013-IHC糖皮質(zhì)激素治療-黃建榮-更新

黃建榮教授

研究方向——感染病、人工肝學(xué)術(shù)兼職全國肝衰竭與人工肝專家委員會副主任中華醫(yī)學(xué)會肝衰竭與人工肝學(xué)組副組長中華醫(yī)學(xué)會寄生蟲病學(xué)組組長浙江省醫(yī)師協(xié)會感染病分會副會長浙江省醫(yī)學(xué)會熱帶病寄生蟲病分會主任榮譽稱號

2012年“科學(xué)中國人”年度人物浙江省有突出貢獻的中青年專家浙江省新世紀科學(xué)和技術(shù)帶頭人國家、省部級科技成果獎7項獲得者國家傳染病重大專項首席科學(xué)家現(xiàn)任職務(wù)傳染病診治國家重點實驗室副主任中華臨床感染病雜志編輯部主任浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科副主任肝內(nèi)膽汁淤積癥腎上腺糖皮質(zhì)激素治療探索黃建榮主任醫(yī)師

2017年4月15日浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院傳染病診治國家重點實驗室肝內(nèi)膽汁淤積的治療原則我國慢性病毒性肝炎患者肝內(nèi)膽汁淤積的橫斷面研究表明，56%的慢性病毒性肝病患者出院時，ALP或GGT仍然異常治療肝內(nèi)膽汁淤積需要關(guān)注患者出院后ALP、GGT的下降與長期恢復(fù)針對患者的嚴重程度進行全病程治療：采用靜脈治療快速改善，口服序貫治療持續(xù)改善癥狀、指標早期診斷和及早治療把握治療時機：從干預(yù)肝功能指標異常開始采取全病程，持續(xù)降低患者ALP、GGTIHC的常見治療藥物及應(yīng)用范圍常用藥物應(yīng)用范圍S-腺苷蛋氨酸（SAMe）可用于各種原因（包括妊娠、藥物、酒精和病毒性肝炎等）引起的IHC熊去氧膽酸（UDCA）臨床推薦其用于膽管細胞型膽汁淤積性肝病甘草酸類制劑對各種原因引起的IHC，尤其是對于伴有明顯炎癥的患者有較好的療效腎上腺糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑用于急性淤膽性肝炎，藥物性肝病及自身免疫性肝炎、肝衰竭早期患者，部分有較好療效其他（考來烯胺、阿片受體拮抗劑、5-羥色胺受體拮抗劑）緩解IHC時的瘙癢癥狀腎上腺糖皮質(zhì)激素的基本知識Chapter

