多為條件致病第二十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日致病真菌自然界中真菌超過100000種致病者約300種，其中僅少數(shù)為常見致病菌類真菌：放線菌、奴卡菌、卡氏肺孢子蟲等第二十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日常見致病真菌第二十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌感染相關(guān)概念真菌致病的表現(xiàn)形式：機會性感染、侵襲性感染、真菌性變態(tài)反應(yīng)、真菌中毒及真菌致癌淺部真菌感染：表皮、毛發(fā)和甲床深部真菌感染：內(nèi)臟、皮下組織、皮膚角質(zhì)層以下和粘膜相關(guān)名詞：侵襲（蝕）性真菌感染；播散性真菌感染；系統(tǒng)性真菌感染；深部真菌病第二十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日三、

IFI定義

IFI系指真菌侵入人體組織、血液，并在其中生長繁殖引致組織損害、器官功能障礙和炎癥反應(yīng)的病理改變及病理生理過程。對于重癥患者IFI的定義尚無統(tǒng)一定論，危險（宿主）因素，臨床特征以及微生物檢查構(gòu)成了此定義的基礎(chǔ)。第二十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日四、重癥患者IFI的診斷

重癥患者IFI的診斷分3個級別

確診IFI擬診IFI臨床診斷IFI第三十頁，共七十八頁，2022年，8月28日四、重癥患者IFI的診斷宿主因素臨床特征組織病理學(xué)微生物學(xué)檢查+++IFI的診斷一般由危險（宿主）因素、臨床特征、微生物學(xué)檢查、組織病理學(xué)四部分組成。組織病理學(xué)仍是診斷的“金標準”。第三十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日（一）確診IFI1、深部組織感染正常本應(yīng)無菌的深部組織經(jīng)活檢或尸檢證實有真菌侵入性感染的組織學(xué)證據(jù)；或除泌尿系、呼吸道、副鼻竇外正常無菌的封閉體腔/器官中發(fā)現(xiàn)真菌感染的微生物學(xué)證據(jù)（鏡檢/培養(yǎng)或特殊染色）。2、真菌血癥血液真菌培養(yǎng)陽性，并排除污染，同時存在符合相關(guān)致病菌感染的臨床癥狀和體征。3、導(dǎo)管相關(guān)性真菌血癥對于深靜脈留置的導(dǎo)管行體外培養(yǎng)，當(dāng)導(dǎo)管尖（長度5cm）半定量培養(yǎng)菌落計數(shù)>15CFU,或定量培養(yǎng)菌落計數(shù)＞102CFU，且與外周血培養(yǎng)為同一致病菌，并除外其它部位的感染可確診。第三十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日（二）臨床診斷IFI一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標準++第三十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日（三）擬診IFI一項宿主因素一項主要或兩項次要臨床特征一項微生物學(xué)標準+或第三十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準1、危險（宿主）因素：（1）無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者，經(jīng)抗生素治療72-96小時仍有發(fā)熱等感染征象，并滿足下列條件之一的屬于高危人群。①患者因素：a、老年（大于65歲）、營養(yǎng)不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD等肺部疾病、腎功能不全、嚴重?zé)齻?創(chuàng)傷伴皮膚缺損、腸功能減退或腸麻痹等基礎(chǔ)情況。b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持續(xù)定植。第三十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準②治療相關(guān)性因素：

a、各種侵入性操作：機械通氣>48小時、留置血管內(nèi)導(dǎo)管、留置尿管、氣管插管/氣管切開、包括腹膜透析在內(nèi)的血液凈化治療等。b、藥物治療：長時間使用3種或3種以上抗菌藥物（尤其是廣譜抗生素）、多成分輸血、全胃腸外營養(yǎng)、任何劑量的激素治療等。c、高危腹部外科手術(shù)：包括下列情況：消化道穿孔>24小時、反復(fù)穿孔、存在消化道瘺、腹壁切口裂開、有可能導(dǎo)致腸壁完整性發(fā)生破壞的手術(shù)及急診再次腹腔手術(shù)等。

