中醫(yī)學(xué)對高血壓腎損害的認(rèn)識及防治,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文

中醫(yī)學(xué)對高血壓腎損害的認(rèn)識及防治,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文高血壓病腎損害是高血壓病患者不加以控制而出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。在過去10年中，美國終末期腎病(ESRD)的發(fā)病率以每年9%的速度增長，華而不實因高血壓導(dǎo)致的ESRD新患者占28%。固然降壓西藥在有效降壓，減緩心血管病死率等方面獲得了長足進步，但部分患者仍然存在血壓控制不穩(wěn)定伴有眩暈、頭痛、腰痛及水腫等異常感覺和狀態(tài)，且近年來，我們國家因高血壓導(dǎo)致的ESRD逐年上升。2020年(中國心血管病年度報告〕中指出，我們國家高血壓病的患者數(shù)已達(dá)2億，因而，怎樣穩(wěn)定降壓并改善腎功能是當(dāng)下高血壓病領(lǐng)域需要重點解決問題。1高血壓腎損害概述臨床上將高血壓造成的腎臟構(gòu)造和功能的改變，稱為高血壓腎損害，是高血壓患者長期血壓控制不良的主要并發(fā)癥之一，臨床可見良性小動脈腎硬化和惡性小動脈腎硬化。研究表示清楚，血壓與血肌酐的升高有顯著關(guān)系，年齡的增長和平均動脈壓的升高是腎功能下降的獨立危險因素。據(jù)有關(guān)學(xué)者以為，高血壓持續(xù)穩(wěn)定發(fā)展5～10年后，可出現(xiàn)輕至中度腎小動脈硬化，繼而累及腎單位。調(diào)查顯示，未經(jīng)治療的原發(fā)性高血壓病患者中有大約42%的患者可發(fā)展為腎臟硬化性損害，大約有10%的患者死于腎衰竭。1998年美國的一項臨床調(diào)查結(jié)果顯示，高血壓腎損害已成為ESRD第二大病因，約占20%。在我們國家，良性小動脈性腎硬化癥分別占ESRD患者腹膜透析和血液透析病因的第2位(14.8%)和第3位(9%)。因高血壓病所致腎損害而進入ESRD的患者呈逐年增加的趨勢，提高對高血壓引起腎硬化以致ESRD發(fā)病機制和針對其治療措施的認(rèn)識具有重要意義。原發(fā)性高血壓的發(fā)病機制與血管、免疫、內(nèi)分泌、體液異常及遺傳和環(huán)境因素等有關(guān)，腎臟在高血壓的發(fā)生、發(fā)展中也起了重要的作用，二者構(gòu)成惡性循環(huán)，逐步造成腎臟損害。高血壓腎損害病理學(xué)表現(xiàn)主要為腎小球硬化及腎間質(zhì)纖維化，功能表現(xiàn)為腎血流量減少，出現(xiàn)蛋白尿。其機制是①腎小球內(nèi)高壓及高切應(yīng)力使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，產(chǎn)生促血管收縮物質(zhì)AngⅡ，ET-1，血栓素A2及血小板源生長因子(PDGF)，進而促進系膜細(xì)胞增殖，膠原沉積，促進細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌增加，除此之外，球內(nèi)高壓也會使腎小球臟層上皮細(xì)胞損傷，使基底膜的通透性增加，引起蛋白尿;②腎小球毛細(xì)血管高壓導(dǎo)致AngⅡ亢進，進而ATⅡ誘導(dǎo)系膜細(xì)胞產(chǎn)生某些生長因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-1)，通過分子調(diào)控機制，使腎臟細(xì)胞的生長和功能遭到影響，如腎