1糖皮質(zhì)激素的藥理作用1.抗炎作用2.免疫抑制作用3.抗毒作用4.抗休克作用5.對血液成分的影響6.中樞作用抗炎作用感染或非感染因素激活趨化因子刺激

PMN炎癥介質(zhì)（急性）血管通透性增強局部組織充血水腫炎細胞侵潤單核巨噬細胞系統(tǒng)（慢性）炎癥介質(zhì)膠原物質(zhì)增多纖維組織增生[組胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-α、IL-1、4、13]NCFLCFECF[TNF-α、IL-1~6IL-8、生長因子]降低黏附、穩(wěn)定溶酶體膜、阻斷釋放阻斷合成抑制釋放降低活性抑制擴張、降低通透性、抑制成纖維細胞、減少膠原成分阻斷趨化因子、阻斷刺激機制抗炎作用1.非特異性：抑制各種原因所致的炎癥炎癥早期：改善紅腫痛癥狀炎癥晚期：防止粘連、疤痕形成2.抗炎不抗菌：細菌感染需合用足量有效抗生素3.抗炎作用有利有弊利：改善紅腫痛癥狀，防止粘連、疤痕形成弊：延緩肉芽形成，刀口、創(chuàng)面不易愈合；降低機體抵抗力，導(dǎo)致炎癥擴散特點抑制吞噬細胞的吞噬活動，降低巨噬細胞對抗原或異物的處理能力抑制T淋巴細胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的釋放抑制各種介質(zhì)（LTS、PGS）、溶酶體酶及纖維蛋白溶酶原激活物的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，減輕免疫-變態(tài)反應(yīng)所致的損傷抑制抗體（主要為IgG）的合成或促進抗體的溶解抑制補體生成，降低其粘附性，從而抑制抗體和補體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)免疫抑制作用高濃度時有顯著的抗毒素作用，可保護機體受細菌內(nèi)毒素的攻擊，但它不能中和內(nèi)毒素，對外毒素?zé)o保護作用能穩(wěn)定溶酶體膜、抑制釋放多種溶酶體水解酶，后者特別是組織溶酶對心肌抑制因子（MDF）的形成有關(guān)，可防止由MDF所引起的心肌收縮減弱，防止心輸出量減少和內(nèi)臟血循環(huán)障礙減少內(nèi)源性致熱原的釋放，降低下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞對致熱原的敏感性有人認為它對痙攣的血管有解痙作用，改善微循環(huán)，且對心臟直接增加收縮力的作用

抗毒素和抗休克作用常用GCs藥理學(xué)和藥動學(xué)比較類別藥物對Gcs受體的親和力水鹽代謝（比值）糖代謝（比值）抗炎作用（比值）等效劑量（mg）血漿半衰期（min）作用持續(xù)時間（h）短效氫化可的松1.001.01.01.020.00908～12可的松0.010.80.80.825.00308～12中效潑尼松0.050.84.03.55.006012～36潑尼松龍2.200.84.04.05.0020012～36甲潑尼龍11.90.55.05.04.0018012～36曲安息龍1.905.05.04.00>20012～36長效地塞米松7.10020.0～30.030.00.75100～30036～54倍他米松5.40020.0～30.025.0～35.00.60100～30036～54注：表中水鹽代謝、糖代謝、抗炎作用的比值均以氫化可的松為1計，等效劑量以氫化可的松為標準計1.嚴格掌握適應(yīng)癥在使用皮質(zhì)激素前首先必須衡量激素治療的利弊，包括治前病情的嚴重性，疾病進展的速度，功能受損的程度，其它療法的效果，以及治后疾病被控制的可能性、時間和副作用的危害性等一般來說，皮質(zhì)激素的應(yīng)用僅限于對常規(guī)療法無效的迅速進展或嚴重致殘的疾病2.避免產(chǎn)生副作用皮質(zhì)激素的副作用與劑量和療程密切相關(guān)成人強的松每日≤7.5mmg很少引起副作用，如≥15mmg其發(fā)生率則增多

一般用藥＜2周產(chǎn)生副作用的機會則很少，除非患者具有使用激素的危險因子，如精神病、潰瘍病、高血壓、結(jié)核病等

GCs應(yīng)用的一般原則

激素的抗炎、退熱、改善食欲和振奮精神等作用，往往給病人和醫(yī)生造成假象，因此不能僅依據(jù)患者的主觀感覺作為判斷療效的標準，必須結(jié)合臨床、必要檢查給予正確評價。正確評價糖皮質(zhì)激素的療效

生理劑量和藥理劑量的Gcs具有不同的作用，應(yīng)按照不同治療目的選擇劑量。一般認為給藥劑量（以潑尼松為例）可分為以下幾種情況：（1）長期服用維持劑量：2.5～15.0mg／d；（2）小劑量：<0.5mg／kg／d；（3）中等劑量：0.5～1.0mg／kg／d；（4）大劑量：>1.0mg／kg／d;（5）沖擊劑量（以甲潑尼龍為例）：7.3～30mg／kg／d。GCs給藥劑量與方法沖擊療法：短時間內(nèi)靜脈注射大劑量皮質(zhì)激素進行治療

