藥物性肝損傷指南解讀修改后

藥物性肝損傷指南解讀修改后第一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)容一、概念二、流行病學(xué)三、發(fā)病機(jī)制四、DILI的病理分類五、DILI的臨床分型和表現(xiàn)六、實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查七、診斷和鑒別診斷八、治療2第二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日概念藥物性肝損傷（DILI）

是指由各類處方或非處方的化學(xué)藥物、生物制劑、傳統(tǒng)中藥（TCM）、天然藥（NM）、保健品（HP）、膳食補(bǔ)充劑（DS）及其代謝產(chǎn)物乃至輔料等所誘發(fā)的肝損傷。3第三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日流行病學(xué)4發(fā)達(dá)國(guó)家介于1/100000——20/100000法國(guó)2012年DILI年發(fā)病率約為13.9/100000冰島2013年DILI年發(fā)病率約為19.1/100000我國(guó)急性DILI約占急性肝損傷住院比例的20%第四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日引起DILI的藥物5藥物比例（%）傳統(tǒng)中藥23抗感染藥17.6抗腫瘤藥15激素類藥

14心血管藥10NSAIDs8.7免疫抑制劑4.7鎮(zhèn)靜和神經(jīng)精神藥物2.6

中草(成)藥所致DILl以中成藥常見(jiàn)，單一用藥以雷公藤及土三七多見(jiàn)；抗腫瘤藥物所致DILl多以化療聯(lián)合用藥多見(jiàn)。兩類文獻(xiàn)中，中草(成)藥和保健品引起的DILl均在20％左右，單獨(dú)報(bào)道的藥物多為何首烏、菊三七、黃藥子。第五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日

NSAIDs肝毒性對(duì)乙酰氨基酚-通常1g以下不發(fā)生肝損；

＞5g肝損發(fā)生率很??；

＞10g引起肝功能衰竭；第六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日引起肝損的常見(jiàn)中藥菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、苦楝、艾葉、天花粉、斑蝥、合歡皮、鉛丹、葛根素、黃藥子、地榆、毛冬青、桑寄生、麻黃、黃芪、柴胡、獨(dú)活等壯骨關(guān)節(jié)丸、大小柴胡湯、復(fù)方青黛丸、牛黃解毒片、克銀丸、白癜風(fēng)膠囊、昆明山海棠片、腸清茶等菊科的千里光屬、澤蘭屬、菊三七屬和蜂斗菜屬；紫草科的所有屬；豆科的豬屎豆屬和野百合屬；蘭科的羊耳蒜屬；第七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日危險(xiǎn)因素8藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)等的基因多形態(tài)年齡、性別、妊娠、基礎(chǔ)疾病飲酒增加度洛西汀、APAP、甲氨蝶呤、異煙肼等引起的DILI風(fēng)險(xiǎn)。吸煙對(duì)DILI易感性影響尚不清楚第八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的耐受性、適應(yīng)性及易感性的定義耐受性：是指?jìng)€(gè)體在藥物治療期間未出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)；適應(yīng)性：是指?jìng)€(gè)體在藥物治療期間出現(xiàn)肝損傷的生化學(xué)證據(jù)，但繼續(xù)用藥生化學(xué)指標(biāo)恢復(fù)正常；易感性：是指?jìng)€(gè)體在藥物治療過(guò)程中甚至停藥后出現(xiàn)DILI，且不能呈現(xiàn)適應(yīng)性緩解。準(zhǔn)確區(qū)分上述概念對(duì)DILI的治療決策有重要意義。第九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制固有型肝毒性特點(diǎn)：短期內(nèi)（數(shù)日）引起急性肝損害劑量相關(guān)個(gè)體敏感性無(wú)關(guān)復(fù)制成動(dòng)物模型10第十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制11特異質(zhì)型肝毒性特點(diǎn)：劑量無(wú)關(guān)個(gè)體敏感性有關(guān)很難復(fù)制模型引起肝病潛伏期變化大（數(shù)月）僅在少數(shù)患者產(chǎn)生肝損傷第十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)病機(jī)制指南提出，將DILI的發(fā)生發(fā)展完全歸因于活性代謝產(chǎn)物增多而導(dǎo)致毒性增加的傳統(tǒng)觀念并不準(zhǔn)確，目前觀點(diǎn)認(rèn)為，肝組織修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定性因素。指南新引進(jìn)「恢復(fù)性組織修復(fù)（RTR）」的概念，RTR以肝細(xì)胞再生和肝組織修復(fù)為特征。第十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的病理根據(jù)靶細(xì)胞分為肝細(xì)胞損傷、膽管上皮細(xì)胞損傷和肝血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷；根據(jù)臨床分型分為肝細(xì)胞損傷型、混合型、膽汁淤積型和肝血管損傷型；根據(jù)病程分為急性和慢性，急性DILI包括小葉性肝炎（輕、中、重度）、混合性肝炎、淤膽性肝炎、單純性淤膽和肝竇阻塞綜合征（SOS）、肝小靜脈閉塞癥（VOD）;慢性根據(jù)其發(fā)展過(guò)程分為慢性肝炎-肝纖維化-肝硬化、膽管消失綜合征/慢性淤膽型肝炎-膽汁性肝纖維化-膽汁性肝硬化、SOS/VOD-淤血性肝纖維化-淤血性肝硬化以及特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）。不同分類之間均有其對(duì)應(yīng)關(guān)系。總結(jié)而言，DILI的特點(diǎn)為損傷靶點(diǎn)多，病理類型多，囊括了肝臟病理的所有范疇，無(wú)特異性。第十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的病理分類第十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的病理分類第十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日

