2021黑色素瘤輔助治療總結(jié)(全文)

2021黑色素瘤輔助治療總結(jié)（全文）2020年初露鋒芒新里程2020年為黑色素瘤輔助治療硏究重要時(shí)間節(jié)點(diǎn)。2020年之前，基于多項(xiàng)臨床硏究結(jié)果展露出的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）獲益優(yōu)勢(shì)，干擾素及多款免疫、靶向治療（達(dá)拉非尼+曲美替尼）藥物獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于皮膚黑色素瘤輔助治療。2020年，多項(xiàng)皮膚黑色素瘤大型臨床硏究長(zhǎng)期隨訪結(jié)果公布，輔助治療在RFS、總生存期（OS）上展現(xiàn)了獲益趨勢(shì)。其中，COMBI-AD硏究5年、KEYNOTE-054硏究3年長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于安慰劑，雙靶、免疫單藥輔助治療均可有效降低皮膚型黑色素瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.51）[1-2];COMBI-AD硏究長(zhǎng)期隨訪數(shù)據(jù)顯示，相對(duì)于安慰劑,雙靶輔助治療3年下降將近一半死亡風(fēng)險(xiǎn)（P=0.0006）[1];E1609硏究提示伊匹木單抗相對(duì)干擾素有OS獲益（P=0.044），死亡風(fēng)險(xiǎn)降低近1/4[3]。11期IMMUNED硏究顯示，雖非直接比較，納武利尤單抗+伊匹木單抗雙免相對(duì)于免疫單藥在IV期已切除皮膚型黑色素瘤患者輔助治療中有RFS獲益趨勢(shì)[4]。下E?—半0塩岡盈|HR-0.51|2020年初露鋒芒■輔助治疔降低皮膚型黑芭章瘤長(zhǎng)期臺(tái)發(fā)風(fēng)障[門心嚴(yán)戕下E?—半0塩岡盈|HR-0.51|2020年初露鋒芒■輔助治疔降低皮膚型黑芭章瘤長(zhǎng)期臺(tái)發(fā)風(fēng)障[門心嚴(yán)戕■RF的靈隘和雙聲輔助治疔「擊.相時(shí)子円且sb。都躺有效陣低一半垣雄鳳險(xiǎn)COMi69-AD5-yearfollowup■NOTE*o54S^yearfallowup-：L、二二^二二二亍——HErwIJM*d；：I■■■■viu,I■■■■viu,L20ETI>卜2020年初露鋒芒■輔助治療提升皮膚型OS生存獲益希望口惟頤治擰?COMBI-AD:雙靶輔助治療氏期陸訪繩顯示「相對(duì)于Placaba,3^下降粽近一半死亡風(fēng)臉（P=O.COOe）Anti-PD-lfegjS??KEYNOTE-054;GSSJ據(jù)尚未捲道下Ptifi-豐ft亡創(chuàng)金Anti-PD-lfegjS??KEYNOTE-054;GSSJ據(jù)尚未捲道下Ptifi-豐ft亡創(chuàng)金HR^fl.57CheckMat￥-23S;Miv□相時(shí)于Ipi(10rrg)?有OS^fi(P=0.31)Anti-CTLA4免疫治存?E16O9:lpi(3mg)相対干WtmfiOS獲益(P=0.044)中國黑色素瘤以肢端和黏膜亞型為主，與皮膚型存在差異，目前針對(duì)中國肢端、黏膜黑色素瘤的輔助治療臨床硏究正在進(jìn)行中。針對(duì)不同亞型黑色素瘤術(shù)后輔助治療，目前中國《CSCO黑色素瘤診療指南》，皮膚型推薦雙靶（BRAF突變）和免疫治療，肢端型推薦干擾素、雙靶（BRAF突變）,黏膜型仍以化療為主⑸。卜中國CSGO指南框架下黑色素瘤輔助診療原則護(hù)科!HiXIH卜中國CSGO指南框架下黑色素瘤輔助診療原則護(hù)科!HiXIHWjHOCAMXRr?a"TA-臨床甘期點(diǎn)評(píng)2021年風(fēng)起云涌新突破Whomtotreat?

