臨床藥理學臨床藥動學

概述藥物的體內(Nei)過程藥代動力學基本原理臨床藥代動力學研究進展第2章臨床藥代動力學

(ClinicalPharmacokinetics)第一頁，共六十八頁。第1節(jié)概(Gai)述藥物代謝動力學(PK)，簡稱藥動學，應用動力學原理與數(shù)學模型，定量地描述藥物的吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(excretion)過程隨時間變化動態(tài)規(guī)律的學科即研究體內藥物的存在位置、數(shù)量與時間之間的關系第二頁，共六十八頁。體內藥物濃度隨時間變化的規(guī)律藥物在人體內吸收、分(Fen)布、代謝、排泄應用藥代動力學的原理設計和完善給藥方案概述第三頁，共六十八頁。預測血藥水(Shui)平，制定最佳給藥方案、劑量和給藥頻度，指導合理用藥生物等效性、藥物相互作用及濃度監(jiān)測等設計新藥、改進藥物劑型、設計合理的給藥方案(新藥研究)重要意義第四頁，共六十八頁。吸收(Shou)

absorption分布distribution代謝metabolism排泄excretion第2節(jié)藥物的體內過程新發(fā)展：ADME/T區(qū)別：ADME與PKExcretionversuseliminationADME第五頁，共六十八頁。Diagnosis&DrugSelectionINPUTADMEToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥物的治(Zhi)療過程第六頁，共六十八頁。藥(Yao)物的體內過程Metabolism第七頁，共六十八頁。指藥(Yao)物未經(jīng)化學變化而從給藥(Yao)部位進入血液循環(huán)的過程只有吸收的藥物，才能發(fā)揮療效；藥物吸收的多少與難易，決定藥物作用吸收第八頁，共六十八頁。靜脈內給藥無吸收過程氣霧吸入>腹腔注射>舌下>直(Zhi)腸>肌注>皮下>口服>皮膚給藥途徑與藥物吸收第九頁，共六十八頁。影響(Xiang)藥物口服吸收的因素藥物因素:脂溶性、離解度、劑型、DDI機體因素:胃腸道pH值:胃pH1-3，腸胃排空與腸蠕動:蠕動促進崩解與溶解胃腸內容物:食物稀釋、吸附藥物和延緩胃排空首關效應:硝甘普萘異丙腎利多酸性酸透、堿性堿透（吸收）腸道細胞的首關效應酸性堿排、堿性酸排（排泄）第十頁，共六十八頁。舌下給藥：血流豐富、無首關效應；硝酸甘油、異丙腎等直腸給藥：減少胃腸刺激，避免首關效應；吸收(Shou)不如口服迅速和規(guī)則第十一頁，共六十八頁。皮膚粘膜：有角質層，脂溶性藥物易通過，適用于局部治療注射部位：先擴散，經(jīng)毛細管和淋巴內皮進入血液；受水溶性和血流影響(Xiang)；肌肉注射快于皮下注射鼻黏膜、支氣管或肺泡：氣體、揮發(fā)性液體、氣霧劑消化道外給藥第十二頁，共六十八頁。分(Fen)布藥物從系統(tǒng)循環(huán)向器官和組織的轉運藥效決定于藥物向靶器官的分布消除決定于藥物向代謝排泄器官的分布分布與藥效和毒性密切相關第十三頁，共六十八頁。血漿蛋白結合率藥物向組織分布及蓄積藥物向中樞神經(jīng)(Jing)系統(tǒng)中的分布生理屏障影響藥物分布的因素第十四頁，共六十八頁。血漿(Jiang)蛋白結合率藥物與血漿蛋白結合的程度常以結合藥物的濃度與總濃度比值表示結合率大于0.9，表示高度結合酸性藥物與白蛋白結合堿性藥物與α1酸性糖蛋白或脂蛋白結合內源性物質及維生素等主要與球蛋白結合藥動學：游離型or總濃度第十五頁，共六十八頁。結合是可逆(Ni)的，結合與解離動態(tài)平衡飽和性達飽和時，再增加藥量，濃度驟增競爭性：兩種藥物競爭血漿蛋白的同一結合部位可使蛋白結合率高的藥物在血漿中的游離濃度顯著增加，產(chǎn)生毒性反應血漿蛋白過少，藥效增強或中毒蛋白結合率臨床意義第十六頁，共六十八頁。藥(Yao)物向組織分布及蓄積藥物進入組織細胞多屬被動擴散腦肝腎血流豐富；肌肉皮膚慢而少膜的通透性：腎毛細管內皮膜孔大；肝靜脈竇缺乏完整的內皮蓄積：藥物與組織成分可逆的非特異結合，使組織濃度高于血漿濃度小分子藥物(200～800)易吸收胞內pH7.0,胞外pH7.4,弱酸性藥物易進入第十七頁，共六十八頁。血—腦屏障：腦組織的毛細血管內皮細胞緊密相連，不具小孔和吞飲小泡，且外表面被星形膠質細胞包圍被動擴散為主：取決于(Yu)脂溶性和解離度乙醚、硫噴妥等易進入藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的分布第十八頁，共六十八頁。胎兒與母體循環(huán)系統(tǒng)之間的屏障稱為胎盤屏障（Placentalbarriers

