癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)專家講座

第20章癌基因、抑癌基因與生長因子Oncogenes,Anti-oncogenesandGrowthFactors癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第1頁癌基因、抑癌基因與生長因子關(guān)系癌基因抑癌基因細胞生長因子正調(diào)控負調(diào)控產(chǎn)物癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第2頁癌基因

Oncogenes第一節(jié)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第3頁細胞內(nèi)控制細胞生長和分化基因，它結(jié)構(gòu)異?；虮硎井惓?，能夠引發(fā)細胞癌變。原癌基因(proto-oncogenes，pro-onc)存在于生物正常細胞基因組中癌基因。也稱細胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)。癌基因(oncogene)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第4頁存在于病毒基因組中癌基因，它不編碼病毒結(jié)組成份，對病毒復(fù)制也沒有作用，但能夠使細胞連續(xù)增殖。一、病毒癌基因病毒癌基因(virusoncogene,v-onc)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第5頁

調(diào)整和開啟轉(zhuǎn)錄LTRgagpolenv

srcLTR

長末端重復(fù)序列癌基因正常病毒基因產(chǎn)生病毒關(guān)鍵蛋白產(chǎn)生逆轉(zhuǎn)錄酶和整合酶

產(chǎn)生病毒外膜蛋白產(chǎn)生酪氨酸激酶病毒基因組結(jié)構(gòu)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第6頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第7頁廣泛存在于生物界基因序列高度保守維持正常生理功效、調(diào)控細胞生長和分化起主要作用

被激活后，造成正常細胞癌變二、細胞癌基因特點:癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第8頁功效上相關(guān)癌基因家族分類src家族：產(chǎn)物多含有酪氨酸蛋白激酶活性，能促進增殖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ras家族：編碼小G蛋白p21，參加cAMP水平調(diào)整。

myc家族：編碼核內(nèi)DNA結(jié)合蛋白，調(diào)整其它基因轉(zhuǎn)錄作用。sis家族：編碼p28，能刺激間葉組織細胞分裂繁殖。myb家族：核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第9頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第10頁（一）取得開啟子與增強子三、癌基因活化機制逆轉(zhuǎn)錄病毒感染細胞后，病毒基因組所攜帶長末端重復(fù)序列（LTR內(nèi)含較強開啟子和增強子）插入到細胞原癌基因附近或內(nèi)部,開啟下游鄰近基因轉(zhuǎn)錄和影響附近結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄水平，使原癌基因過分表示或由不表示變?yōu)楸硎?，從而造成細胞發(fā)生癌變。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第11頁（二）染色體易位在染色體易位過程中發(fā)生了一些基因易位和重排，使原來無活性原癌基因移至強開啟子或增強子附近而被活化，原癌基因表示增強，造成腫瘤發(fā)生。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第12頁（三）原癌基因擴增細胞周期中DNA復(fù)制數(shù)次，造成原癌基因拷貝數(shù)量增加。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第13頁（四）點突變原癌基因在射線或化學(xué)致癌劑作用下，發(fā)生單個堿基替換——點突變(pointmutation),從而改變了表示蛋白氨基酸組成，造成蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變異。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第14頁出現(xiàn)新表示產(chǎn)物出現(xiàn)過量正常表示產(chǎn)物出現(xiàn)異常、截短表示產(chǎn)物癌基因激活結(jié)果：癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第15頁作用于細胞膜上受體系統(tǒng)或直接被傳遞至細胞內(nèi)，經(jīng)過蛋白激酶活化轉(zhuǎn)錄因子，引發(fā)一系列基因轉(zhuǎn)錄激活。四、原癌基因產(chǎn)物與功效sis表示蛋白P28和PDGF一樣能促進血管生長。（一）細胞外生長因子比如：癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第16頁（二）跨膜生長因子受體：接收細胞外生長信號并將其傳入胞內(nèi)。受體胞質(zhì)結(jié)構(gòu)區(qū)含有特異蛋白激酶活性，經(jīng)過磷酸化作用使其結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，增加激酶對底物活性，促進生長信號在胞內(nèi)傳遞。比如c-src、c-abl有酪氨酸特異蛋白激酶活性。c-mos和raf所編碼激酶使絲氨酸和蘇氨酸殘基磷酸化。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第17頁非受體酪氨酸激酶(c-src，c-abl)、絲氨酸/蘇氨酸激酶(c-ras，c-mas)，ras蛋白(H-ras，K-ras和N-ras)及磷脂酶(crk產(chǎn)物)。（三）細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)體原癌基因產(chǎn)物作為胞內(nèi)信息傳遞體系組員，或者經(jīng)過影響第二信使作用，將接收到信號由胞內(nèi)傳至核內(nèi)，促進細胞生長。比如：癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第18頁（四）核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子一些癌基因表示蛋白定位于細胞核內(nèi)，與靶基因順式調(diào)控元件相結(jié)合直接調(diào)整靶基因轉(zhuǎn)錄活性。比如：c-fos是一個即刻早期反應(yīng)基因(immediateearlygene，IEG)。作為傳遞信息第三信使。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第19頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第20頁抑癌基因