-東亞人種與高加索人種輔助治療獲益是否有差異？皮膚型和肢端型中’雙鞄稱助治療親西方獲益一致靶向治療上，東亞與高加索人群輔助治療獲益一致。CheckMate-238、COMBI-AD、KEYNOTE-054、KEYNOTE-716等既往輔助治療硏究入組患者以皮膚型高加索人為主，東亞人群入組比例較少?？上驳氖牵?021年公布的日本達(dá)拉非尼+曲美替尼輔助治療真實(shí)世界硏究（RWS）結(jié)果與高加索人群臨床硏究類似，21例完成了1年雙靶輔助治療，1年RFS率為85.7%,3例接受完整1年輔助治療肢端型黑色素瘤患者的1年RFS率為100%［6］。盡管東亞與高加索人種存在差異，但未影響靶向治療效果，主要的原因可能是靶向藥物的抗腫瘤效果與血藥濃度密切相關(guān)。免疫治療上，東亞相對(duì)高加索人群免疫單藥輔助治療獲益更差。CheckMate-238硏究日本亞組分析顯示，免疫單藥輔助治療獲益差于高加索人群數(shù)據(jù)，1年RFS率為56%［7］；黏膜黑色素瘤輔助治療中，免疫單藥治療中位RFS為13.6個(gè)月，對(duì)比干擾素RFS和OS均無獲益［8］。從結(jié)果看，東亞肢端和黏膜黑色素瘤輔助單免治療應(yīng)答有限，這可能與發(fā)病機(jī)制、人種、免疫微環(huán)境不同相關(guān)，需要聯(lián)合治療激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，目前肢端和黏膜黑色素瘤輔助免疫聯(lián)合治療硏究正在進(jìn)行中。皮膚型和肢端型中’雙鞄稱助治療親西方獲益一致k曰耶達(dá)檢彌羌替尼軻帥rwe結(jié)果旨離加割人群臨廉研究sh乩制剛完成了1年戎se輔助治庁.1年RF^^j85.7%;lM例抿受焉整1年締助治庁段端型船自奩19電害的1無RFS^SJI00味*$畫頤性片折曰我9為中心疋0舊年1月呈2021年4月3召例ERA険變陽性＞京全切眛幸后雋匣JWri±拉非尼聯(lián)合曲美昔尼際準(zhǔn)捌Ml年輔助治庁IJCC1戸■■Burwa!llUh!IIB何恤!N7IIIC”魯1Ek1-4pMtWHllIII口TSfta：l>4Wlg^nn呼血叱

-II期患者是否能從輔助治療中獲益？在東亞人群層面，輔助治療迎來了更多的數(shù)據(jù)，在global層面期黑色素瘤輔助治療也有了突破，111期KEYNOTE-716（IIB/IIC期黑色素瘤輔助治療）硏究達(dá)到主要終點(diǎn)，證實(shí)II期皮膚型患者也能從免疫單藥輔助治療中獲益［9］。該硏究的159個(gè)site中僅有1個(gè)日本site，中國人特殊亞型不能完全套用國外數(shù)據(jù)。hri12021E$MO會(huì)便月時(shí)，陀mbs嗣于安瞞懵低43竝風(fēng)陥（HR=Q命）H期皮hri12021E$MO會(huì)便月時(shí)，陀mbs嗣于安瞞懵低43竝風(fēng)陥（HR=Q命）H期皮膚型患者也能從輔肋治療獲益KEYNOTE-716（IIB/IIC期黑色素瘤輔助治療）III期研究達(dá)到圭要研PrlmaryzRFSperinves-tigatcfwseismenlinITTpopulationS?<i5ndiry：OMFS.OS-EacplQrattary:1丄戲山匚輸ng踽XW*-Ap-tlEwn■HntiHyrMd燦嘆ij*■tW.■***#nri■*IT甲2021$M陡訪如艸片時(shí)，（HR=0.61）Whentotreat?-是否可以等復(fù)發(fā)時(shí)再進(jìn)行治療？KEYNOTE-054硏究安慰劑交叉（crossover）組分析顯示，復(fù)發(fā)后再治療預(yù)后差于術(shù)后即刻輔助治療［10］。