）水溶性和解離型藥物不易通過(Guo)，脂溶性高的藥物能通過(Guo)胎盤屏障第十九頁，共六十八頁。定義：藥物進入體內后，發(fā)生化學結構上的變化，也稱為生物轉化代謝的臨床意義藥效活性增加或減少毒性增加或減少極性（連接(Jie)基團和極性集團）的增加或減少代謝代謝過程并不完全等同于解毒過程第二十頁，共六十八頁。生物(Wu)轉化分為兩相Ⅰ相反應：包括氧化、還原或水解，主要由細胞色素P450執(zhí)行Ⅱ相反應：結合反應，UGT常見年齡：胎兒和新生兒肝微粒體中藥物代謝酶活性很低；老年人的藥物代謝功能降低遺傳差異：種族(異煙肼)和個體間遺傳因素影響(G6PDH)；藥物代謝酶多態(tài)性分布病理狀態(tài)影響藥物代謝的因素第二十一頁，共六十八頁。誘導劑：苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、水合(He)氯醛、灰黃霉素共同特點：親脂、易與細胞色素P450結合并具有較長的半衰期本質：藥物增加酶的產(chǎn)量抑制劑：氯霉素、PAS、異煙肼、保泰松、西米替丁、雙香豆素、酮康唑、紅霉素本質：藥物抑制酶的活性藥物誘導和抑制P450與CYP底物特異性和代謝譜有交叉性第二十二頁，共六十八頁。定義：藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官排出體外的過程途徑：藥物可通過腎、肺、膽囊、唾(Tuo)液、乳腺、汗腺等排泄排泄第二十三頁，共六十八頁。髓袢近球小管遠曲小管腎排泄

腎臟是最重要的排泄器(Qi)官腎臟-腎單位-腎小管第二十四頁，共六十八頁。濾過：游離藥物及其代謝物通過腎小球濾過進入腎小管分泌：弱酸性藥物載體，弱堿性藥物載體,多為主動轉運；均為非特異性，可發(fā)生競爭性抑制重吸收：腎小管是脂類屏障，重吸收主要是簡單擴(Kuo)散脂溶性大的藥物易被再吸收代謝物極性通常大于原形，易被排泄尿液pH影響重吸收藥物腎排泄過程堿性酸排、酸性堿排第二十五頁，共六十八頁。至少有三個獨立載體主(Zhu)動轉運系統(tǒng)：陰離子轉運系統(tǒng)：有機酸類如對氨基馬尿酸、磺溴酞、青霉素等陽離子轉運系統(tǒng)：有機堿奎寧、紅霉素中性化合物轉運系統(tǒng)：如強心苷等肝臟排泌有機酸和有機堿至膽汁的機制也存在同類藥物相互競爭的現(xiàn)象膽汁排泄第二十六頁，共六十八頁。膽汁排泄-肝腸循(Xun)環(huán)：地高辛藥物與葡萄糖醛酸等結合排入膽汁隨膽汁到達小腸后被水解游離藥物被重吸收第二十七頁，共六十八頁。房室模型消除速率過程藥代動力學參數(shù)及其意義(Yi)藥代動力學參數(shù)計算第3節(jié)藥代動力學基本原理第二十八頁，共六十八頁。體內某些部位的轉運速率相同，均可歸為一個房室房室的劃分與解剖位置(Zhi)或生理功能無關在多數(shù)藥代動力學模型中，藥物可進入該房室，又可從該房室流出，稱為開放系統(tǒng)(opensystems)房室模型第二十九頁，共六十八頁。假定身體為一(Yi)同質單元，藥物瞬時分布到全身體液，使藥物在血液和各組織器官達到動態(tài)平衡藥動學曲線只反應消除過程CtlogCt開放一室模型openone-compartmentmodel第三十頁，共六十八頁。