Anti-oncogenes第二節(jié)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第21頁抑癌基因(cancersuppressivegene,anti-oncegene)

一、抑癌基因基本概念抑制細胞過分生長、增殖從而遏制腫瘤形成基因。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第22頁細胞雜交試驗正常細胞腫瘤細胞非腫瘤型雜交細胞雜交融合腫瘤細胞1腫瘤細胞2雜交融合非腫瘤型雜交細胞正常細胞失去一些基因腫瘤細胞癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第23頁二、常見抑癌基因癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第24頁（一）視網(wǎng)膜母細胞瘤基因（Rb基因）G0G1期Rb蛋白E-2FS期E-2FDNAmRNADNA三、抑癌基因作用機制PRb蛋白癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第25頁（二）P53P53蛋白解鏈酶復(fù)制因子AP21蛋白細胞停滯于G1期細胞調(diào)亡酸性區(qū)關(guān)鍵區(qū)堿性區(qū)P53蛋白DNA損傷P21基因P53蛋白抑制P53蛋白成功修復(fù)修復(fù)失敗癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第26頁P53基因突變不但失去野生型p53抑制腫瘤增殖作用，而且突變本身又使該基因具備癌基因功效。突變P53蛋白與野生型P53蛋白相結(jié)合，形成這種寡聚蛋白不能結(jié)合DNA，使得一些癌變基因轉(zhuǎn)錄失控造成腫瘤發(fā)生。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第27頁生長因子

GrowthFactors

第三節(jié)癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第28頁生長因子(growthfactor)一、概述經(jīng)過質(zhì)膜上特異受體，將信息傳遞至細胞內(nèi)部，調(diào)整細胞生長與增殖多肽類物質(zhì)。癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第29頁內(nèi)分泌

(endocrine)旁分泌

(paracrine)自分泌

(autocrine)作用模式：

癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第30頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第31頁產(chǎn)生對應(yīng)第二信使胞內(nèi)相關(guān)蛋白質(zhì)被磷酸化與膜受體結(jié)合酪氨酸激酶活化蛋白激酶活化核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化基因轉(zhuǎn)錄與胞內(nèi)受體結(jié)合生長因子-受體復(fù)合物，活化相關(guān)基因二、生長因子作用機制癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第32頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第33頁癌基因、抑癌基因和生長因子專業(yè)知識培訓(xùn)第34頁在一些生理或病理條下，細胞接收到某種信號所觸發(fā)并按一定程序遲緩死亡過程。誘導(dǎo)原因：野生型p53基因抑制原因：突變型p53基因、神經(jīng)生長因子(NGF)三、生長因子與疾?。ㄒ唬┘毎蛲黾毎蛲?apoptosis)癌基因、抑癌基因