用于重癥變態(tài)反應(yīng)性疾?。ㄇ萘鞲小⒅匦透窝?、急進型腎小球腎炎等）或器官移植急性排斥反應(yīng)的患者一般用甲基強的松龍1000mg（或氫化可的松≥1000mg/d）溶于5％葡萄糖液250ml中靜脈滴注，連用3～5天，隨之改為強的松每日60～100mg口服，然后再根據(jù)病情逐步減量（強的松60mg每天減少10mg停藥）GCs給藥劑量與方法每日給藥法：一般炎癥和變態(tài)反應(yīng)性疾病，當病情明顯活躍時，一旦決定使用GCs，首先使用強的松1~2mg/kg

·

d-1，分3次投藥病情一旦緩解，即應(yīng)盡快逐漸減少劑量，如每日總量≤30mg，即可改為每日一次頓服如病情仍屬穩(wěn)定，便可逐漸減少每日頓服的量當劑量減至（接近）能夠維持緩解狀態(tài)的最低劑量時，可加用些輔助性藥物（非類固醇抗炎藥物用于結(jié)締組織性疾病，色甘酸鈉用于支氣管哮喘和雷公藤用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等），往往可使激素的減量更為順利地塞米松因其血漿半衰期長，即使每日投藥一次，也可對HPA產(chǎn)生抑制作用，故不宜用于每日晨間口服療法GCs給藥劑量與方法小劑量小劑量替代療法：≤5mg

小劑量維持療法：≤10mg中劑量

短療程或中程療法：20~60mg的治療階段減量階段停藥長程療法：20~60mg的治療階段減量階段維持階段停藥

[例]

強的松20mgtid60mgqd30mgqd60mgqod20mgqod

10mgqod2w

每周減5mg1~2w

每周減5mg

每周減2.5mg長期維持每周減1mg

停藥GCs給藥劑量與方法不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治醫(yī)源性類腎上腺皮質(zhì)功能亢進綜合征

長期大劑量應(yīng)用皮質(zhì)激素引起代謝紊亂表現(xiàn)為高血壓、低血鉀、肌無力、高血糖、糖尿、滿月臉、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤瘡、瘀斑等定期檢測血和尿中糖含量，當發(fā)現(xiàn)尿糖時應(yīng)盡可能減低皮質(zhì)激素用量，進行低碳水化合物飲食控制，一般只須停藥或逐漸停藥，經(jīng)數(shù)月后可以恢復(fù)正常，如無效可加用胰島素予以治療誘發(fā)和加重感染目前多不主張在應(yīng)用皮質(zhì)激素治療過程中，并用抗生素來預(yù)防感染，而應(yīng)在使用過程中密切觀察并警惕感染的發(fā)生較難發(fā)現(xiàn)，提高警惕一旦出現(xiàn)感染，需即查清感染的性質(zhì)，選擇敏感的藥物進行治療，達到迅速控制，并盡可撤減皮質(zhì)激素的用量不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治消化道癥狀及潰瘍病可出現(xiàn)惡心、上腹痛、腹脹、腹瀉、便秘和便血等偶爾可誘發(fā)胃或十二指腸潰瘍，可引起消化道出血或穿孔（往往不易被發(fā)現(xiàn)）尚應(yīng)注意皮質(zhì)激素性胰腺炎的發(fā)生，如強的松＞20mg/d并超過3個月以上時，此并發(fā)癥的機會明顯增多及時給予相應(yīng)的處理，如口服胃粘膜保護劑、抗酸劑或解痙劑等心血管系統(tǒng)癥狀主要由水鈉潴留、水腫、高血壓、低鉀引起