中央室:血流豐(Feng)富,分布快;包括血液,細胞外液以及心、肝、腎等周邊室:血流少,分不慢;脂肪,皮膚,肌肉等曲線反應分布與消除;大多數(shù)藥物適用開放二室模型opentwo-compartmentmodel第三十一頁，共六十八頁。消除速(Su)率過程通常按藥物轉運速度與藥物量或濃度之間的關系，將藥物的轉運過程分為一級、零級和米－曼速率過程排泄，可理解為由體內轉運至體外藥物的代謝和排泄都是藥物消除第三十二頁，共六十八頁。一級速(Su)率過程大多數(shù)藥物以被動擴散轉運，速率與體內即時藥量或濃度成正比，稱一級速率過程消除速率與血藥濃度有關，屬定比消除KT1/2等藥動學參數(shù)固定又稱線性動力學過程X為體內可轉運的藥量，k為一級速率常數(shù)C-TlogC-T第三十三頁，共六十八頁。零級速率過(Guo)程藥物的消除速率恒定，與藥物濃度無關，稱零級動力學，等量轉運特點：通常為主動轉運，飽和限速苯妥英鈉、阿司匹林、雙香豆素及丙磺舒的消除屬零級速率過程式中k為零級速率常數(shù)C-TlogC-T第三十四頁，共六十八頁。當(Dang)C>>Km，-dC/dt=Vm當C<<Km，-dC/dt=Vm*C/Km米－曼氏速率過程第三十五頁，共六十八頁。米－曼氏速率過(Guo)程定義：藥物消除低濃度時為一級速率過程，而在高濃度時由于酶系統(tǒng)飽和，為零級過程，稱為米—曼氏速率過程當藥物濃度遠小于Km時，可用一級速率過程近似計算當藥物濃度明顯超過消除過程Km時，可用零級速率過程近似計算又稱混合動力學過程第三十六頁，共六十八頁。第三十七頁，共六十八頁。C-T曲(Qu)線lnC-T曲線一級一級零級零級米-曼氏米-曼氏第三十八頁，共六十八頁。半衰期表觀分布容積清除率藥-時曲線(Xian)與曲線(Xian)下面積生物利用度穩(wěn)態(tài)血藥濃度藥代動力學參數(shù)及其意義第三十九頁，共六十八頁。藥物的分(Fen)布相與消除相第四十頁，共六十八頁。定義：包括分布半衰期和消除半衰期，其中消除半衰期最為重(Zhong)要，代表藥物消除一半所需要的時間特點：一級速率過程的消除半衰期與劑量無關，而消除速率常數(shù)成反比，因而半衰期為常數(shù)半衰期(halflife，t1/2)t1/2α

,

t1/2β

=0.693/Ke第四十一頁，共六十八頁。注意(Yi)事項肝腎功能降低時消除速率下降，藥物可能蓄積導致中毒重復給藥時由于藥物代謝酶的誘導和抑制，導致半衰期發(fā)生變化緩釋制劑使藥物吸收延長從而改變了藥物的表觀半衰期，藥物消除速率并未改變由于某些組織儲存藥物或產(chǎn)生活性代謝物，效應半衰期可能長于消除半衰期第四十二頁，共六十八頁。Css時(Shi)100mg1half-life…………..502half-lives…………253half-lives…….…..12.54half-lives…………6.255half-lives…………3.125停藥5個半衰期后，體內藥物基本全部消除連續(xù)給藥5次，體內藥物濃度達到穩(wěn)態(tài)首劑量加倍，迅速達到穩(wěn)態(tài)5half-lives=3/100消除半衰期的臨床意義Give100*5dosage1…………3.125….96.875dosage2…………6.25……93.75dosage3…….……12.5……87.5dosage4…………25……75

dosage5………….50……505half-lives=97/100第四十三頁，共六十八頁。表觀分布容(Rong)積(Vd)定義：按所知血藥濃度均勻分布全部藥量所需的容積不真正反映體液的容積或生理空間第四十四頁，共六十八頁。動物體重10kg，劑量10mg

A藥10mg/L,Vd=1L血中(Zhong)分布(<5)

B藥1mg/L,Vd=10L細胞外液分布(10-20)

C藥0.25mg/L,Vd=40L全身分布(20-40)

