藥理學課件之大環(huán)內(nèi)酯類藥物課件

藥理學課件之大環(huán)內(nèi)酯類藥物課件第一頁，共三十七頁，2022年，8月28日大環(huán)內(nèi)酯類第二頁，共三十七頁，2022年，8月28日具有14、15和16元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)的具有抗菌作用的抗生素。治療需氧革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌和厭氧球菌的感染，對?-內(nèi)酰胺類抗生素患者的替代品。大環(huán)內(nèi)酯類第三頁，共三十七頁，2022年，8月28日分類（1）第一代口服吸收不完全、生物利用度低，抗菌譜窄、不良反應多、易產(chǎn)生耐藥性（紅霉素、乙酰螺旋霉素、吉他霉素、交沙霉素、麥迪霉素）。第二代（阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素）有良好的抗生素后效應。第三代發(fā)現(xiàn)第一個不引起耐藥的酮基大環(huán)內(nèi)酯抗生素。第四頁，共三十七頁，2022年，8月28日大環(huán)內(nèi)酯類抗生素分類（2）14元大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、竹桃霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元大環(huán)內(nèi)酯類：阿奇霉素16元大環(huán)內(nèi)酯類：麥迪霉素、乙酰麥迪霉素、吉他霉素、乙酰吉他霉素、交沙霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、羅他霉素第五頁，共三十七頁，2022年，8月28日一、抗菌作用及機制第六頁，共三十七頁，2022年，8月28日抗菌譜抗菌譜窄，比青霉素略廣，①大多數(shù)革蘭陽性菌；②厭氧球菌；③部分革蘭陰性菌（奈瑟菌、嗜血桿菌及白喉棒狀桿菌）；④軍團菌、胎兒彎曲菌、衣原體和支原體等；⑤產(chǎn)生?-內(nèi)酰胺酶的葡萄球菌和MRSA。第七頁，共三十七頁，2022年，8月28日抗菌機制抑制細菌蛋白質(zhì)合成與核糖體的50S亞基結合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，阻斷轉(zhuǎn)肽作用和mRNA移位，而抑制細菌蛋白質(zhì)合成。細菌核糖體為70S，由50S和30S亞基構成；哺乳動物核糖體為80S，由60S和40S亞基構成。第八頁，共三十七頁，2022年，8月28日第九頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十頁，共三十七頁，2022年，8月28日第十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日二、耐藥機制1.產(chǎn)生滅活酶酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶，使其水解、磷酸化、乙?；?、核苷化而失活。2.靶位結構改變耐藥基因→甲基化酶→核糖體藥物結合部位甲基化3.攝入減少或外排增多膜成分改變或出現(xiàn)新的成分，藥物攝入減少或外排增多。第十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日耐藥性細菌耐藥性由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展,細菌可同時對大環(huán)內(nèi)酯類-林可霉素類-鏈陽菌素類耐藥,簡稱MLS耐藥第十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日三、藥代動力學1.吸收：紅霉素不耐酸，口服吸收少，生物利用度差；新藥血藥濃度和細胞內(nèi)濃度增高。2.分布：腦脊液以外的體液和組織。紅霉素進入前列腺，聚集在巨噬細胞和肝臟；羅紅霉素血藥濃度和細胞內(nèi)濃度較高。第十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日三、藥代動力學3.代謝：紅霉素在肝臟代謝，與P450系統(tǒng)反應抑制藥物氧化。阿奇霉素不在肝臟代謝。4.排泄：紅霉素和阿奇霉素經(jīng)肝腸循環(huán)重吸收。克拉霉素經(jīng)腎臟排泄。第十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日抗菌作用革蘭陽性菌：抗菌作用強，金葡菌、表葡菌、鏈球菌革蘭陰性菌：如腦膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌等及軍團菌某些螺旋體、肺炎支原體、立克次體及螺桿菌第十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日

臨床應用1.軍團菌病：大環(huán)內(nèi)酯類治療嗜肺軍團菌﹑麥克達德軍團菌或其他軍團菌引起的肺炎及社區(qū)獲得性肺炎。2.鏈球菌感染：本類抗生素可用于治療化膿性鏈球菌﹑溶血性鏈球菌﹑肺炎鏈球菌等引起的咽炎﹑猩紅熱﹑丹毒﹑急性扁桃體炎﹑蜂窩組織炎。

第十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日3.衣原體﹑支原體感染：包括沙眼衣原體所致的結膜炎等眼部感染，肺炎支原體﹑衣原體所致的肺炎﹑急性支氣管炎﹑慢性支氣管急性發(fā)作等呼吸系統(tǒng)感染，衣原體和支原體所致的尿道炎﹑宮頸炎﹑盆腔炎等泌尿生殖系統(tǒng)感染。紅霉素可在妊娠期間作為一線藥物治療泌尿生殖系統(tǒng)衣原體感染，也被用于四環(huán)素禁忌癥。嬰兒期衣原體肺炎和新生兒眼炎。第十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日4.棒狀桿菌感染：紅霉素能根除白喉桿菌感染，改善急慢性白喉帶菌者狀況，但不改變白喉急性感染進程。本類抗生素也可治療棒狀桿菌敗血癥等。5.其它：本類藥物可用于對青霉素過敏的葡萄球菌﹑鏈球菌或肺炎球菌感染患者?？勺鳛橹委熾[孢子蟲病及弓形體病的選用藥物。也可用于治療皮膚軟組織感染。第十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日

