化療相關性肝損傷診治

化療相關性肝損傷診治

化療相關性肝損傷診治第1頁內(nèi)容提要藥品性肝損傷概況和診療2引發(fā)肝損傷常見化療藥品、劑量調(diào)整13

藥品性肝損傷高危原因藥品性肝損傷防治4化療相關性肝損傷診治第2頁drug-inducedliverinjury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥品后，因藥品本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟直接毒性，或人體對藥品或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應，而造成肝臟損傷臨床表現(xiàn)能夠從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acuteliverfailure,ALF）甚至死亡藥品性肝損傷[1]PharmacoepidemiolDrugSaf,1999,8(4):275-283.[2]EurJClinPharmacol,,61(2):135-143.[3]EurJGastroenterolHepatol,,19(1):15-20.[4]PharmacoepidemiolDrugSaf,,15(4):241-243.化療相關性肝損傷診治第3頁藥品性肝損傷流行病學美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者2%～5%占成人肝病患者10%占暴發(fā)性肝衰竭25%-50%我國：占住院肝病患者1%～5%

占急性肝炎患者10%占暴發(fā)性肝炎患者12.2%化療相關性肝損傷診治第4頁中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥品高居第5位匯總1994-年公開發(fā)表279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI藥品組成情況5EurJGastroenterolHepatol.;25:825–829.最常見五類藥品依次為1.抗結(jié)核藥-31.3%2.中草藥-18.6%3.抗生素-9.7%4.非甾體抗炎藥-7.6%5.

抗腫瘤藥-4.7%化療相關性肝損傷診治第5頁抗腫瘤藥品與急性肝衰竭年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引發(fā)ALF藥品中，抗腫瘤藥品位居第2位(11.9%)急性肝衰竭由抗腫瘤藥品引發(fā)[2][1]AnnInternMed.;137(12):947–54.[2]JClinPharmacol.;53(4):435-43.年，美國一項調(diào)查研究表明，DILI已取代HBV感染成為引發(fā)ALF第一病因[1]化療相關性肝損傷診治第6頁Step1.最初細胞損傷：直接細胞應激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應

造成炎癥細胞因子釋放Step2.線粒體功效損傷Step3.細胞凋亡及細胞壞死[1]RussmannS,etal.CurrMedChem.;16(23):3041-3053.[2]DahabAA,etal.AnalMethods.;4:1887-1902.DILI機制----3步模型化療相關性肝損傷診治第7頁炎癥循環(huán)級聯(lián)放大反應DILI激活免疫細胞/反應產(chǎn)生炎癥介質(zhì)造成肝細胞死亡壞死肝細胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應，循環(huán)作用刺激DILIStep1~3，對肝細胞死亡通路深入發(fā)揮促進、調(diào)整作用[1]HoltMP,etal.TheAAPSJournal.;8(1)Article6.[2]RussmannS,etal.CurrMedChem.;16(23):3041-3053.化療相關性肝損傷診治第8頁哪個原因在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？1）氧化應激及免疫2）炎癥哪個原因直接造成DILI？炎癥為主哪個原因貫通DILI發(fā)生全過程?1）氧化應激2）炎癥3）關鍵步驟：炎癥級聯(lián)放大，壞死→炎癥→凋亡/壞死化療相關性肝損傷診治第9頁藥品性肝損傷-排他性診療急性90%以上，3個月為界。慢性不足10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲（>1年）。多發(fā)生于給藥后5-90天。診療依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其它肝病?；熛嚓P性肝損傷診治第10頁DILI臨床表現(xiàn)：

絕大多數(shù)輕癥患者沒有對應臨床癥狀，少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀顯著者多為重癥DILI生化指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：主要指標，用于監(jiān)測和調(diào)整藥品用量谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT補充檢驗指標，不能單獨使用堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI特異性參考指標總膽紅素（TB）：反應肝細胞損傷、預后和分型主要指標化療相關性肝損傷診治第11頁★有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致時序關系：首次用藥后出現(xiàn)肝損傷潛伏期普通在5～9Od內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細胞型損傷潛伏期≤15d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷潛伏期≤30d(除慢代謝藥品外)。有停藥后，肝細胞損傷型血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>5O％(高度提醒)，或30d內(nèi)下降≥5O%(提醒)；膽汁淤積型和混合型血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降≥5O%（提醒）★

既往是否有該藥造成肝損傷相關報道?！锉仨毰懦渌∫蚧蚣膊∷赂螕p傷。★再次用藥反應陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高最少大于正常值上限2倍。

符合以上診療標準①+②+③，或前3項中有2項符，加上第④項，可基本診療為藥品性肝損傷DILI臨床診療標準化療相關性肝損傷診治第12頁◆不符合藥品性肝損傷常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細胞型損傷間期>15d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷>3Od(除慢代謝藥品外)。◆停藥后肝臟異常升高指標不能快速恢復。在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降<5O%；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降<5O％。

