三藥物設(shè)計原理

三藥物設(shè)計原理第1頁/共165頁2023/3/4利用化學(xué)的方法、設(shè)計并合成先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)類似物（analogs）、同源物（congenes）、同系物（homologs）或衍生物（deravatives），通過化學(xué)操作和生物學(xué)評價，發(fā)現(xiàn)決定藥理作用的藥效團、藥效片斷或基本結(jié)構(gòu)，得到在藥效、毒性、特異性、作用時間等方面優(yōu)于先導(dǎo)物，同時還應(yīng)具有易服用、化學(xué)穩(wěn)定、方便易得等優(yōu)點具體的方法除了第二章所講到的以外，還有利用拼合原理、局部修飾、生物電子等排、藥物的潛伏化（前藥原理）、軟藥等方法。下面分別作以介紹第2頁/共164頁第2頁/共165頁2023/3/43-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）一、基本原理1、拼合原理的定義：

將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個分子中，或?qū)烧叩乃幮Щ鶊F通過共價鍵兼容于一個分子中，使形成的藥物或兼具兩者的性質(zhì)，強化藥理作用，減少各自相應(yīng)的毒副作用，或是兩者取長補短，發(fā)揮各自的藥理活性，協(xié)同完成治療作用。有時將其稱為攣藥(TwinDrug)

藥物設(shè)計的原理及方法第3頁/共164頁第3頁/共165頁2023/3/44-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）2、拼合操作利用不同的鏈接基（linker）連接，以調(diào)整兩個藥效團間的空間距離，兩個分子不經(jīng)連結(jié)基團而直接連接；經(jīng)重疊某些結(jié)構(gòu)而鍵合。連接方式三種頭-頭；尾-尾；頭-尾

類型在體內(nèi)分裂成原來的兩種藥物，分別其作用，可以認(rèn)為是前藥，改善藥學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)在體內(nèi)不分解以整個分子起作用，呈現(xiàn)不同的藥理效用

藥物設(shè)計的原理及方法第4頁/共164頁第4頁/共165頁2023/3/4分子重復(fù)（molecularreplication）是指兩個或多個相同的分子或片斷經(jīng)共價鍵結(jié)合形成的分子許多天然活性產(chǎn)物就是結(jié)構(gòu)重復(fù)性分子，如雙香豆素(Dicumarol)、黃青霉素(Xanthocilin)等。合成藥包括血管擴張劑山梨煙酯（Sorbinicate）等。第5頁/共164頁第5頁/共165頁2023/3/4另一種藥物的重復(fù)是有亞烷基鏈連接的，如7個亞甲基連接兩個他克林分子，其抑制膽堿酯酶的活性比他克林強1000倍第6頁/共164頁第6頁/共165頁2023/3/4Veraguensin可作為血小板活化因子抑制劑IC50=1.1μmol/L，進一步改造后活性增加Veraguensin第7頁/共164頁第7頁/共165頁2023/3/43-1.拼合原理（Hypridizationprinciple）可以與兩個不同的受體作用、或與一個受體的兩個不同的結(jié)合位點作用、或與兩個不同的酶作用以及與一個酶和一個受體作用等的雙重作用藥物是拼合原理的重要應(yīng)用。兩種藥物拼合在一起形成的新分子，一般在體外無生物活性，進入體內(nèi)后，經(jīng)相關(guān)酶的酶促分解后才能發(fā)揮相應(yīng)的藥理作用。

藥物設(shè)計的原理及方法第8頁/共164頁第8頁/共165頁2023/3/4二、ExamapleofHypridizationprinciple1、撲炎痛（Benorilate)

阿司匹林和對乙酰氨基酚（撲熱息痛）都是解熱止痛藥⑴阿司匹林分子中的羧基，對胃粘膜有刺激性，長期服用易引起潰瘍⑵對乙酰氨基酚長期服用，以導(dǎo)致腎臟毒性將前者的羧基與后者的酚羥基脫水酯化，口服對胃無刺激，在體內(nèi)經(jīng)酯酶分解后，又重新分解為原來的藥物，共同發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛作用，用藥劑量小，毒副作用大大降低。第9頁/共164頁第9頁/共165頁2023/3/4Hypridizationprinciple.阿司匹林撲熱息痛第10頁/共164頁第10頁/共165頁2023/3/4氨芐西林：半合成β-內(nèi)酰胺類廣譜抗生素，具有耐酸性適用于口服而廣泛用于臨床。金黃色葡萄球菌等產(chǎn)生的青霉素酶或β-內(nèi)酰胺酶，能使β-內(nèi)酰胺換開裂而喪失抗菌活性。舒巴坦：β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對革蘭氏陽性或陰性菌有作用☆