D藥0.1mg/L,Vd=100L藥物濃集(>100)Vd表觀分布容積Vd=藥量/濃度實際上10kg動物不可能是1L或100L第四十五頁，共六十八頁。反映藥物分布廣泛程度或組織結(Jie)合程度低脂溶性、血漿蛋白結合率高、與組織結合低的藥物Vd較小，如水楊酸、磺胺、青零素及抗凝藥高脂溶性、血漿蛋白結合率低、與組織結合多的藥物Vd較大，如洋地黃、氨茶堿、奎尼丁及三環(huán)類抗抑郁藥等Vd的臨床意義第四十六頁，共六十八頁。計(Ji)算公式：清除率(Clearance，Cl)定義：指單位時間內機體消除掉藥物的能力，用血漿容積表示，單位是ml/min第四十七頁，共六十八頁。體內藥量隨時間變化，Cl仍是一定值總清除率等于腎清除率和腎外清除率之和(后者包括肝、膽汁、唾液、肺、皮膚及生物轉化等)Cl比半衰期更具有(You)明確的生理學意義，不同人對同一藥物的消除半衰期可有(You)數(shù)倍之差，而Cl相近特點：第四十八頁，共六十八頁。以時間為橫坐標，以藥物的特征數(shù)量為縱坐標作出的各種曲線藥時曲線下的面積代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度(Du)和速度(Du)藥-時曲線與曲線下面積(areaunderconcentration-timecurve，AUC)第四十九頁，共六十八頁。生物(Wu)利用度(bioavailability)定義：是藥物吸收進入血液循環(huán)速度與程度的量度生物利用度：藥物進入全身血循環(huán)的相對量(AUC)，表示吸收程度第五十頁，共六十八頁。生物利用度取決于藥物制劑的物理性質，包括(Kuo)溶解度、顆粒大小、賦形劑等化學等值/生物等效/治療等效生物等效性研究：AUC、Cmax、Tmax臨床意義第五十一頁，共六十八頁。定義：藥物固定時間間隔和劑量多次給藥，則血藥濃度(Du)逐次疊加，直至在一定水平上下波動，該范圍即稱為穩(wěn)態(tài)濃度(Du)最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)max，最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)非常有用，但并非最高值與最低值的代數(shù)平均值穩(wěn)態(tài)血藥濃度(steady-stateplasma-concentration，Css)第五十二頁，共六十八頁。5個t1/2時，血濃度，已接近達到最大值的97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)首次劑量(Liang)加倍可使血藥濃度迅速達穩(wěn)Css與每日總劑量成正比；用藥次數(shù)多，波動幅度小；反之亦然臨床意義第五十三頁，共六十八頁。群體藥代動力學(Xue)及其臨床應用手性藥物的藥代動力學研究中藥藥代動力學研究第4節(jié)臨床藥代動力學研究進展第五十四頁，共六十八頁。群體藥代動力學及其(Qi)臨床應用重病患者、兒童及老年病人中采用頻繁取血、較嚴格的取樣時間研究治療藥物的藥代動力學往往非常困難。為此引入了群體藥動學的概念第五十五頁，共六十八頁。概(Gai)念：群體藥動學：用群體分析法，定量考察患者群體中藥物濃度的決定因素群體分析法：用經(jīng)典藥動學基本原理結合統(tǒng)計學方法研究群體參數(shù)的分布特征，即典型藥動學參數(shù)和群體變異1977年提出群體藥代動力學的概念與非線性混合效應模型(NONMEM,nonlinearmixedeffectmodel)第五十六頁，共六十八頁。群(Qun)體藥動學具有以下優(yōu)點取樣點少，適合臨床開展，易為病人接受定量考察患者生理、病理因素對藥代動力學參數(shù)的影響，以及各種隨機效應群體藥代動力學參數(shù)的估算,對于特殊群體個體化給有重要意義群體藥代動力學原理適用于群體藥效學、群體藥動－藥效學(PK-PD)研究第五十七頁，共六十八頁。光學特征不同，物理化學性質大致相同不同的立體構象，藥動學的差異顯著不同立體構象的手性對應活性相差很大（左氧氟沙星，優(yōu)映(Ying)體、劣映(Ying)體）手性藥物的藥代動力學研究第五十八頁，共六十八頁。臨床中(Zhong)的手性藥物第五十九頁，共六十八頁。被動擴散，幾乎沒有差(Cha)異主動轉運方式參與時，轉運蛋白與藥物相互作用吸收過程中手性特征的影響?L-MTX含谷氨酸，低濃度時主動轉運D-MTX在高濃度時被動吸收第六十頁，共六十