小球系膜細(xì)胞增殖，系膜細(xì)胞膠原，纖維連接蛋白(FN)，層黏連蛋白(LN)等合成增加，細(xì)胞外基質(zhì)增加，最終發(fā)展為腎硬化;③腎小球缺血，炎癥反響等使血小板活化，活化后的血小板產(chǎn)生釋放的血管活性物質(zhì)、化學(xué)趨化物質(zhì)及促有絲分裂因子，與腎臟固有或浸潤的炎性細(xì)胞產(chǎn)生可溶性炎癥介質(zhì)互相協(xié)同，進一步加劇腎小球損傷;④長期的高血壓通過NAD(P)H氧化酶、一氧化氮合酶和線粒體等途徑促使過量生成活性氧族(Ros)，Ros激活氧化應(yīng)激敏感性酶，活化細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)MAPK通路，激活核轉(zhuǎn)錄因子(NF-B，AP-1等)，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、化學(xué)趨化因子和黏附因子等多種炎癥遞質(zhì)的表示出，引起腎間質(zhì)炎癥及腎成纖維細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)化，最終導(dǎo)致高血壓腎纖維化構(gòu)成。在高血壓腎損害的治療上，當(dāng)前多使用降壓藥物，如利尿劑、受體阻滯劑、鈣拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)均在廣泛應(yīng)用。AIPRI，AASK等國外大規(guī)模臨床研究顯示鈣拮抗劑、ACEI和ARB對腎臟的血流動力學(xué)更有利，ACEI，ARB在降壓以外尚具有腎保衛(wèi)作用。但由于高血壓腎損害發(fā)病機制復(fù)雜，臨床治療缺乏針對性、專一性，導(dǎo)致超過50%的患者在聯(lián)合治療下療效并不理想。尋找安全有效的補充與替代醫(yī)學(xué)治療已經(jīng)成為全球關(guān)注的焦點。2中醫(yī)學(xué)對高血壓腎損害的認(rèn)識及防治中醫(yī)學(xué)歷代古籍中無高血壓腎損害病名的明確記載，根據(jù)臨床癥候表現(xiàn)，多將高血壓腎損害歸屬于眩暈、腰痛、水腫、虛勞、腎勞、關(guān)格等范疇。中醫(yī)以為，高血壓腎損害與飲食不節(jié)、先天缺乏、七情失調(diào)、勞傷過度及年老體衰等有關(guān)。當(dāng)前多數(shù)學(xué)者以為本病病機有虛實2個方面:虛則以肝脾腎虧虛為本，實則責(zé)之于血瘀、痰阻及濕滯等，發(fā)病經(jīng)過中多虛實相見，相互兼雜。楊氏等以為高血壓性腎損害的病機分本虛標(biāo)實，本虛為脾腎兩虛，標(biāo)實為血瘀、挾濕、水泛;徐氏等以為高血壓早期腎損害以腎虛肝亢為本，血瘀為標(biāo)，系腎虛不能固攝，肝失疏泄，加之瘀阻于腎絡(luò)，導(dǎo)致腎分清泌濁功能失常，關(guān)門不固，精微物質(zhì)下流;郭氏以為高血壓性腎損害腎功能衰竭期基本病機以脾腎兩虛為本，濕濁內(nèi)蘊、瘀血阻絡(luò)為標(biāo);王氏等以為高血壓性腎損害早期，高血壓所致良性小動脈腎硬化者占主流地位的腎小球處于缺血狀態(tài)，符合中醫(yī)學(xué)的血瘀失榮理論，臨床多見氣虛血瘀之候。自20世紀(jì)60年代開場，業(yè)已證實部分中藥具有一定的腎功能保衛(wèi)作用，近年來，中醫(yī)藥對高血壓腎損害在改善異常感覺和狀態(tài)，降低24h尿總蛋白，尿微白蛋白，尿2微球蛋白，尿N-乙酰-D氨基葡萄糖苷酶(尿NAG酶)及血肌酐、尿素氮等方面關(guān)注較多，在單味藥、復(fù)方中藥制劑及自擬方藥等多方面治療高血壓腎損害方面均獲得進展。