第三十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準（2）存在免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病的患者（如：血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HIV感染、骨髓移植/異基因造血干細胞移植、存在移植物抗宿主病等），當(dāng)出現(xiàn)體溫>38℃或<36℃，滿足下列條件之一的屬于高危人群①存在免疫功能抑制的證據(jù)，指有以下情況之一：a、中性粒細胞缺乏（<0.5×109/L）且持續(xù)10天以上；b、之前60天內(nèi)出現(xiàn)過粒缺并超過10天；c、之前30天內(nèi)接受過或正在接受免疫抑制治療或放療（口服免疫抑制劑>2周或靜脈化療>2個療程）；d、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素（靜脈或口服相當(dāng)于強的松0.5mg/kg/d以上>2周）。第三十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準②高危的實體器官移植受者,如：a、肝移植伴有下列危險因素：再次移植、術(shù)中大量輸血、移植后早期（3天內(nèi)）出現(xiàn)真菌定植、較長的手術(shù)時間、腎功能不全、移植后繼發(fā)細菌感染等。b、心臟移植伴有下列危險因素：再次手術(shù)、CMV感染、移植后需要透析、病區(qū)在2個月內(nèi)曾有其他患者發(fā)生侵襲性曲霉感染等。c、腎移植伴有下列危險因素:年齡＞40歲、糖尿病、CMV感染、移植后伴細菌感染、術(shù)后出現(xiàn)中性粒細胞減少癥等。d、肺移植伴有下列危險因素：術(shù)前曲霉支氣管定植、合并呼吸道細菌感染、CMV感染、皮質(zhì)類固醇治療等。

③滿足上述在無免疫功能抑制的基礎(chǔ)疾病患者中所列的任一條危險因素。第三十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準2、臨床特征：（1）主要特征：存在相應(yīng)部位感染的特殊影像學(xué)改變的證據(jù)。如：侵襲性肺曲霉感染（IPA）的影像學(xué)特征包括：早期胸膜下密度增高的結(jié)節(jié)實變影；光暈征（Halosign）；新月形空氣征(air-crescentsign)；實變區(qū)域內(nèi)出現(xiàn)空腔等。是否出現(xiàn)上述典型影像學(xué)特征，取決于基礎(chǔ)疾病的種類、病程所處的階段、機體的免疫狀態(tài)，ICU中大部分無免疫功能抑制的患者可無上述典型的影像學(xué)表現(xiàn)。第三十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日CT對于IPA的診斷價值雙肺多發(fā)病灶，并多發(fā)空洞形成。第四十頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準（2）次要特征：滿足可疑感染部位的相應(yīng)癥狀、體征、至少一項支持感染的實驗室證據(jù)（常規(guī)或生化檢查）三項中的兩項。如：①呼吸系統(tǒng)：近期有呼吸道感染癥狀或體征加重的表現(xiàn)（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難、肺內(nèi)濕羅音等）；呼吸道分泌物檢查提示有感染或影像學(xué)出現(xiàn)新的、非上述典型的肺部浸潤影。②腹腔：具有彌漫性/局灶性腹膜炎的癥狀或體征（如：腹痛、腹脹、腹瀉、肌緊張、腸功能異常等），可有或無全身感染表現(xiàn)；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液標本生化或常規(guī)檢查異常。第四十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準③泌尿系統(tǒng)：具有尿頻、尿急或尿痛等尿路刺激癥狀；下腹觸痛或腎區(qū)叩擊痛等體征，可有或無全身感染表現(xiàn)；尿液生化檢查及尿沉渣細胞數(shù)異常(男性WBC>5個/HP,女性>10個/HP）；對于留置尿管超過7天的患者，當(dāng)有上述癥狀或體征并發(fā)現(xiàn)尿液中有絮狀團塊樣物漂浮或沉于尿袋時也應(yīng)考慮。④中樞神經(jīng)系統(tǒng)：具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)局灶性癥狀或體征（如：精神異常、癲癇、偏癱、腦膜刺激征等）；腦脊液檢查示生化或細胞數(shù)異常，而未見病原體及惡性細胞。⑤血源性：當(dāng)出現(xiàn)眼底異常、心臟超聲提示瓣膜贅生物、皮下結(jié)節(jié)等表現(xiàn)而血培養(yǎng)陰性時，臨床能除外其它的感染部位，也要高度懷疑存在血源性真菌感染。第四十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準3、微生物學(xué)檢查：所有標本應(yīng)為新鮮、合格標本。其檢測手段包括傳統(tǒng)的真菌涂片、培養(yǎng)技術(shù)以及新近的基于非培養(yǎng)的診斷技術(shù)。包括：（1）血液、胸腹水等無菌體液隱球菌抗原陽性；（2）血液、胸腹水等無菌體液直接鏡檢或細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)除隱球菌外的其它真菌（鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌可確診）；（3）未留置尿管情況下，連續(xù)2份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性或尿檢見念珠菌管型；（4）直接導(dǎo)尿術(shù)獲得的尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）；第四十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日（四）診斷IFI的參照標準（5）更換尿管前后兩次獲得的兩份尿樣培養(yǎng)呈酵母菌陽性（念珠菌尿>105CFU/ml）；（6）氣道分泌物（包括經(jīng)口、氣管插管、BAL、PSB等手段獲取的標本）直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（7）經(jīng)胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或真菌培養(yǎng)陽性；（8）經(jīng)腦室引流管留取的標本直接鏡檢/細胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)菌絲/孢子或培養(yǎng)陽性；（9）血液標本半乳甘露聚糖抗原（GM）或β-1，3-D葡聚糖（G試驗）檢測連續(xù)兩次陽性。第四十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日重癥患者IFI的診斷流程宿主因素臨床標準微生物標準擬診IFI臨床診斷IFI確診IFI深部組織感染真菌血癥霉菌感染酵母菌感染霉菌感染酵母菌感染Reference：《中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期患者資料分析診斷級別病變部位病原體診斷第四十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防（一）一般預(yù)防積極進行原發(fā)病治療，盡可能保護解剖生理屏障，減少不必要的侵入性操作。已經(jīng)存在解剖生理屏障損傷或進行了必要的有創(chuàng)操作后，應(yīng)注意積極保護并盡早恢復(fù)屏障的完整。例如盡早拔除留置的導(dǎo)管，減少靜脈營養(yǎng)的應(yīng)用時間，早日轉(zhuǎn)化為腸內(nèi)營養(yǎng)等；對于具有免疫功能抑制的患者，需要促進免疫功能的恢復(fù)。