DILI的臨床分型和表現(xiàn)16病程：急性DILI和慢性DILI發(fā)病機(jī)制：固有型和特異質(zhì)型受損靶細(xì)胞類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍或R≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或R≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和R2~5肝血管損傷型肝竇阻塞綜合征/肝小靜脈閉塞?。⊿OS/VOD）、紫癜性肝?。≒H）、巴德-基亞里綜合征（BCS）、可引起特發(fā)性門靜脈高壓癥（IPH）的肝匯管區(qū)硬化和門靜脈栓塞、肝臟結(jié)節(jié)性再生性增生（NRH）等R=（ALT實(shí)測(cè)值/ALTULN）/（ALP實(shí)測(cè)值/ALPULN）第十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日臨床表現(xiàn)急性DILI臨床表現(xiàn)通常無(wú)特異性潛伏期差異很大，可短至1至數(shù)日、長(zhǎng)達(dá)數(shù)月多數(shù)患者可無(wú)明顯癥狀血清ALT、AST及ALP、GGT不同程度的升高部分患者可有乏力、食欲減退、厭油、肝區(qū)脹痛及上腹不適淤膽明顯者可有全身皮膚黃染、大便顏色變淺和瘙癢等少數(shù)患者發(fā)熱、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多、關(guān)節(jié)酸痛等過(guò)敏表現(xiàn)，還可能伴有其他肝外器官損傷的表現(xiàn)病情嚴(yán)重者可出現(xiàn)ALF或SALF17第十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日慢性DILI在臨床上可表現(xiàn)為慢性肝炎、肝纖維化、代償性和失代償性肝硬化、AIH樣DILI、慢性肝內(nèi)膽汁淤積和膽管消失綜合征（VBDS）等。少數(shù)患者還可出現(xiàn)SOS/VOD及肝臟腫瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黃疸、肝臟腫大等表現(xiàn)。18臨床表現(xiàn)第十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日實(shí)驗(yàn)室、影像和病理檢查實(shí)驗(yàn)室檢查ALT、ALP、GGT、Tbil、INR影像超聲、CT、MRI、ERCP病理檢查新的生物標(biāo)志物細(xì)胞凋亡相關(guān)的BM、細(xì)胞壞死相關(guān)的BM、線粒體特異性BM、與免疫應(yīng)答相關(guān)的BM、反映膽汁淤積的BM、與藥物代謝相關(guān)的BM等19第十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日診斷和鑒別診斷20診斷難點(diǎn)：發(fā)病時(shí)間差異太大臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽所謂病因未定肝炎，非甲~非戊肝炎忽視藥物性肝炎存在無(wú)很好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷成立必須同時(shí)具備以下三點(diǎn)：1.用藥史；2.肝損傷；3.藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系。第二十頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日診斷要點(diǎn)需注意排除其他病因所致肝損傷當(dāng)有基礎(chǔ)肝病存在時(shí)，疊加的DILI易被誤認(rèn)為原有肝病的發(fā)作或加重，需注意鑒別；當(dāng)有多種病因存在時(shí)，更難診斷DIL21第二十一頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日第二十二頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日嚴(yán)重分級(jí)DILI嚴(yán)重程度分級(jí)：國(guó)際上將急性DILI嚴(yán)重程度分為0-5級(jí)，結(jié)合我國(guó)肝衰竭指南，分級(jí)如下：第二十三頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的規(guī)范診斷格式規(guī)范診斷格式：命名、臨床類型、病程、RUCAM評(píng)分結(jié)果、嚴(yán)重程度分級(jí)。