2.1單味藥臨床治療高血壓腎損害主要使用益氣、滋陰、活血類中藥，包括黃芪、冬蟲夏草、丹參、首烏等。唐氏等報道首烏對原發(fā)性高血壓患者有明顯的保衛(wèi)腎臟作用，可有效降低高血壓腎損害患者的血肌酐、血尿素氮及尿微量白蛋白。湯氏等研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可降低血漿內(nèi)皮素，對高血壓病早期腎損害的發(fā)生、發(fā)展具有保衛(wèi)作用。唐氏等研究表示清楚冬蟲夏草可能部分通過改變腎臟相關(guān)因子如Klotho基因、凋亡相關(guān)分子p53和p21等的表示出，抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，進而減輕自發(fā)性高血壓大鼠的高血壓腎損害，減少自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)尿蛋白排泄量，降低尿NAG酶，改善肌酐去除率，并使腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)和Masson評分降低。武氏等報道，冬蟲夏草制劑可有效改善高血壓造成腎組織ICAM-1和VCAM-1的異常表示出異常具有良好的腎保衛(wèi)作用。2.2中藥提取物治療高血壓腎損害的中藥提取物多采用改善血流動力學(xué)及抗腎纖維化的藥物，如小檗堿、三七總皂苷、銀杏葉提取物等。劉氏等報道，小檗堿能擴張血管，改善血流，抗血小板凝集，降低血壓，降低腎小球毛細(xì)血管的高灌注、高壓力、高濾過，進而延緩腎損害。謝氏等研究發(fā)現(xiàn)，三七總皂苷對自發(fā)性高血壓出現(xiàn)腎損害大鼠具有保衛(wèi)腎功能的作用。曾氏等研究表示清楚銀杏葉提取物具有抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性、拮抗內(nèi)皮素和血栓素縮血管作用，抑制血小板聚集，降低血液黏度，改善微循環(huán)，進而擴張血管，降低腎小球毛細(xì)血管靜脈壓，增加尿量減少尿蛋白，進而對高血壓腎損害起保衛(wèi)作用。張氏研究發(fā)現(xiàn)，萊菔子水溶性生物堿能夠減少腎內(nèi)AngⅡ的生成，疏通微循環(huán)，在降壓的同時，具有良好的減少組織增生的作用，能夠延緩腎小動脈硬化的發(fā)展，對腎臟起保衛(wèi)作用。李氏實驗研究發(fā)現(xiàn)，杜仲木脂素可抑制腎臟中醛糖復(fù)原酶的表示出，通過抑制Ⅲ型膠原的表示出和系膜細(xì)胞的增殖，保衛(wèi)高血壓導(dǎo)致的腎損害。2.3經(jīng)典方劑古方今用的經(jīng)典方劑治療高血壓腎損害療效顯著。常用經(jīng)典名方如防己黃芪湯、六味地黃丸、補陽還五湯和澤瀉湯等。防己黃芪湯出自(金匱要略〕，是治療風(fēng)水的經(jīng)典名方，癥見浮腫，下面肢為明顯，身體困重，汗出惡風(fēng)，此方在高血壓腎損害中臨床運用極廣。馬氏等研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯加減配合西藥治療能夠明顯減輕高血壓病腎損害水腫，改善乏力及心慌等臨床異常感覺和狀態(tài)，減少利尿劑劑量。六味地黃丸最早記載于宋代錢乙的(小兒藥證直訣〕，由(金匱要略〕桂附地黃丸減味變化而來。原治小兒腎虛，發(fā)育不良，囟開不合，五遲五軟，神情缺乏等，被譽為補陰方藥之祖。當(dāng)代臨床常用于治療肝腎陰虛，虛火上升所致的腰膝酸軟、頭暈?zāi)垦?、耳鳴耳聾、遺精盜汗、骨蒸潮熱、舌紅少苔脈細(xì)數(shù)等。