◆有造成肝損傷其它病因或疾病臨床證據(jù)。假如具備第③項，且具備第①、②項中任何1項，則認為藥品與肝損傷無相關性，可基本排除藥品性肝損傷。DILI排除診療標準化療相關性肝損傷診治第13頁DILI診療流程使用有明確造成肝損抗腫瘤化療藥品后肝功效指標異常①<5天或>90天臨床隨訪，尋找其它肝損傷原因5—90天疑似DILI排除其它肝損相關檢驗除外心、肺源性等原因所致肝損查HBV指標，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎疾病查看既往有沒有類似用藥史再次應用相同藥品有肝功效指標異常史停藥觀察肝功效指標③8天內(nèi)肝功效指標下降≥50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功效指標下降≥50%淤膽型②肝功效指標180內(nèi)天下降≥50%疑似DILI診療DILI化療相關性肝損傷診治第14頁DILI分型和分級確診或高度提醒DILI1、肝細胞型：ALT>2ULN、且ALT/ALP>52、膽汁淤積型：ALP>2ULN、ALT/ALP<23、混合型：ALT、ALP同時升高>2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR≥1.53、重度：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功效衰竭：ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功效失代償：INR≥1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關其它器官功效衰竭5、嚴重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）化療相關性肝損傷診治第15頁內(nèi)容提要藥品性肝損傷概況和診療2引發(fā)肝損傷常見化療藥品、劑量調(diào)整13

藥品性肝損傷高危原因藥品性肝損傷防治4化療相關性肝損傷診治第16頁藥品性肝損傷常見高危原因飲酒者老年、懷孕、兒童等基礎疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其它藥品先前有特定藥品發(fā)生不良反應病史遺傳原因[1].沈志祥.中華血液學雜志.;33(3):252-256.[2]GiordanoCM,etal.ClinLiverDis.;17(4):565–573.化療相關性肝損傷診治第17頁飲酒者、懷孕飲酒者：酒精能夠誘導細胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和降低谷胱甘肽含量，進而增加藥品毒性懷孕：妊娠可加重肝臟負擔，在妊娠期使用一些藥品可誘發(fā)肝臟脂肪變性[1].LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.;7(12):445-446.

化療相關性肝損傷診治第18頁年紀、性別年紀：年紀大于40歲DILI患者更易發(fā)生急性肝功效衰竭，其死亡及暴發(fā)風險更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率到達45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭危險高于男性患者5-Fu女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥品女性患者隨年紀增加肝臟對其去除能力下降對阿霉素和表阿霉素去除率女性<男性應用蒽環(huán)類后心臟毒性發(fā)生率女性2倍于男性由藥品造成自免肝多發(fā)生于女性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2]SchmidtLE.Gut.;54(5):686-90.化療相關性肝損傷診治第19頁基礎肝病乙肝病毒感染腫瘤患者肝功效損害發(fā)生率增加腫瘤合并乙肝占10%以上合并乙肝患者化療后肝損傷發(fā)生率35~65%非酒精性脂肪肝是發(fā)生DILI獨立危險原因[1]BellLN,etal.SeminLiverDis.;29(4):337-47.[2]LiangX,etal.Vaccine.;27(47):6550-6557.[3]陳世耀,等.中華肝臟病雜志.;8(4):244-9.化療相關性肝損傷診治第20頁肝臟細胞色素P450-3A4藥品可松阿霉素雌二醇嗎叮晽長春新堿阿普唑倫芬太尼洛伐他汀阿司咪唑卡馬西平克拉紅霉素環(huán)孢霉素環(huán)磷酰胺感染HBV藥品代謝遲緩藥品濃度超出安全范圍毒性增加抑制HBV感染對人肝細胞色素CYP4503A4酶活性影響直接破壞肝細胞肝功效損傷化療相關性肝損傷診治第21頁伴用其它藥品藥品副作用發(fā)生率隨所用藥品數(shù)量呈指數(shù)型增加；聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、中藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、治療糖尿病和高血壓藥品藥品相互作用抑制肝臟解毒功效造成藥效/毒性增加CYP4503A4與各種化療藥品代謝相關抗微生物藥多為CYP4503A4抑制劑二者適用造成化療藥品毒性增加，主要表現(xiàn)為肝臟毒性[1]LucenaMI,etal.FundamClinPharmacol.;22(2):141-58.[2].厲有名.中華肝臟病雜志.;7(12):445-446.