定期檢測血鈉、血鉀，限制鈉鹽攝入，并補充鉀鹽還可引起高脂血癥，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，并誘發(fā)冠狀動脈疾病，出現(xiàn)心絞痛等，故應(yīng)限制高脂飲食，警惕冠心病的發(fā)生，并及時給予相應(yīng)的處理骨關(guān)節(jié)并發(fā)癥因GCs能促進骨基質(zhì)蛋白質(zhì)分解，增加鈣磷的排泄和吸收障礙，抑制成骨細胞的活動，減少蛋白質(zhì)粘多糖的合成，使骨質(zhì)形成障礙，造成骨質(zhì)疏松，極易引起病理性骨折骨質(zhì)疏松多見于絕經(jīng)婦女和老人應(yīng)給予高蛋白飲食，補充鈣磷，應(yīng)用同化激素如苯丙酸諾龍、康力龍或丙酸睪丸素等進行預(yù)防因使脂質(zhì)易沉積于骨營養(yǎng)血管的管壁上，造成管腔狹窄、供血不足或發(fā)生血管內(nèi)脂肪栓塞，可導(dǎo)致股骨頭無菌性壞死，故應(yīng)警惕其初期癥狀的發(fā)生，核磁共振可早期作出診斷，并給予及時處理不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治精神神經(jīng)癥狀可使精神狀態(tài)發(fā)生變化，如興奮、多語、激動、失眠、甚至精神失常等亦可引起癲癇發(fā)作和良性顱內(nèi)壓增高

偶見硬膜外脂肪沉積引起脊柱壓迫病變故除盡量減少激素用量外，可服鎮(zhèn)靜劑，癲痛發(fā)作時宜用抗癲癇藥物，如苯妥英鈉等予以治療延遲傷口愈合抑制生長發(fā)育

骨骺、軟骨的增殖受抑制成骨細胞和新骨形成受抑制

不良反應(yīng)及其并發(fā)癥的防治一般禁忌證活動性消化性潰瘍嚴重高血壓精神病糖尿病骨質(zhì)疏松骨折孕婦青光眼水痘、麻疹、霉菌感染等IHC的糖皮質(zhì)激素治療Chapter

2糖皮質(zhì)激素在IHC中應(yīng)用1.分清用于什么何種疾病及狀態(tài)？2.起到什么目的？3.如何揚長避短？4.如何界定作用與副作用？5.如何使用？

病人(疾病)

內(nèi)科醫(yī)生

激素治療

有效性

安全性YesNo

其他作用機制最佳治療方案劑量時間副作用最小時限藥物選擇

糖皮質(zhì)激素臨床應(yīng)用總體基本原則糖皮質(zhì)激素的IHC治療適應(yīng)癥急性淤膽性肝炎藥物性肝病及自身免疫性肝炎肝衰竭早期患者用法用量：開始可應(yīng)用強的松龍30-40mg/d，黃疸明顯消退后可逐漸減量。使用一周后黃疸如無下降趨勢或上升時應(yīng)馬上停藥。在與免疫抑制劑聯(lián)合治療某些IHC患者時，可減少用量，增強療效，減少不良反應(yīng)。糖皮質(zhì)激素治療IHC的利與弊利抑制超強免疫反應(yīng)，阻止肝細胞進一步壞死對肝細胞的溶酶體膜和線粒體有保護作用緩解癥狀，增加食欲退黃利膽弊增加感染、出血等并發(fā)癥的機會停藥困難自身免疫性肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療發(fā)病與免疫相關(guān)臨床具有自身免疫性疾病的一些表現(xiàn)有自身抗體的異常（ANA;SMA;LKM1;SLA等）有ALP、GGT升高，部分r球蛋白升高診斷主要根據(jù)癥狀、自身抗體、肝穿治療多應(yīng)用激素或免疫抑制劑預(yù)后多不樂觀自身免疫性肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療激素治療方法：1.單用激素：強的松龍30-40mg/d維持到轉(zhuǎn)氨酶水平正?；蚪咏?，開始減量5-10mg/d；2.激素與硫唑嘌呤聯(lián)用：可先用強的松或者一起使用，待控制疾病活動后先減激素，硫唑嘌呤可原劑量維持；復(fù)發(fā)者采用硫唑嘌呤維持，加低劑量激素調(diào)節(jié)至能控制臨床癥狀并達到肝生化檢查正常；3.激素與環(huán)孢素自身免疫性肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療激素療法的減量：長期漸進1.潑尼松劑量較大時每1-2周減量5-10mg，至15mg/d時每1-2周減量2.5mg,直至維持劑量；2.典型的潑尼松維持劑量為：5-10mg/d