此外，從III期中國人群黑色素瘤復(fù)發(fā)模式分析中可見，復(fù)發(fā)后71.7%進(jìn)入IV期［11］，高加索人群這一數(shù)據(jù)為51%［12］，且中國皮膚型以局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主，黏膜型以原位復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為主［11］，一旦發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將帶來更大治療難度和更差預(yù)后。因此，術(shù)后應(yīng)積極考慮輔助治療。-選擇術(shù)后輔助治療還是術(shù)前新輔助？國外多項(xiàng)靶向和免疫新輔助治療硏究如火如荼開展中，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院2021年首次報(bào)道了黏膜和肢端新輔助治療硏究結(jié)果，初步療效數(shù)據(jù)顯示，與國外皮膚型相比，尚存在差距。NCCN、ASCO指南目前不推薦常規(guī)開展新輔助治療，患者可參加臨床硏究［13-14］。當(dāng)然，需降期患者可嘗試靶向新輔助治療。2021年報(bào)道中囲黏屢新輔助治擰硏究IHintOlitVNiIfrPE<n=?|>.!■rn-211n-141t.m\呻2<143]時(shí)CI昭2021年報(bào)道中囲黏屢新輔助治擰硏究IHintOlitVNiIfrPE<n=?|>.!■rn-211n-141t.m\呻2<143]時(shí)CI昭Ji20箏年報(bào)道申（S肢姑靳輔助沿疔研究右朗打坪EHBU.收冃僧—匸■珂3fMtid1阿pCl^pPFLIT[fillCl1w曲7{S>事卜4{?Jnsii?KXiWhatdrugstochoose?-聯(lián)合免疫是否優(yōu)于單免治療？2021AACR大會(huì)CheckMate-915硏究（III期患者）亮相，遺憾的是，該硏究未達(dá)到主要硏究終點(diǎn)，結(jié)果顯示在皮膚黑色素瘤中，免疫聯(lián)合輔助治療相對(duì)免疫單藥沒有獲益優(yōu)勢(shì)［15］。該硏究未重復(fù)IMMUNED硏究（IV期患者）的結(jié)果，可能與低劑量影響療效或入組人群（III/IV期）不同有

關(guān)。其他類型的聯(lián)合方式、肢端型和黏膜型免疫聯(lián)合是否會(huì)有不一樣的結(jié)果，需要進(jìn)一步探索。-BRAF突變患者如何進(jìn)行方案選擇？BRAF突變是黑色素瘤患者預(yù)后不良因素，III期BRAF突變患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高、預(yù)后差。BRIM8硏究失敗，維莫非尼單靶輔助治療IIIC期患者未達(dá)到主要硏究終點(diǎn)［16］。COMBI-AD證實(shí)，達(dá)拉非尼+曲美替尼雙靶輔助治療III期BRAF突變黑色素瘤，僅5%的患者在1年治療期間復(fù)發(fā)［17］。COMBI-APIus硏究和西班牙RWS重復(fù)了COMBI-AD硏究結(jié)果，雙靶輔助治療1年RFS率分別為91.8%［18］和95.4%［19］。目前靶向和免疫治療在BRAF突變黑色素瘤輔助治療中無頭對(duì)頭對(duì)比硏究,《2021CSCO黑色素瘤診療指南》全面推薦III期攜帶BRAFV600突變黑色素瘤輔助治療選擇達(dá)拉非尼+曲美替尼雙靶治療，皮膚和肢端型I級(jí)推薦，黏膜型III級(jí)推薦⑸。