第四十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日加強對于ICU環(huán)境的監(jiān)控，進行分區(qū)管理，建設(shè)隔離病房。嚴格執(zhí)行消毒隔離制度、無菌技術(shù)操作規(guī)程、探視制度及洗手制度等，減少交叉感染的幾率。對病房、儀器、管路等進行定期嚴格的消毒，盡可能減少灰塵，避免污水存留，并加強病房的通風(fēng)。此外，尚需對醫(yī)護人員及病人家屬加強衛(wèi)生宣教力度，開展醫(yī)院感染監(jiān)控，了解侵襲性真菌在當(dāng)?shù)氐牟》N及其流行狀況。五、重癥患者IFI的預(yù)防第四十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，2007推薦意見1：預(yù)防侵襲性真菌感染首先需要進行原發(fā)病治療，盡可能保護并早期恢復(fù)解剖生理屏障。(E級)推薦意見2：預(yù)防侵襲性真菌感染需要加強對ICU環(huán)境的監(jiān)控。(E級)第四十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防（二）靶向預(yù)防對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防用藥可以減少其尿路真菌感染的發(fā)生，同時呼吸道真菌感染和真菌血癥的發(fā)生率也表現(xiàn)出下降趨勢。在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要進行預(yù)防治療，其中包括有高危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治療的高危腫瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者。對于存在免疫功能抑制的患者，預(yù)防治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)到完全的免疫抑制治療過程結(jié)束，或者持續(xù)到免疫抑制已經(jīng)出現(xiàn)緩解。第四十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日真菌無處不在我們怎么辦？第五十頁，共七十八頁，2022年，8月28日推薦意見3：對于免疫功能抑制的重癥患者應(yīng)該進行抗真菌藥物預(yù)防治療。(A級)中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，2007第五十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防ICU中部分患者，例如機械通氣超過48小時，預(yù)期的ICU停留時間超過72小時；吻合口漏；感染性休克的患者等，均為IFI的高危人群，研究顯示出預(yù)防治療的優(yōu)勢。但近期的薈萃分析顯示，預(yù)防性用藥雖然降低了真菌感染的發(fā)生率，但未能改善預(yù)后，同時存在出現(xiàn)耐藥和花費增加的問題。因為IFI的預(yù)防用藥存在有不可避免的副作用，過度使用又會出現(xiàn)耐藥危險，尚需進行更大規(guī)模的實驗來明確預(yù)防用藥的獲益人群。第五十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日推薦意見4：對于ICU中無免疫抑制的患者一般不進行抗真菌藥物預(yù)防治療。(C級)中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，2007第五十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇氟康唑?qū)τ陬A(yù)防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能夠起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d，部分研究建議首劑加倍（800mg）。當(dāng)肌酐清除率低于25ml/min，劑量降至200mg/d。氟康唑靜脈使用劑量成人為200-400mg/d。預(yù)防性應(yīng)用伏立康唑可減少肺移植患者和異基因骨髓干細胞移植等患者曲霉感染的發(fā)生，但一級和二級預(yù)防的研究尚在進行中。第五十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇伊曲康唑的抗菌譜廣，可以擴展到曲霉和非白念珠菌。預(yù)防治療通常使用伊曲康唑口服液400mg/d或靜脈注射液200mg/d。為減少口服液的胃腸不良反應(yīng)，可在初始幾天使用伊曲康唑膠囊和口服液聯(lián)合應(yīng)用的方法，或者短期應(yīng)用靜脈注射液后轉(zhuǎn)換為口服制劑。棘白菌素類，例如卡泊芬凈和米卡芬凈，用于IFI的預(yù)防是有效而安全的，通?？ú捶覂艉兔卓ǚ覂舻膭┝繛?0mgivqd。第五十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日五、重癥患者IFI的預(yù)防（三）預(yù)防性抗真菌藥物種類的選擇兩性霉素B脫氧膽酸鹽因其輸注相關(guān)反應(yīng)和腎毒性，故一般不適合應(yīng)用于預(yù)防治療。