；3.聯(lián)合療法者，可單用硫唑嘌呤維持治療，潑尼松可每月減2.5mg，直至完全撤掉。酒精性肝病

--糖皮質(zhì)激素治療酒精性肝?。阂蜷L期大量飲酒導(dǎo)致的中毒性肝損傷，最初通常表現(xiàn)為脂肪肝，進而發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，最終導(dǎo)致肝硬化，嚴重酗酒時可誘發(fā)廣泛肝細胞壞死甚至肝衰竭。酒精性肝病

--糖皮質(zhì)激素治療預(yù)后評估：

MDF（Maddrey判別函數(shù)）是一個很好的預(yù)測生存工具MDF=4.6*（患者PT-對照PT）（s）+總膽紅素（mg／dl）；MDF>=32，死亡風(fēng)險高，1月內(nèi)死亡率高達30-50%；動態(tài)模型，與用氫化可的松治療AH預(yù)后明顯相關(guān)；MELD評分、Glasgow

Ah評分、CTP評分均可用于預(yù)后評估酒精性肝病

--糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療：可改善重型ASH的生存率激素使用的閾值可能存在一個最大限度，超過這個閾值，可能弊大于利；高風(fēng)險病死率患者，伴或不伴有肝性腦病，無激素治療禁忌癥，應(yīng)考慮給予療程為4周的潑尼松治療方案：40mg／d，持續(xù)28天，可隨后或2周內(nèi)逐步撤藥。酒精性肝病

--糖皮質(zhì)激素治療多數(shù)研究表明重癥SAH激素治療獲益有限；應(yīng)盡早發(fā)現(xiàn)對激素治療無反應(yīng)者及反應(yīng)不良者，并及時終止激素治療，充分考慮后盡早肝移植；在重癥ASH者中，感染被認為是激素治療的禁忌癥。重型肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎：是一種以肝功能嚴重障礙為特征的臨床綜合征，可引起肝衰竭甚至危及生命。急性重型肝炎亞急性重型肝炎：早／中期慢加急性重型肝炎：早期慢性重型肝炎糖皮質(zhì)激素臨床治療存在的一些問題：1.猶豫不決，失去使用時機2.臨床經(jīng)驗不足，盲目用藥3.治療缺乏自信，過早停藥4.忽視病情監(jiān)測5.忽視支持治療重型肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療重型肝炎的適應(yīng)癥選擇：急性重型肝炎：過強的免疫反應(yīng)在其發(fā)展中起十分重要的作用，故只要不合并消化道出血、細菌或真菌感染及其他禁忌癥，急性重型肝炎早、中期患者均可考慮糖皮質(zhì)激素治療；亞急性、慢加急性重型肝炎：發(fā)病機制極為復(fù)雜，并不完全與過強的免疫反應(yīng)有關(guān)，此時糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用指征必須嚴格掌握，反對不根據(jù)具體情況，常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。若病程早期，病情發(fā)展緩和，則不用；若病情發(fā)展迅猛，為抑制強烈的免疫反應(yīng)，阻止其向中晚期轉(zhuǎn)化，可以慎用糖皮質(zhì)激素。重型肝炎

--糖皮質(zhì)激素治療糖皮質(zhì)激素治療時注意無明顯腹水；無消化道出血、顱內(nèi)出血及其他臟器出血；無合并細菌、真菌感染者；無消化性潰瘍；無肝腎綜合征、腦疝等致死性并發(fā)癥；無合并糖尿病B超、CT未提示明顯肝硬化；無其他糖皮質(zhì)激素禁忌癥藥物初始量減量方法總療程強的松或強的松龍40-60m