陶氏等觀察發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸合并西藥可明顯降低高血壓腎損害患者尿微量蛋白、2微球蛋白，改善腎功能，保衛(wèi)高血壓病早期腎損害的作用。補陽還五湯出自王清任的(醫(yī)林改錯〕，治療氣虛血瘀證的經(jīng)典名方，多用于高血壓腎損害患者肢體麻木不仁，下肢浮腫，自汗，舌淡胖的患者。王氏等研究表示清楚，補陽還五湯加味能顯著提高血清中NO、降低ET-1的水平，進而顯著改善了腎臟微循環(huán)，糾正了腎臟的缺血狀態(tài)，保衛(wèi)了腎功能。澤瀉湯出自(金匱要略〕，主治心下有支飲，其人苦冒?！，F(xiàn)多用于治療高血壓患者伴有冒眩、心悸水腫、身體困重、氣短等。陳氏等實驗研究，澤瀉湯加味方通過對高鹽高血壓大鼠降壓及腎臟RAS的影響而到達(dá)預(yù)防腎損害的目的。2.4自擬方多數(shù)學(xué)者選用以補腎活血、祛痰利水等為治法的自擬方藥治療高血壓病腎損害，療效明顯。胡勇以補腎祛痰活血通絡(luò)法(桑寄生20g，淫羊藿10g，女貞子10g，懷牛膝10g，黃芪30g，澤瀉10g，鉤藤20g，葛根30g，丹參30g，水蛭粉3g)治療高血壓病早期腎損害，發(fā)現(xiàn)可顯著降低尿微量蛋白的排出量。曲氏以補益腎氣、利水化瘀法(黃芪30g、澤瀉24g、淫羊藿24g、杜仲12g、水蛭6g)治療高血壓腎損害，可明顯降低尿微量蛋白。丁氏以滋腎養(yǎng)肝、活血化濁法(生地黃15g，淮山藥10g，白術(shù)10g，生黃芪30g，甘枸杞15g，菊花15g，鉤藤8g，丹皮10g，丹參10g，干地龍10g，蟬蛻10g，澤瀉12g)治療高血壓病早期腎損害，治療后尿MA，尿NAG酶，尿2微球蛋白明顯減少。馬氏以養(yǎng)陰活血、清熱斂陰法(熟地黃，山茱萸10g，何首烏15g，枸杞子15g，杜仲15g，丹參15g，水蛭10g，川芎10g，川連10g，當(dāng)歸12g，絞股藍(lán)18g)治療高血壓病早期腎損害，尿mALB，2-MG含量和24h尿蛋白均明顯降低。戴氏以補益肝腎、活血固精法(黃芪、菟絲子、益母草、芡實、懷牛膝、丹參)，能持久降低SHR大鼠血壓，降低SHR大鼠腎臟組織ET-1濃度;升高SHR大鼠腎臟組織NO濃度，進而起到保衛(wèi)腎臟的作用。2.5中成藥及注射液當(dāng)前單純降壓治療并不能有效阻止腎損害進展，對高血壓患者改善腎血管重塑、腎臟血流動力學(xué)，延緩腎功能損害，是防治高血壓腎病的關(guān)鍵?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，多種中成藥及中藥注射液不僅通過降低血壓保衛(wèi)腎臟，還可抑制氧自由基產(chǎn)生、細(xì)胞增殖及血小板聚集，降低血液黏度，擴張腎血管等改善腎臟血液流變學(xué)，可早期防治高血壓導(dǎo)致腎損害。胡氏等運用通心絡(luò)治療高血壓病腎損害，能明顯改善患者的血管內(nèi)皮功能，能糾正NO/ET-1，PGI2/TXA2的失衡，減輕尿蛋白。胡氏觀察運用麝香保心丸能顯著提高血中NO、降低ET-1水平，擴張腎臟血管，改善腎臟微循環(huán)。顏氏研究發(fā)現(xiàn)，金水寶膠囊改善腎臟血流，維護腎小管功能，能有效抑制血小板聚積，促進腎細(xì)胞的修復(fù)，抑制腎小管萎縮和間質(zhì)纖維化，改善微循環(huán)，減少尿蛋白。葉氏發(fā)現(xiàn)銀杏達(dá)莫注射液與貝那普利聯(lián)合治療老年原發(fā)性高血壓腎損害，在控制血壓、減少尿蛋白排泄方面優(yōu)于單用貝那普利，可能與其具有擴張血管，降低外周阻力，明顯降低血黏度有關(guān)。