不良反應1.胃腸道反應：紅霉素口服或靜注均可引起胃腸道反應。新大環(huán)內(nèi)酯類發(fā)生率較紅霉素低，亦能耐受。2.肝損害：以膽汁淤積為主，可見阻塞性黃疸﹑轉(zhuǎn)氨酶升高等。紅霉素酯化物易發(fā)生，發(fā)生率高達40%。本類其他藥物發(fā)生率較低。3.耳毒性：耳聾多見，先為聽力下降，前庭功能受損。劑量高于每日4g，易發(fā)生；用藥兩周時出現(xiàn)；老年腎功能不良者發(fā)生多。4.心臟毒性：為一特殊不良反應，表現(xiàn)為心電圖復極異常，可出現(xiàn)昏厥或猝死。靜脈滴注速度過快時易發(fā)生。5.過敏反應等：第二十頁，共三十七頁，2022年，8月28日紅霉素1952年從鏈霉菌培養(yǎng)液中提取中性溶液中穩(wěn)定，酸性溶液中易分解

,堿性條件下抗菌作用增強。臨床常用其腸衣片或酯化物。第二十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日常用劑型乳糖酸紅霉素：靜脈滴注，5%葡萄糖溶液稀釋，可發(fā)生靜脈炎依托紅霉素：無味紅霉素，耐酸，吸收好。硬酯紅霉素：對胃酸穩(wěn)定，在十二指腸釋放出紅霉素琥乙紅霉素：無味，對胃酸穩(wěn)定，透過胎盤，進入乳汁。紅霉素眼膏制劑和外用制劑。第二十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日克拉霉素克拉霉素是半合成的14元大環(huán)內(nèi)酯抗生素，抗菌活性強于紅霉素，對酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，不受進食影響；分布廣泛，組織中濃度高于血中濃度；不良反應發(fā)生率和對細胞色素P450影響低首過消除明顯，生物利用度低。第二十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日阿奇霉素唯一半合成的15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素抗菌譜較紅霉素廣，對革蘭陰性菌有抗菌作用抗菌活性，對革蘭陰性菌強于紅霉素，對紅霉素敏感菌與其相當。口服吸收快，組織分布廣，血漿蛋白結合率低，半衰期為大環(huán)內(nèi)酯類中最長者。第二十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日泰利霉素泰利霉素是半合成-酮內(nèi)酯類抗生素，具有廣譜抗菌活性、較低的選擇性耐藥性和與其他酮類抗生素的交叉耐藥性。世界上第一個也是目前惟一一個上市的酮內(nèi)酯類藥物。作用機制主要是通過直接與細菌核糖體的50S亞基結合，抑制蛋白質(zhì)的合成，并阻抑其翻譯和裝配。適應證：社區(qū)獲得性肺炎（CAP）、急性細菌性鼻竇炎（ABS）、18歲以上慢性支氣管炎患者的急性細菌感染性惡化（ABECB）以及12歲以上患者的扁桃腺炎／咽炎。第二十五頁，共三十七頁，2022年，8月28日林可霉素類抗生素第二十六頁，共三十七頁，2022年，8月28日林可霉素類抗生素林可霉素（潔霉素，林肯霉素）由鏈絲菌產(chǎn)生，克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素）是林可霉素7位OH為Cl取代而成。兩者具有相同的抗菌譜和抗菌機制。由于克林霉素抗菌作用更強、口服吸收好且毒性較小，故臨床較為常用第二十七頁，共三十七頁，2022年，8月28日抗菌作用抗菌譜與紅霉素相似，克林霉素抗菌活性比林可霉素強4~8倍。各類厭氧菌有強大抗菌作用，革蘭陽性菌，部分革蘭陰性球菌人型支原體和沙眼衣原體，腸球菌、革蘭陰性桿菌、MRSA、肺炎支原體不敏感第二十八頁，共三十七頁，2022年，8月28日作用機制作用機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同與核糖體50S亞基結合，抑制細菌蛋白質(zhì)合成難與革蘭陰性桿菌的核糖體結合，對其幾乎無作用。第二十九頁，共三十七頁，2022年，8月28日耐藥性大多數(shù)細菌對克林霉素和存在完全交叉耐藥性，與大環(huán)內(nèi)酯類存在交叉耐藥性。耐藥機制與大環(huán)內(nèi)酯類相同。第三十頁，共三十七頁，2022年，8月28日體內(nèi)過程1.吸收克林霉素較林可霉素口服吸收好，生物利用度高，且不受食物影響。2.分布全身組織和體液，骨組織濃度更高。3.代謝和排泄肝代謝滅活，經(jīng)尿或腸道排出。第三十一頁，共三十七頁，2022年，8月28日臨床應用治療厭氧菌、包括脆弱類桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、放線桿菌引起的口腔、腹腔和婦科感染。治療需氧革蘭陽性球菌引起的呼吸道骨及軟組織膽道感染及敗血癥心內(nèi)膜炎。金葡菌引起的骨髓炎為首先藥。其他第三十二頁，共三十七頁，2022年，8月28日不良反應1.胃腸道反應表現(xiàn)為胃納差，惡心、嘔吐、胃部不適和腹瀉，也有出現(xiàn)偽膜性腸炎、二重感染。2.過敏反應皮疹、瘙癢、藥熱、中性粒細胞減少、血小板減少。3.偶見黃疸及肝損傷第三十三頁，共三十七頁，2022年，8月28日萬古霉素及去甲萬古霉素

速效殺菌劑第三節(jié)萬古霉素類第三十四頁，共三十七頁，2022年，8月28日萬古霉素類屬糖肽類抗生素，包括萬古霉素、去甲萬古霉素和替考拉寧，化學結構相近，作用相似。第三十五頁，共三十