腫瘤免疫課件

腫瘤免疫課件第一頁，共七十一頁，2022年，8月28日1901年以來，免疫學(xué)領(lǐng)域研究中有19項(xiàng)獲得Nobel獎(jiǎng)例如:人類血型的發(fā)現(xiàn)(1930)

移植免疫(1991)immunology第二頁，共七十一頁，2022年，8月28日TheimmunesystemImmunesystem解剖屏障(皮膚、粘膜等)

生理屏障(溫度,pH)

吞噬屏障(細(xì)胞吞噬外來分子)

炎癥屏障(紅、腫、熱、痛)

抗原特異性多樣性

免疫記憶自身/非自身抗原識別

天然免疫

獲得性免疫

immunology第三頁，共七十一頁，2022年，8月28日Tcells兩種類型:HelperTcells(Th):activatesothercellsCytotoxicTcells(Tc):cankillothercellsT細(xì)胞識別抗原需有MHC分子的參與immunology第四頁，共七十一頁，2022年，8月28日PresentationofantigenstoTcellsProteins(peptides)frominsidethecellarepresentedbyMHCImoleculestoTccells.Proteins(peptides)fromtheoutsideofcellsarepresentedbyMHCIImoleculestoThcells.MHCIonalmostallcellsMHCIIonspecializedantigen-presentingcellsimmunology第五頁，共七十一頁，2022年，8月28日T細(xì)胞的抗腫瘤作用雙重激活信號第一信號：APC細(xì)胞的遞呈及TCR復(fù)合物的形成第二信號：APC共刺激因子（B7、粘附分子等）參與第一信號中，T細(xì)胞活化受MHC分子限制-MHC-Ⅰ類分子遞呈內(nèi)源性抗原，激活CD8+T細(xì)胞-MHC-Ⅱ類分子遞呈外源性抗原，激活CD4+T細(xì)胞immunology第六頁，共七十一頁，2022年，8月28日T細(xì)胞的抗腫瘤作用活化的CD8+T細(xì)胞（CTL）是主要的效應(yīng)細(xì)胞CTL分泌釋放多種細(xì)胞因子及酶表達(dá)FasL，于Fas結(jié)合，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡活化的CD4+T細(xì)胞通過分泌細(xì)胞因子來激活和增強(qiáng)CTL、NK、巨噬細(xì)胞的殺瘤效應(yīng)少數(shù)CD4+T細(xì)胞也具有直接殺傷腫瘤細(xì)胞作用

immunology第七頁，共七十一頁，2022年，8月28日ThTc病毒感染細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞MHCII+peptideMHCI+peptideimmunology第八頁，共七十一頁，2022年，8月28日NK細(xì)胞的抗腫瘤作用NK細(xì)胞不需致敏即可殺傷多種腫瘤細(xì)胞及病毒感染細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷不要表現(xiàn)為直接溶解細(xì)胞和分泌細(xì)胞因子兩方面一些腫瘤細(xì)胞對NK細(xì)胞殺傷的敏感性與存在于腫瘤的MHC分子的變化有關(guān)immunology第九頁，共七十一頁，2022年，8月28日巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用作為效應(yīng)細(xì)胞通過非特異性吞噬作用殺傷細(xì)胞通過分泌多種細(xì)胞毒效應(yīng)分子直接或間接抑瘤或殺瘤：No、IL-1、TNF、IFN等作為抗原遞呈細(xì)胞，激發(fā)特異性T細(xì)胞免疫immunology第十頁，共七十一頁，2022年，8月28日NKT細(xì)胞的抗腫瘤作用既表達(dá)T細(xì)胞的表型標(biāo)記（CD3、TCR)又表達(dá)NK細(xì)胞的表型標(biāo)記（CD56)NKT細(xì)胞識別的是類似于Ⅰ類MHC的單態(tài)性抗原近年的研究表明NKT細(xì)胞是腫瘤免疫的執(zhí)行者，在機(jī)體免疫自穩(wěn)和腫瘤免疫方面有重要意義immunology第十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日樹突狀細(xì)胞的作用很少量DC可以激發(fā)強(qiáng)大的T細(xì)胞反應(yīng)可以激活靜息T細(xì)胞，這種作用與DC-SIGN分子有關(guān)體內(nèi)可以致敏CD4+T輔助細(xì)胞和CD8+T殺傷細(xì)胞immunology第十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日CancerThesecondrankingcauseofdeathafterheartdiseaseintheWesternworld.mostorgansandtissuesinanorganismareinbalance(deathandrenewal)

cancercellshavenocontrolingrowthmechanisms,canexpandtoalargesizeproducingatumor

immunology第十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日Tumorgrowthandmetastasisimmunology第十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日免疫缺陷與癌癥的發(fā)生密切相關(guān)原發(fā)性免疫缺陷淋巴瘤Burkitt’s淋巴瘤

瘧疾

繼發(fā)性性免疫缺陷淋巴瘤,宮頸癌,肝癌,皮膚癌,Kaposi’s肉瘤.

