藥理學(xué)-治療充血性心力衰竭的藥物專家講座

第19章治療充血性心力衰竭藥品充血性心力衰竭慢性心功效不全簡(jiǎn)稱心衰

Chronicorcongestiveheartfailure（CHF）藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第1頁(yè)第一節(jié)、心衰病生

及治療藥品分類定義：指各種病因最終造成心臟不能有效地將靜脈回流血液充分排出，以滿足機(jī)體組織所需一個(gè)病理生理狀態(tài)及臨床綜合征。分類(依據(jù)臨床癥狀)：左心衰竭右心衰竭全心衰竭藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第2頁(yè)心輸出量↓心內(nèi)殘余血量↑腎血流量↓回心血量↓醛固酮↑靜脈壓↑—水鈉潴留↑左心淤血右心淤血肺循環(huán)淤血體循環(huán)淤血(呼吸困難)(充血、水腫)心衰血流動(dòng)力學(xué)改變藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第3頁(yè)心衰過(guò)程中機(jī)體代償與失代償心肌功效和結(jié)構(gòu)改變RAAS激活心肌β-R信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)改變

｛功效｛心律↑前負(fù)荷↑→舒張末期容積↑收縮性↑

→收縮性↓結(jié)構(gòu)｛心肌肥厚與重構(gòu)細(xì)胞凋亡｛-R↓Gs↓，-R與Gs脫偶聯(lián)ARK1↑

-R(+)pSNS激活：最早、最常見適應(yīng)性代償藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第4頁(yè)心衰時(shí)RAAS激活代償意義心衰

｛牽張感受器(+)化學(xué)感受器(+)交感神經(jīng)(+)｝近球細(xì)胞

肝臟腎臟腎素↑↓↓血管擔(dān)心素原↓血中腎內(nèi)↓↓↓血管擔(dān)心素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶血管擔(dān)心素Ⅱ血管擔(dān)心素Ⅲ酶A腎上腺素↑腎上腺髓質(zhì)血管收縮心肌增生↓腎上腺皮質(zhì)球狀帶↓醛固酮↑保鈉排鉀擴(kuò)容｝藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第5頁(yè)CHF治療策略加強(qiáng)心肌收縮性：洋地黃類強(qiáng)心苷(20-50年代)和非強(qiáng)心苷類(70-80年代)控制水鈉潴留：利尿藥(50-70年代)降低心臟負(fù)荷：血管擴(kuò)張藥，尤其是RAAS抑制藥(80年代以來(lái))，-R阻斷藥。藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第6頁(yè)治療心律衰竭藥品分類RAAS抑制藥：ACEI(卡托、依那普利等)、AT1受體拮抗藥(氯沙坦)、醛固酮拮抗藥(螺內(nèi)酯)；利尿藥：氫氯噻嗪、呋塞米、螺內(nèi)酯；β受體阻斷藥：(擴(kuò)張型心肌病)美托、卡維洛爾；強(qiáng)心苷：地高辛,西地蘭,毒K(毒毛花苷K)；擴(kuò)血管藥:

硝酸酯類,肼屈嗪,哌唑嗪(易耐藥)；非苷類正性肌力藥｛βandDA-R(+)：多巴酚丁胺

PDE(-)：米力農(nóng)，維司力農(nóng)藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第7頁(yè)第二節(jié)強(qiáng)心苷類

(cardiacglycosides)

定義：是一類選擇性作用于心肌，增強(qiáng)心肌收縮力苷類化合物，又稱洋地黃類藥品（Digitalis）。起源與化學(xué)藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第8頁(yè)紫花洋地黃→毛花洋地黃↑毒毛旋花→藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第9頁(yè)糖部分苷元部分(C3-構(gòu)型羥基C14-構(gòu)型羥基C17-構(gòu)型內(nèi)酯環(huán))地高辛化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)酯環(huán)→甾核→(葡萄糖、稀有糖，3糖作用最強(qiáng))藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第10頁(yè)慣用強(qiáng)心苷分類及給藥方法分類名稱給藥方法慢效洋地黃毒苷（digitoxin）口服中效地高辛(digoxin)口服快效去乙酰毛花苷(西地蘭,cedilanid)靜注或肌注毒毛花苷K(毒K,strophanthinK)靜注藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第11頁(yè)體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程取決于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，即其極性大小。甾核-OH數(shù)目少，極性低。極性次序：洋地黃毒苷〈地高辛〈西地蘭脂溶性：高中低口服吸收率：〉90%60%20%蛋白結(jié)合率：〉97%25%

5%消除路徑：肝代謝少許原形藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第12頁(yè)強(qiáng)心苷藥理作用對(duì)心臟作用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)內(nèi)分泌作用興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)（中毒量）興奮交感神經(jīng)中樞（中毒量）抗RAAS作用及利尿作用縮血管作用藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第13頁(yè)對(duì)心臟藥理作用

和臨床應(yīng)用正性肌力作用

(機(jī)制)

最大張力↑收縮速率↑心肌選擇性每博做功↑心輸出量↑負(fù)性頻率作用→興奮迷走N→心率↓｝｛充血性心力衰竭對(duì)心肌電生理影響｛降低自律性負(fù)性傳導(dǎo)縮短有效不應(yīng)期心律失常藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第14頁(yè)強(qiáng)心苷↑↑↓(Na+-K+交換模式)強(qiáng)心苷正性肌力作用機(jī)制心肌收縮增強(qiáng)藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第15頁(yè)治療量增強(qiáng)迷走N活性，促進(jìn)K+外流、抑制Ca2+內(nèi)流中毒量抑制Na+-K+-ATPase，使[K+]i↓自律性傳導(dǎo)性有效不應(yīng)期