、2021年CSCO指南推薦BRAF突變患者選擇雙靶治療THKmg可手素切除.粘用黑也?*GCtIr-sanw■RiAM4UNitt耳IHfl?U-rtl怦弋釘KH.ISm-MMKUflF砌購Lh可手素切除.粘用黑也?*GCtIr-sanw■RiAM4UNitt耳IHfl?U-rtl怦弋釘KH.ISm-MMKUflF砌購LhAMUrft?^-1194I-MVIH-11iwW4rHRriEV<岳JM『?舅■Ah4轉(zhuǎn)曲■■BfriR'bBUM「■曲植U+j?Vt4IRAIKBAiAi?忑即障席*吊*kKHr代創(chuàng)出埔肅諱"亠*F■n..如|■匱屮hm.iniit*抽卄上豐*Howtotreat?-如何考慮輔助治療時(shí)長(zhǎng)？目前經(jīng)典靶向和免疫輔助硏究中，治療時(shí)長(zhǎng)均為1年，這一數(shù)據(jù)的科學(xué)性和合理性值得探究。靶向輔助治療回顧性分析顯示，中位至首次復(fù)發(fā)時(shí)間為17.7個(gè)，78%為治療停藥后復(fù)發(fā)［20］,靶向輔助治療1年是否有必要延長(zhǎng)值得思考；免疫輔助治療回顧性分析顯示，中位至首次復(fù)發(fā)時(shí)間為4.6個(gè)月［21］,76%為治療中復(fù)發(fā)［22］。一項(xiàng)匯總分析提示，新輔助治療后病理完全緩解（pCR）與RFS、OS改善相關(guān)［23］，是否可以根據(jù)pCR與否選擇免疫/靶向輔助治療時(shí)長(zhǎng)？基于此，靶向/免疫輔助治療時(shí)長(zhǎng)1年是否有必要調(diào)整，值得探究。中*EKWWT^M.、靶向輔助治療復(fù)發(fā)分折帶來的啟示中*EKWWT^M.W似乎需要延長(zhǎng)1年治療時(shí)間hi'1cLlS'ltl-l'l1LIIdULIIf!LTllL'CLl_*Ihi'1cLlS'ltl-l'l1LIIdULIIf!LTllL'CLl_*IIIHlll.1I111.：］Ih￡lJJ；LriaiL'31I:III-LT1i,ljL!v；inL1iiryvL^dihiETfepy;41niiiilLivumLrk.-ui!i?ilyniMBJGKUT^WiLnw-如何進(jìn)行復(fù)發(fā)后治療方案的選擇？靶向、免疫輔助治療復(fù)發(fā)之后方案選擇尚無明確答案，數(shù)據(jù)太少，需要開展更多硏究。KEYNOTE-054硏究提示，免疫輔助治療復(fù)發(fā)后原方案6個(gè)月以上再挑戰(zhàn)，可能有效［24］；前瞻性和回顧性硏究提示，靶向治療晚期黑色素瘤復(fù)發(fā)后，原方案再挑戰(zhàn)也可能有效。-輔助治療中如何考慮AE和療效權(quán)重輔助治療人群為完全切除術(shù)后無瘤狀態(tài)患者，與晚期快速進(jìn)展的治療人群不同，因此思考不良反應(yīng)（AE）和療效平衡角度和權(quán)重時(shí)存在差異。有硏究已證實(shí)，免疫輔助治療高加索/東亞人群的安全性優(yōu)于干擾素[25-26],但與此同時(shí)，其長(zhǎng)期AE不容忽視，將近一半發(fā)展為長(zhǎng)期AE[27]，影響患者生活質(zhì)量。雙靶輔助治療主要AE為發(fā)熱，停藥后很快緩解，無后遺癥。展望2022年未來可期新趨勢(shì)期待隨著2022年更多臨床硏究數(shù)據(jù)的公布，可有效解答以上問題，使黑色素瘤輔助治療大踏步前進(jìn)。除此之外，如何規(guī)范化手術(shù)方案為術(shù)后輔助治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)、如