自身免疫淋巴瘤腫瘤免疫缺陷的病因第十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤刺激機(jī)體的免疫應(yīng)答動(dòng)物可對腫瘤產(chǎn)生免疫免疫力可轉(zhuǎn)移給其他動(dòng)物在患有一些惡性腫瘤的人體，已經(jīng)能檢測到腫瘤特異性抗體和細(xì)胞第十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日抗腫瘤免疫機(jī)制Immunesystem補(bǔ)體的溶細(xì)胞效應(yīng)CDC效應(yīng)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒效應(yīng)

ADCC效應(yīng)抗體的免疫調(diào)理作用抗體對腫瘤細(xì)胞的封閉作用抗體干擾腫瘤細(xì)胞的黏附作用

T細(xì)胞的抗腫瘤作用

主要是細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞NK細(xì)胞的抗腫瘤作用巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用

作為效應(yīng)細(xì)胞通過非特異性吞噬作用通過分泌多種細(xì)胞毒效應(yīng)分子起作用作為抗原遞呈細(xì)胞NKT細(xì)胞同時(shí)有T、NK細(xì)胞表型樹突狀細(xì)胞

體液免疫機(jī)制

細(xì)胞免疫機(jī)制

immunology第十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤抗原兩種類型:腫瘤相關(guān)抗原（TAA、TATAs)

正常組織也有不同程度表達(dá)腫瘤特異性抗原（TSA、TSTAs)

僅僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞immunology第十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤抗原的現(xiàn)代分類immunology抗原類型人類腫瘤抗原舉例癌基因、腫瘤抑制基因Ras突變產(chǎn)物、Her-2/neu產(chǎn)物、p53突變產(chǎn)物等與癌變無關(guān)的基因突變產(chǎn)物黑色素瘤的能為CTL識別的突變蛋白大多數(shù)正常組織中靜止的基因產(chǎn)物黑色素瘤的MAGE、BAGE、GAGE抗原正常情況下主要在睪丸和胎盤中表達(dá)過度表達(dá)的基因產(chǎn)物如黑色素瘤等的酪氨酸激酶、gp100、MART腫瘤相關(guān)病原體病毒產(chǎn)物HP、人乳頭狀病毒E6、E7蛋白、SV40T抗原等胚胎性抗原CEA、AFP糖脂和糖蛋白GM2、GD2（黑色素瘤）來自起源組織的分化抗原PSA、淋巴細(xì)胞標(biāo)記（CD10、CD20以及Ig獨(dú)特型）第十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日尋找腫瘤特異性抗原腫瘤細(xì)胞cDNA文庫轉(zhuǎn)染表達(dá)相應(yīng)HLA分子的靶細(xì)胞腫瘤細(xì)胞表面分子或純化的HLA分子洗脫肽反向免疫法尋找腫瘤細(xì)胞特異的高表達(dá)分子重組cDNA表達(dá)文庫的血清學(xué)鑒定技術(shù)等蛋白組學(xué)高通量篩選技術(shù)immunology第二十頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤免疫逃逸機(jī)制被動(dòng)機(jī)制腫瘤細(xì)胞表面MHC分子表達(dá)及抗原處理異常缺乏抗原性表位缺乏共刺激因子Fas/FasL系統(tǒng)的異常表達(dá)immunology第二十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤免疫逃逸機(jī)制主動(dòng)機(jī)制腫瘤組織產(chǎn)生免疫抑制因子T細(xì)胞的異常

消除腫瘤特異性T細(xì)胞誘導(dǎo)免疫抑制功能T細(xì)胞產(chǎn)生引起T細(xì)胞的耐受引起TAA特異性的T細(xì)胞無能抑制DC的分化、成熟TCR及IL-2受體通路異常