房顫，陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速?gòu)?qiáng)心苷對(duì)心肌電生理影響及抗心律失常臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)↓↓↓↑↓快速型心律失常，其中室性早博最多見｝自律性有效不應(yīng)期傳導(dǎo)性↓房撲｝房室傳導(dǎo)阻滯藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第16頁(yè)臨床應(yīng)用充血性心力衰竭地高辛是唯一被美國(guó)FDA確認(rèn)不增加心衰患者死亡率正性肌力藥（總死亡率中性）已降為CHF輔助用藥一些心律失常房顫房撲陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第17頁(yè)中毒表現(xiàn)胃腸道反應(yīng)：(早期)興奮延髓催吐中心神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：視網(wǎng)膜分布較多心臟反應(yīng)：(與用藥前任何不一樣均須警覺)

快速型心律失常房室傳導(dǎo)阻滯竇性心動(dòng)過(guò)緩或竇性停博(抑制竇房結(jié)自律性)

(對(duì)正常心臟毒性較低)藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第18頁(yè)中毒防治方法防止誘發(fā)各種原因：低血鉀，低血鎂高血鈣，缺氧，腎衰等停藥補(bǔ)鉀并停用排鉀利尿藥抗心律失常藥：苯妥英鈉或利多卡因(快速型)

阿托品(遲緩型)特異性抗體(地高辛)：競(jìng)爭(zhēng)強(qiáng)心甙與Na+-K+ATPase酶結(jié)合藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第19頁(yè)第三節(jié)腎素-血管擔(dān)心素-醛固酮系統(tǒng)抑制藥藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第20頁(yè)ACEI主要作用和特點(diǎn)神經(jīng)內(nèi)分泌拮抗劑：抑制RAS，使AngII降低，緩激肽水平增多；改進(jìn)血流動(dòng)力學(xué)：降低血管阻力、室壁肌張力和舒張末壓，增加心輸出量；抑制心肌肥厚及血管重構(gòu)：抑制心肌細(xì)胞增生和纖維化，提升心肌和血管順應(yīng)性；是治療CHF首選藥，能顯著降低CHF死亡率；使用方法：常與-R拮抗劑適用,小量遞增終生應(yīng)用。藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第21頁(yè)AT1拮抗藥與ACEI用于CHF區(qū)分AT1拮抗藥（ARB）抑制RAS傳統(tǒng)路徑和旁路路徑，更徹底阻斷了AngII。傳統(tǒng)路徑：ACE路徑旁路路徑：胃促胰酶路徑ARB長(zhǎng)久治療CHF不如ACEI，不能取代多用于不耐受ACEI心衰患者藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第22頁(yè)抗醛固酮藥主要作用和特點(diǎn)慣用藥：螺內(nèi)酯；比ACEI更能有效地抑制醛固酮產(chǎn)生，防止了ACEI“醛固酮逃逸”現(xiàn)象；是繼ACEI和-R拮抗劑后第三個(gè)能降低CHF死亡率藥品常與ACEI適用，防止負(fù)反饋激活RAS藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第23頁(yè)醛固酮逃逸是指在血管擔(dān)心素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)應(yīng)用過(guò)程中,血漿醛固酮水平在短期內(nèi)下降,長(zhǎng)久治療后仍可增高現(xiàn)象。原因：這一現(xiàn)象起源于醛固酮生成傳統(tǒng)路徑以外器官組織,如心臟、血管等醛固酮自分泌與旁分泌。藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第24頁(yè)第四節(jié)利尿藥促進(jìn)水鈉排泄

降低體液量，消除或緩解充血水腫降低心臟前、后負(fù)荷藥理作用：臨床應(yīng)用：高效利尿藥用于急性心衰引發(fā)肺水腫，中效利尿藥用于慢性心衰引發(fā)水腫。藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第25頁(yè)第五節(jié)β-R阻斷藥慣用藥（不能無(wú)限推廣）：

β1-R阻斷藥：美托洛爾，比索洛爾1-R阻斷藥＋β-R阻斷藥：卡維地洛阻斷了β-R連續(xù)激動(dòng)時(shí)造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路減敏；阻斷腎上腺素能受體過(guò)分激活，降低心肌耗氧量，逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)；藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第26頁(yè)β-R阻斷藥治療CHF注意事項(xiàng)擴(kuò)張型心肌病引發(fā)CHF效果最好起效慢，需長(zhǎng)久使用；劑量遲緩遞增；常合并用利尿藥、ACEI、強(qiáng)心苷類因負(fù)性肌力作用，不用于急性心衰和心功效III級(jí)不穩(wěn)定心衰及心功效IV級(jí)；藥理學(xué)治療充血性心力衰竭的藥物第27頁(yè)第六節(jié)其它治療CHF藥鈣拮抗藥：宜用慢、長(zhǎng)久有效類如氨氯地平；非強(qiáng)心苷類正性肌力藥:PDE抑制劑如米力農(nóng)、維司力農(nóng)等，僅用于短期急性靜脈給藥(如急性心衰)；擴(kuò)血管藥：硝酸酯類(擴(kuò)張容量血管，降低前負(fù)荷)；肼曲嗪(擴(kuò)張阻力血管，降低后負(fù)荷，因反射興奮交感N和RAAS，普通不單獨(dú)長(zhǎng)久應(yīng)用)；硝普鈉(降低前后負(fù)荷，僅用于短期急性靜脈給藥)；哌唑嗪(