化療相關性肝損傷診治第22頁遺傳原因藥品代謝相關基因變異可能造成藥品毒性增加其發(fā)生率非常低，但往往是致命在美國，每年約有120人死于因特異體質(zhì)造成接收常規(guī)劑量藥品治療引發(fā)肝損傷LeeWM,etal.ToxicologicPathology.;33(1):155-64.化療相關性肝損傷診治第23頁內(nèi)容提要藥品性肝損傷概況和診療2引發(fā)肝損傷常見化療藥品、劑量調(diào)整13

藥品性肝損傷相關原因藥品性肝損傷防治4化療相關性肝損傷診治第24頁造成肝損傷部分慣用藥品肝損傷類型主要抗腫瘤藥品肝細胞型吉西他濱、紫杉醇、順鉑、大劑量甲氨蝶呤、伊馬替尼膽汁淤積型卡培他濱、吡柔比星、伊立替康、氟尿嘧啶、索拉菲尼混合型厄洛替尼、阿糖胞苷、多西他賽、紫杉醇、奧沙利鉑[1]FieldKM,etal.LancetOncol.;9(11):1092-101.[2]KingPD,etal.TheOncologist.;6(2):162-176.[3]RobinsonK,etal.DigDisSci.;48(9)1804–08.[4]MindikogluAL,etal.DigDisSci.;52(2):598–601.25化療相關性肝損傷診治第25頁化療藥肝臟毒性反應分級標準(CTCAE)不良反應1級2級3級4級

膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/

AST＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NN:正常值上限化療相關性肝損傷診治第26頁停藥指征

年美國FDA針對全部DILI提出提議。即在用藥過程中出現(xiàn)以下任何l項者需馬上停用可疑藥品：(1)ALT或AST>8×ULN；(2)ALT或AST>5×ULN，連續(xù)2周以上；(3)ALT或AST>3×ULN，而且TB或INR升高至1．5-2×ULN；(4)ALT或AST>3×ULN，并有進行性加重乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或發(fā)燒、皮疹、嗜酸細胞增多。HymanZimmerman提出Hy’S定律：ALT>3×ULN，血清TB>2×ULN，

因為這類DILI患者發(fā)生肝細胞性黃疸，預后差，輕易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后馬上停藥指征，也被美國FDA作為DILI非正式評價標準?；熛嚓P性肝損傷診治第27頁再用藥指征(無顯著肝臟基礎疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP≥3級、TB≥1毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復正常后能夠降低劑量再次重復使用該方案；

2.如再次推遲3周，肝生化指標仍未恢復至上述水平則需要停用該方案；3.假如再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST>3×ULN或假如符合Hy‘s定律者，均需永久停藥?；熛嚓P性肝損傷診治第28頁再用藥指征(無顯著肝臟基礎疾病)口服或連續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級轉(zhuǎn)氨酶升高（<5×ULN），TB水平正常范圍，可在減量使用同時開始保肝治療；2.出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高（>5×ULN），不論TB水平正常是否，即應停藥并保肝治療。當轉(zhuǎn)氨酶降至≤1級，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.若調(diào)整劑量后重復出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高,應停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相同其它抗腫瘤藥品。化療相關性肝損傷診治第29頁部分化療藥品肝損傷后劑量調(diào)整藥品肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥品去除率膽紅素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學改變假如肝臟毒性進展，停頓治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥品消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停頓用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥品消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%FieldKM,etal.LancetOncol.;9(12):1181-90.化療相關性肝損傷診治第30頁內(nèi)容提要藥品性肝損傷概況和診療2引發(fā)肝損傷常見化療藥品、劑量調(diào)整13

藥品性肝損傷相關原因藥品性肝損傷防治4化療相關性肝損傷診治第31頁

1.仔細問詢基礎肝病和藥品過敏史；

2.選擇性防止肝毒性化療藥品；

3.盡可能防止合并使用其它CYP450抑制劑；

4.降低同時使用藥品種類；

能夠預防嗎？怎樣預防？化療相關性肝損傷診治第32頁抗腫瘤治療期間化療期間親密監(jiān)測肝功效改變不提議合并使用其它肝損嫌疑藥品，尤其注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎病變患者能夠考慮預防性保肝藥品？有肝臟基礎疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測化療相關性肝損傷診治第33頁HBV陽性患者化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應用化療同時監(jiān)測HBV任一項陽性每個月定量檢測乙肝病毒載量HBVDNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBVDNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每個月檢測HBVDNA1.基線HBVDNA<104/ml拷貝患者，預防性抗病毒維持6個月2.基線HBVDNA>104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制訂抗病毒藥品使用終止時間化療相關性肝損傷診治第34頁預防性使用保肝藥品？合并基礎肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者必須聯(lián)合使用各種藥品者聯(lián)用其它慢性病藥品治療中藥品過敏或DILI史者，預防性保肝？有以下情況需要親密注意肝功效，必要時預防性使用保肝藥文件復習：是否能夠在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷患者使用保肝藥品，當前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機初步匯報給予必定。化療相關性肝損傷診治第35頁病情進展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患者大劑量、肝毒性大藥品或到達停藥標準(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