CD4+/CD8+倒置和Th1/Th2飄移腫瘤抗原被封閉其他方面：膜結(jié)合補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白、黏附分子缺失、癌基因過度表達(dá)等T調(diào)節(jié)細(xì)胞（CD4、CD25共表達(dá)T細(xì)胞）的增加immunology第二十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤的免疫治療非特異性卡介苗,短小棒狀桿菌,左旋咪唑等.殺傷的腫瘤細(xì)胞,純化或基因重組的腫瘤抗原特異性主動(dòng)免疫治療LAK細(xì)胞,細(xì)胞因子非特異性抗體單獨(dú)或與其他試劑結(jié)合,激活的T淋巴細(xì)胞特異性被動(dòng)免疫治療第二十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤特異性抗原的應(yīng)用制備單克隆抗體用于診斷用于治療在體內(nèi)刺激特異性免疫應(yīng)答特異性主動(dòng)治療特異性被動(dòng)治療第二十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤特異性抗原制備的單克隆抗體的應(yīng)用第二十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日單克隆抗體可作為診斷的工具第二十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日非特異性免疫治療激活巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞IFN-α,IFN-β,IFN-γ,IL-2,TNF-α細(xì)胞因子產(chǎn)生干擾素吡喃,多聚I:C合成分子激活巨噬細(xì)胞和

NK細(xì)胞(通過細(xì)胞因子)卡介苗,短小棒狀桿菌,胞壁酰二肽細(xì)菌產(chǎn)品第二十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤免疫治療進(jìn)展腫瘤疫苗研究細(xì)胞因子基因修飾的疫苗轉(zhuǎn)染共刺激因子的腫瘤疫苗抗原特異性疫苗細(xì)胞因子在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用增強(qiáng)抗腫瘤潛能的研究DC疫苗在腫瘤免疫治療中的應(yīng)用腫瘤抗原修飾的DC疫苗其它細(xì)胞因子等修飾的DC疫苗immunology第二十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日腫瘤疫苗的研究早期試圖用死亡的腫瘤細(xì)胞或裂解產(chǎn)物來激發(fā)特異的免疫反應(yīng)目前主要集中在基因工程疫苗的研究－細(xì)胞因子基因修飾的瘤苗－轉(zhuǎn)染共刺激因子的瘤苗immunology第二十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日抗原特異性疫苗多肽疫苗幾乎都是MHCⅠ分子限制性的抗原肽，有成功報(bào)道，但有可以導(dǎo)致免疫耐受重組病毒免疫常用痘病毒或腺病毒載體，表達(dá)相關(guān)的腫瘤抗原重組細(xì)菌疫苗多用沙門桿菌、卡介苗等核酸疫苗使用編碼腫瘤抗原的裸DNA作疫苗immunology第三十頁，共七十一頁，2022年，8月28日DC疫苗的研究腫瘤抗原修飾的DC疫苗其他因子修飾的DC疫苗：細(xì)胞因子、趨化因子等DC疫苗已進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段，初步的研究表明：DC免疫不會引起明顯的急性毒性反應(yīng)；不會產(chǎn)生有明顯臨床意義的自身免疫性疾病immunology第三十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日增加MHC-I分子的表達(dá)，可能為抗腫瘤機(jī)制緩解毛細(xì)胞白血病,對癌癥有弱的效應(yīng)IFN-α,-βIFN-β增加MHC-I分子的表達(dá),激活Tc和NK細(xì)胞緩解卵巢癌IL-2使T細(xì)胞活化和增殖,激活NK細(xì)胞緩解腎細(xì)胞癌和黑色素瘤TNF-α

激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞減少惡性腹水細(xì)胞因子用于免疫治療第三十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日增強(qiáng)抗腫瘤免疫潛能的研究重視TNF家族的免疫調(diào)節(jié)作用熱休克蛋白作為抗原載體重視CD4+T細(xì)胞的抗腫瘤作用重視DC疫苗的體內(nèi)效能發(fā)揮重視各種方法的聯(lián)合應(yīng)用immunology第三十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日重視與其他治療手段綜合、序貫應(yīng)用將最新進(jìn)展轉(zhuǎn)化為臨床實(shí)踐可操作的手段任何免疫治療都必須與其他治療手段如手術(shù)、放療、化療相結(jié)合精心優(yōu)化治療方案，設(shè)計(jì)行之有效的肝癌綜合治療策略，降低肝癌轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)第三十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日問題與展望腫瘤細(xì)胞免疫逃避機(jī)制未充分了解重視腫瘤微環(huán)境對T細(xì)胞的抑制作用實(shí)驗(yàn)研究向臨床實(shí)踐的轉(zhuǎn)換immunology第三十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日CancerDespiteImmunosurveillance:

ImmunoselectionandImunosubversionShuang-JianQiu,MD.,PhD.ZitvogelL,etal.NatureRevImmunol2006;6:715-727第三十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日OutlineIntroductionCancerimmunosurveillanceIntrinsicandextrinsticbarrierstocarcinogenesisThesixcell-intrinsichallmarksofcancerTheseventhhallmarkofcancerConcludingremarks第三十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日SevenhallmarkersofcancerCell-intrinsicProvidetheirowngrowthsignals;Ignoregrowth-inhibitorysignals;Avoidcelldeath;Replicatewithoutlimits;Sustainangiogenesis;Invadetissue;Cell-extrinsicAvoidimmunosurveillance.第三十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日Theimmunesystemcanrecognizeanddestroyprecursorsofcancerbeforeclincallyapparent.InitiallyproposedbyPaulEhlrichacenturyagoFormallyintroducedbyBurnetandThomasinthe1950'sCriticisedbyPrehnandothers”Immunostimulationtheory”considereddeadBy1978Since1994keyfindingsrekindleinterestincancerimmunosurveillanceAbroaderterm,immunoediting,emergedImmunosurveillance–historicalperspectives第三十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日CD8+

CTLsrecognizeandkillstromaland/ortumorcellssecretetheanti-angiogeniccytokineIFNγDefinedcancerimmunosurveillance(a)第四十頁，共七十一頁，2022年，8月28日convertM1macrophagesintoM2macrophagesreleaseIFNγ,whichinhibitsangiogenesisproduceIL-4andblockneo-angiogenesisCD4+TcellsDefinedcancerimmunosurveillance(b)第四十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日Definedcancerimmunosurveillance(c)killtumorcellsinTRAILandperforin-dependentmanneramajorsourceofIFNγcross-presenttumorantigenstoTcellsIFN-producingkillerdendriticcells(IKDCs)第四十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日

activatedbyDCindiversemechanismsNK

cellsDefinedcancerimmunosurveillance(d)第四十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日Definedcancerimmunosurveillance(e)recognizeglycolipidsboundtoCD1datthesurfaceofAPCsecreteIFNγinaCD40-andIL-12-dependentmannerlysetumorcellsthoughTRAILorperforin-dependentpathwayNKT

cellsDefinedcancerimmunosurveillance(e)第四十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日Definedcancerimmunosurveillance(f)TumorcellsorAPCsactivateγδTcellsproducecytokineskilltumorcellsinanNKG2D-dependentmannerγδTcellsDefinedcancerimmunosurveillance(f)第四十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日Definedcancerimmunosurveillance(g)inducingcomplement-mediatedlysisADCbyNKcellsandmacrophagesTumor-specificAbsDefinedcancerimmunosurveillance(g)第四十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日AvoidanceofimmunosurveillanceImmunoselectionOutgrowthofpoorly/non-immunogenictumorcellvariants;Alsoknownasimmunoediting;ImmunosubversionSuppressimmuneresponsesactively.Cell-extrinsicmechanismsCooperatewiththesixcell-intrinsiccharacteristicsmechanistically.第四十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日ImmunoselectionGenomicinstabilitygivesrisetogeneticdiversityintumors.NaturalselectionoftumorvariantsoccursbydifferentialpropagationoftumorsubclonesThisalsoappliestotumorgrowthaftereffectiveimmunotherapy第四十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日threeEsofcancerimmunoeditingCancerimmunoeditingencompassesthreeprocess.(a)Eliminationcorrespondstoimmunosurveillance.(b)Equilibriumrepresentstheprocessbywhichtheimmunesystemiterativelyselectsand/orpromotesthegenerationoftumorcellvariantswithincreasingcapacitiestosurviveimmuneattack.(c)Escapeistheprocesswhereintheimmunologicallysculptedtumorexpandsinanuncontrolledmannerintheimmunocompetenthost.第四十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日第五十頁，共七十一頁，2022年，8月28日Crosstalkofcancer-intrinsicfactorsandhostimmunesysteminmulti-stepcarcinogenesis第五十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日Sixcell-intrinsichallmarkersofcancerImmunesystem第五十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日IntrinsicandextrinsicbarrierstocarcinogenesisDNAdamageIntrinsic