有研究顯示了小劑量的兩性霉素B（0.2mg/kg/d）有益的預(yù)防作用。目前常以兩性霉素B脂質(zhì)體作為替代。研究表明危重肝移植患者應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體可減少曲霉感染的發(fā)生率，累積劑量為1～1.5g，如果同時接受腎臟替代治療，劑量可用到5mg/kg/d。近年西班牙學(xué)者匯總了五項兩性霉素B脂質(zhì)體應(yīng)用于肝移植患者的研究，結(jié)果顯示預(yù)防真菌感染的用藥劑量通常為5mg/kg/d，有較好的療效。氟胞嘧啶的抗菌譜相對狹窄，同時它有明顯的毒副作用，且單藥使用易出現(xiàn)耐藥,不作為預(yù)防藥物推薦使用。第五十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日六、重癥患者IFI的治療由于真菌感染的復(fù)雜性，目前多提倡分層治療。包括預(yù)防性治療、經(jīng)驗性治療、搶先治療及目標性治療。第五十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日預(yù)防性治療（所有高?；颊撸┙?jīng)驗性治療早期積極治療確診治療第五十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日1、經(jīng)驗性治療針對的是擬診IFI的患者，在未獲得病原學(xué)結(jié)果之前，可考慮進行經(jīng)驗性治療。藥物的選擇應(yīng)綜合考慮可能的感染部位、病原真菌、患者預(yù)防用藥的種類及藥物的廣譜、有效、安全性和效價比等因素。關(guān)于經(jīng)驗性治療的研究目前主要集中在持續(xù)發(fā)熱的中性粒細胞減少癥患者。對于這類患者應(yīng)用唑類、棘白菌素類及多烯類藥物，臨床癥狀改善明顯。第五十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日早期經(jīng)驗性治療使用抗真菌藥物的起始時間和院內(nèi)死亡率的關(guān)系MorrellM,etal.AntimicrobAgentsChemother2005,49:3640-5.第六十頁，共七十八頁，2022年，8月28日早期經(jīng)驗性治療IFI患者早期經(jīng)驗性治療可提高存活率XIIISHAMCongress,March1994,Australia.第六十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日推薦意見5：對于擬診IFI的重癥患者，應(yīng)進行經(jīng)驗性抗真菌治療。（E級）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，2007第六十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日2、搶先治療針對的是臨床診斷IFI的患者。對有高危因素的患者開展連續(xù)監(jiān)測，包括每周2次胸部攝片、CT掃描、真菌培養(yǎng)及真菌抗原檢測等。如發(fā)現(xiàn)陽性結(jié)果，立即開始抗真菌治療，即搶先治療。它的重要意義在于盡可能降低不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療所導(dǎo)致的抗真菌藥物的不必要使用，降低真菌耐藥及醫(yī)療花費增加的可能性?，F(xiàn)有的關(guān)于搶先治療與經(jīng)驗性治療比較的研究顯示，患者存活率無差異，經(jīng)驗性治療的花費和應(yīng)用的抗真菌藥物相對更多。第六十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日策略的選擇理想的實驗室設(shè)備經(jīng)驗多專家患者普遍搶先治療實驗室設(shè)備有限經(jīng)驗有限經(jīng)驗性治療第六十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日搶先治療有賴于臨床醫(yī)生的警覺性及實驗室診斷技術(shù)的進步。目前建立在非培養(yǎng)基礎(chǔ)上的微生物學(xué)方法處在最前沿。新的血清學(xué)診斷方法，包括半乳甘露聚糖檢測、β-D-葡聚糖檢測以及對于真菌特異DNA的PCR技術(shù)，與臨床征象、微生物培養(yǎng)，尤其是CT掃描一起，為開始搶先治療、監(jiān)測疾病的病程和評價治療的反應(yīng)提供了更多的參考價值。搶先治療藥物選擇可參考所檢測到的真菌種類而定。治療應(yīng)足量、足療程，以免復(fù)發(fā)。第六十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日推薦意見6：對于ICU中臨床診斷IFI的患者建議進行搶先治療，同時進一步尋找病原學(xué)證據(jù)。（E級）推薦意見7：對于ICU中侵襲性真菌感染的高危患者，應(yīng)開展連續(xù)監(jiān)測，避免不恰當(dāng)?shù)慕?jīng)驗性治療，盡可能實施搶先治療。（C級）中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分，2007第六十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日3、目標治療