如：藥物性肝損傷，肝細(xì)胞損傷型，急性，RUCAM9分（極可能），嚴(yán)重程度3級(jí)。藥物性肝損傷，膽汁淤積型，慢性，RUCAM7分（很可能），嚴(yán)重程度2級(jí)第二十四頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日鑒別診斷應(yīng)與各型病毒性肝炎、NAFLD、酒精性肝病、AIH、PBC、肝豆?fàn)詈俗冃浴ⅵ?-抗胰蛋白酶缺乏癥、血色病等各種疾病鑒別少數(shù)DILI患者因臨床表現(xiàn)與經(jīng)典的AIH相似，可出現(xiàn)相關(guān)自身抗體陽(yáng)性。（1）、在AIH基礎(chǔ)上出現(xiàn)DILI；（2）、藥物誘導(dǎo)的AIH；（3）、自身免疫性肝炎樣的DILI鑒別需行肝穿：AIH：組織學(xué)表現(xiàn)漿細(xì)胞浸潤(rùn)、干細(xì)胞呈玫瑰花環(huán)樣改變，以及淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象AL-DILI：匯管區(qū)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及肝細(xì)胞膽汁淤積第二十五頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日治療基本治療原則：1.及時(shí)停用可疑肝損傷藥物，盡量避免再次使用可疑或同類藥物；2.應(yīng)充分權(quán)衡停藥引起原發(fā)病進(jìn)展和繼續(xù)用藥導(dǎo)致肝損傷加重的風(fēng)險(xiǎn)；3.根據(jù)DILI的臨床類型選用適當(dāng)?shù)乃幬镏委煟?.ALF/SALF等重癥患者必要時(shí)可考慮緊急肝移植。26第二十六頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日停藥最為重要的治療措施(1A)約95%患者可自行改善甚至痊愈少數(shù)發(fā)展為慢性極少數(shù)進(jìn)展為ALF/SALF27第二十七頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日停藥原則出現(xiàn)下列情況之一應(yīng)考慮停用藥物(1B)（1）血清ALT或AST＞8ULN；（2）ALT或AST＞5ULN，持續(xù)2周；（3）ALT或AST＞3ULN，且TBil＞2ULN或INR＞1.5；（4）ALT或AST＞3ULN，伴逐漸加重的疲勞、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細(xì)胞增多（＞5％）28第二十八頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日藥物治療29治療藥物作用機(jī)制N-乙酰半胱氨酸解毒保肝、清除自由基

成人藥物性ALF/SALF早期建議盡早使用50-100mg/(kg.d)雙環(huán)醇誘導(dǎo)細(xì)胞色素P450酶活性甘草酸制劑控制肝臟炎癥異甘草酸鎂抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜

ALT明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合性熊去氧膽酸*促進(jìn)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)膽石溶解和排出水飛薊素解毒，保護(hù)和穩(wěn)定肝細(xì)胞膜腺甘蛋氨酸解毒，促進(jìn)膽汁分泌糖皮質(zhì)激素抗過(guò)敏、免疫抑制

十分謹(jǐn)慎，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥，權(quán)衡利弊低分子肝素抗凝對(duì)SOS/VOD有一定效果不推薦2中保肝抗炎藥物聯(lián)運(yùn)用，也不推薦預(yù)防性用藥來(lái)減少DILI的發(fā)現(xiàn)（2B）第二十九頁(yè)，共三十三頁(yè)，2022年，8月28日DILI的預(yù)后急性DILI預(yù)后良好；慢性DILI好于非藥物性慢性肝損傷；膽汁淤積型DILI停藥3個(gè)月～3年恢復(fù)；少數(shù)患