胡長安及李翠霞研究表示清楚，丹紅注射液可通過使血管內(nèi)細(xì)胞中PGI2增加，血管擴張，改善腎臟血供;有效去除機體的氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，穩(wěn)定細(xì)胞膜，對腎小球入球小動脈具有保衛(wèi)和修復(fù)作用，能減緩及改善腎功能減退。3問題與瞻望高血壓腎損害是嚴(yán)重威脅人類健康的常見病?，F(xiàn)前階段，西醫(yī)治療高血壓病腎損害是通過降壓來減少對腎臟的損害，通過運用有效而且適宜的降壓藥物將血壓降至理想數(shù)值，主要用來預(yù)防和減少腎損害，而在治療方面是微乎其微。除此之外，降壓西藥的不良反響在很大程度上影響了患者的服藥依從性。當(dāng)前高血壓腎損害發(fā)病率的逐年遞增以及使用腎臟替代療法治療ESRD造成的嚴(yán)重社會及醫(yī)療資源浪費已成為全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。因而，尋找安全有效的補充與替代醫(yī)學(xué)治療已經(jīng)成為全球關(guān)注的焦點。隨著中醫(yī)臨床對高血壓腎損害研究的深切進入，中西醫(yī)結(jié)合防治高血壓腎損害的優(yōu)勢逐步得到認(rèn)同，且因其在改善患者生存質(zhì)量及臨床異常感覺和狀態(tài)、延緩病情進展，提高遠(yuǎn)期生存率上具有明顯的優(yōu)勢，中醫(yī)藥防治高血壓腎損害有良好的發(fā)展前景。近年來，國內(nèi)開展了很多中醫(yī)藥對高血壓腎損害的臨床與實驗研究，初步揭示了其病因病機、證候分布特征以及常見方藥證治規(guī)律。本文通過文獻(xiàn)回首，總結(jié)當(dāng)下中醫(yī)藥治療高血壓腎病的臨床及實驗證據(jù)，發(fā)現(xiàn)多種單味中藥、中藥提取物、經(jīng)典方劑、中成藥及中藥注射液等可通過防止腎纖維化、改善腎臟血流變學(xué)、抗細(xì)胞凋亡及抗氧化等途徑到達(dá)穩(wěn)定降壓，保衛(wèi)腎功能的目的。在病因病機層面，業(yè)內(nèi)基本上以為腎虛為本(部分報道還有脾虛)，兼夾濕熱、瘀血等邪;在治則治法上以補腎固精、益氣養(yǎng)陰等為主，兼夾活血、化濕利水等;在方藥的運用上，當(dāng)前臨床仍然是以經(jīng)典名方、自擬方、經(jīng)歷體驗方為主，但是觀察其針對高血壓腎病的臨床藥理作用，由于中醫(yī)藥存在成分的復(fù)雜，靶點不清楚明晰等問題，業(yè)內(nèi)也在單味藥及提取物的研究上獲得進展，為進一步挑選有效藥物或者研發(fā)新藥提供了思路。但中醫(yī)藥治療高血壓腎損害的臨床及實驗研究仍存在很多問題。首先是缺乏大規(guī)模的隨機對照臨床研究，現(xiàn)有的臨床研究樣本量少，對照不合理，證據(jù)級別不高;其次是在開展實驗研究時，中醫(yī)藥診治高血壓腎損害轉(zhuǎn)向分子機制的深切進入研究中稍顯滯后，實驗機制不清楚明晰，質(zhì)控不嚴(yán)格等問題仍然存在。當(dāng)前，高血壓腎損害模型可選用自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)、鹽敏感性高血壓大鼠(Dahl大鼠)、醋酸去氧皮質(zhì)酮誘導(dǎo)的鹽敏感性高血壓大鼠、感覺損傷性鹽敏感大鼠、感覺神經(jīng)損傷性鹽敏感性高血壓大鼠及二腎-夾型高血壓大鼠模型(G-ZKIC)。通過檢測尿微量白蛋白反映腎小球濾過膜損害程度;血、尿2-微球蛋白(2-MG)和24h尿蛋白反映近端腎小管功能;尿N-乙酞-p-D-葡萄糖胺酶(N-aeetylglueosaminidase，NAG酶)活力衡量腎小管損傷程度;尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)衡量腎小球功能。但筆者以為