activatetheATM–CHK1–p53pathway;leadtocell-cyclearrestorapoptosis.Extrinsic(immune-mediated)ActivatetheexpressionofligandsforNKG2Dbytumorcells;RenderthetumorcellsimmunogenicandsusceptibletokillingbyNKG2D-expressingNK,NKT,Tcells.第五十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日TypeIIFNandp53TypeIIFNhaveanimportantroleinimmunosurveillance;TypeIIFNupregulatesthep53-mediatedresponseoftumorcells;Lossofp53increasessusceptibilitytotype-I-IFN-induced,TRAIL-dependentapoptosis.Intrinsicandextrinsicbarrierstocarcinogenesis第五十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日Self-sufficiencyingrowthsignalsIL-4,IL-6,IL-10IntrinsicAutocrinesignalsbytumorcells;Extrinsic(immune-mediated)PromotedifferentiationintoTH2cells;Inhibitcrosstalkbetweeninnateandadaptiveimmuneresponse;StimulateaB7-H4-expressingT-cellsuppressingmacrophagepopulation.Impactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(a)第五十五頁，共七十一頁，2022年，8月28日TGF-βIntrinsicTumorsdisablescomponentsofTGF-β-mediatedsignalpathway;TGF-βfavourstheepithelialtomesenchymaltransitionoftumorcells.Extrinsic(immune-mediated)Inhibitsantigenpresentation;InhibitsTcellproliferation;InhibitsNKcellcytotoxity;ActivateregulatoryTcell.InsensitivitytoantigrowthsignalsImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(b)第五十六頁，共七十一頁，2022年，8月28日BCL-2,MUC1,SurvivinIntrinsicUpregulatedanti-apoptoticproteins.Extrinsic(immune-mediated)Theyaretumorassociatedorspecificantigens;MUC1inhibitsDCdifferentiation,maturationandinducesaregulatoryphenotype;SurvivinpromotesTcellapoptosisthroughinducingCD95Lexpressingbytumorcells;EvasionofapoptosisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(c)第五十七頁，共七十一頁，2022年，8月28日APAF1(apoptotic-protease-activatingfactor1),IAPs(inhibitor-of-apoptosisproteins)IntrinsicInactivationofAPAF1OverexpressIAPsExtrinsic(immune-mediated)LackofcaspaseactivationaffecttheimmunogenecityofcelldeathReducetheimmunogenecityofapoptosisEvasionofapoptosisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(d)第五十八頁，共七十一頁，2022年，8月28日Mutatedp53,TERT(Telomerasereversetranscriptase)IntrinsicMaintainoftheendsofchromosomes;Ensurereplicativepotential.Extrinsic(immune-mediated)Tumorantigens.LimitlessreplicativepotentialImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(d)第五十九頁，共七十一頁，2022年，8月28日VEGF,COX2IntrinsicHigherexpressionbytumorcells;MediateaproangiogenicswithExtrinsic(immune-mediated)InhibitT-cellactivationandcytotoxity;PromotesTH2-cellresponseInhibitNF-kBactivationinDCs.SustainedagiogenesisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(e)第六十頁，共七十一頁，2022年，8月28日MMPs(matrixmetalloproteinase)IntrinsicSecretedbytumorcellsandstromalcells;Promotetumor-inducedangiogenesis,invasionandestablishmentofmetastaticfoci.Extrinsic(immune-mediated)InducecleavageofCD25;ActivateTGF-β;PromotesheddingofICAM1andICAM2.TissueinvasionandmetastasisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(f)第六十一頁，共七十一頁，2022年，8月28日NECL2(nectinlike2)atumor-suppressorgeneencodedprotein;Mediatesepithelialcelljunctionsthroughnectinlikeproteins.IntrinsicInactivatedintumorcells;AductionExtrinsic(immune-mediated)InhibitsNKcellcytotoxity;InhibitsCD8+TcellIFNγ

production;TissueinvasionandmetastasisImpactof

CancerintrinsicCharacteristicsonIS(f)第六十二頁，共七十一頁，2022年，8月28日TheseventhhallmarkofcancerTumorsevadeorparalyseimmunesystem第六十三頁，共七十一頁，2022年，8月28日Tumorvariantsloseantigen-processingmachinery,tumorantigensandsensitivitytoimmuneeffectorssuchasinterferons(IFNs)Mech.tumorescapefromimmunesystem(a)第六十四頁，共七十一頁，2022年，8月28日Tumor-derivedfactorsrecruitmyeloidsuppressorcells(MSCs)andpreventtheirdifferentiationintomatureDCsMSCsinhibittumour-specificTcellsthrougharginase-1(ARG1)ornitric-oxidesynthase2(NOS2)Mech.tumorescapefromim