針對的是確診IFI的患者。針對真菌種類進行特異性抗真菌治療。以獲得致病菌的藥敏結(jié)果為依據(jù)，采用有針對性的治療，也可適當(dāng)根據(jù)經(jīng)驗治療的療效結(jié)合藥敏結(jié)果來調(diào)整給藥。藥物選擇要參考藥物抗菌譜、藥理學(xué)特點、真菌種類、臨床病情和患者耐受性等因素后選定。第六十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日對于微生物學(xué)證實的侵襲性念珠菌感染，主要應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果進行用藥。白念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌對氟康唑敏感，同時也可以選擇其它唑類、棘白菌素類等藥物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因為對氟康唑有不同程度的耐藥，治療時不應(yīng)首選氟康唑，而應(yīng)選擇伊曲康唑、伏立康唑，卡泊芬凈和兩性霉素B及其含脂質(zhì)體等。大部分侵襲性曲霉感染的患者多為擬診或臨床診斷，少數(shù)患者能確診。有關(guān)治療藥物的研究多集中在初始治療和對難治性患者的治療方面，還有聯(lián)合治療。第六十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日（二）器官功能障礙與抗真菌治療ICU醫(yī)生必須面對的難題ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障礙或衰竭，而臨床常用的抗真菌藥幾乎都有肝腎毒性及其它毒副作用。在抗真菌治療過程中，如何正確選擇和合理使用抗真菌藥物，盡可能避免或減少器官損害，是ICU醫(yī)生必須面對的難題。

第六十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日1、常用抗真菌藥物對器官功能的影響

兩性霉素B脫氧膽酸鹽毒副作用多，兩性霉素B含脂制劑注射相關(guān)并發(fā)癥少幾乎所有的唑類抗真菌藥都有肝臟毒性。氟康唑?qū)Ω文I功能的影響相對較小，是目前臨床最常用的抗真菌藥。伊曲康唑?qū)Ω文I等器官的功能有一定影響，但腎毒性明顯低于兩性霉素B脫氧膽酸鹽，其引起肝損害多表現(xiàn)為膽汁淤積。對充血性心力衰竭或在伊曲康唑治療中出現(xiàn)心衰或癥狀加重的患者，應(yīng)重新評價使用該藥的必要性。與兩性霉素B脫氧膽酸鹽相比，伏立康唑的肝腎毒性明顯減少，其肝毒性具有劑量依賴性。另外，應(yīng)用伏立康唑可出現(xiàn)短暫視覺障礙和幻覺，一般停藥后多可恢復(fù)。棘白菌素類主要在肝臟代謝，可引起肝功能的異常，米卡芬凈的不良反應(yīng)與卡泊芬凈類似，但幾乎不影響腎功能。第七十頁，共七十八頁，2022年，8月28日推薦意