二者通過次甲基拼合成雙酯，由于舒巴坦分子中的砜基的氧原子與碳6原子上的α-構(gòu)型的氫形成氫鍵，增加了β-內(nèi)酰胺環(huán)上羰基碳原子的正電性?！魈岣吡伺c酶負電中心的結(jié)合力，使氨芐西林的結(jié)構(gòu)免遭破壞，從而保證了其抗菌性的發(fā)揮?！魍瑫r該雙酯的口服吸收好，提高了生物利用度；2、氨芐西林與舒巴坦的拼合第11頁/共164頁第11頁/共165頁2023/3/4Hypridizationprinciple.第12頁/共164頁第12頁/共165頁2023/3/43、β-內(nèi)酰胺類頭胞菌素與喹諾酮類藥物的拼合■β-內(nèi)酰胺類頭胞菌素作用為阻撓細菌合成其細胞壁(其作用是保護不受外來異物的侵入)●喹諾酮類藥物則干擾細菌核酸的功能★將頭胞噻肟(Cefotaxime)（β-內(nèi)酰胺類）和羅氟沙星(Fluroxacine)（喹諾酮類）通過酯鍵連結(jié)為一個分子，由于頭胞類干擾細菌胞壁的合成，將喹諾酮類藥物攜進細菌細胞內(nèi)，水解后釋放出羅氟沙星易于和細菌的核酸作用，其對腸桿菌屬及其它革蘭氏陰性菌和陽性菌有強烈的抑制作用。第13頁/共164頁第13頁/共165頁2023/3/4β-內(nèi)酰胺類頭胞菌素與喹諾酮類藥物的拼合上述設(shè)計是基于下述原因考慮的喹諾酮類藥物療效確切，研究深入，沒有耐藥性問題兩大類抗菌藥的抗菌譜有一定的互補性，頭胞類對革蘭氏陽性菌作用較強，喹諾酮類對包括銅綠假單胞菌在內(nèi)的革蘭氏陰性菌和β-內(nèi)酰胺耐藥株作用較強喹諾酮的溶解度小,中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用,光毒性和關(guān)節(jié)損害,可通過與β-內(nèi)酰胺類形成前藥得以彌補喹諾酮類和β-內(nèi)酰胺類的靶酶分別是DNA促旋酶和轉(zhuǎn)肽酶,不同的作用機制有利于降低細菌對雙重作用抗生素的耐藥性第14頁/共164頁第14頁/共165頁2023/3/44、抗菌藥的拼合頭胞噻肟羅氟沙星第15頁/共164頁第15頁/共165頁2023/3/45、同時抑制兩個受體TxA2受體拮抗劑具有潛在的抗哮喘作用，組胺H1受體及抗劑具有抗過敏作用。同時抑制兩個受體，可具有更好的抗哮喘作用第16頁/共164頁第16頁/共165頁2023/3/46、同時抑制兩個酶的拼合物環(huán)氧合酶（COX）和5-酯氧酶（5-LO）可分別催化前列腺素和白三烯的生物合成，導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生，同時抑制兩種酶，不僅可增強抗炎作用，安全性也可提高達布非?。―arbuferone）具有此作用，為水溶性無致潰瘍作用的口服抗炎藥達布非隆第17頁/共164頁第17頁/共165頁2023/3/47、同時對受體和酶具有作用的拼合體下列化合物同時對于TxA2受體和TxA2合成酶具有抑制作用既可抑制催化生成TxA2的酶系，又對已經(jīng)生成的TxA2激活受體的作用加以阻斷，具有較好的抗哮喘作用第18頁/共164頁第18頁/共165頁2023/3/4具有利尿、降血壓雙重功能的降壓藥第19頁/共164頁第19頁/共165頁2023/3/4降壓作用顯著第20頁/共164頁第20頁/共165頁2023/3/48、藥物潛伏化druglatentiation二氫吡啶類類易透過血腦憑證，可將藥物攜至腦內(nèi)，青霉素、頭孢類難以進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，不能用于腦部疾病的治療，二者結(jié)合起來即可第21頁/共164頁第21頁/共165頁2023/3/4藥物潛伏化也可設(shè)計為將原藥進行改造，使其在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為原藥，屬于前藥類別。拼合原理在其他地方也有很多應(yīng)用其他如雷尼替丁與檸檬酸鉍鉀的拼合、頭孢塞肟與氟羅沙星的拼合等。

第22頁/共164頁第22頁/共165頁2023/3/4存在問題拼合設(shè)計困難很大，成功率較低有效藥物的拼合生成無活性的產(chǎn)物，藥物對受體不能識別和結(jié)合作用平和的兩部分的活性強度的匹配，對兩個受體分別呈激動或拮抗作用的拼合物難以在作用強度上適配二者在劑量上的適配、藥代動力學(xué)的要求是否相同第23頁/共164頁第23頁/共165頁2023/3/43-2局部修飾（LocalManipulation）結(jié)構(gòu)改造使用的最多的就是對先導(dǎo)化合物的局部修飾或變換，包括分子量大小的改變、柔性-剛性的互換、飽和碳原子數(shù)的改變、鏈狀化合物的閉環(huán)以及環(huán)的開裂、雙鍵或不對稱中心的引入、具有空間障礙的大體積基團的除去或改變、功能基的引入或去掉、基團位置或方向的改變、分子的電荷分布或狀態(tài)的改變等第24頁/共164頁第24頁/共165頁2023/3/4一、同系物變換先導(dǎo)物中烷基鏈的延長或縮短，得到相應(yīng)的同系物，在雜原子或芳香環(huán)上引入甲基對生物活性的影響更大，這是由于氫鍵的形成、位阻的增加、電性的改變、構(gòu)想以及代謝樣式的改變，使藥效學(xué)和藥代動力學(xué)明顯改變。不同的先導(dǎo)物碳鏈的改變對活性的影響不同，無固定規(guī)則奇數(shù)和偶數(shù)碳原子對活性有交替的影響有時低數(shù)碳鏈和高數(shù)碳鏈的作用模式正好相反第25頁/共164頁第25頁/共165頁2023/3/4第26頁/共164頁第26頁/共165頁2023/3/4二、開環(huán)與關(guān)環(huán)先導(dǎo)物含有環(huán)系時，將環(huán)打開就可得到鏈狀類似物，也可將環(huán)縮小和擴環(huán)。開環(huán)類似物可在體內(nèi)經(jīng)氧化或失水等代謝反應(yīng)而環(huán)和為原環(huán)狀物，這種開環(huán)相當(dāng)于前藥氯胍（proguanil）體外物活性，在體內(nèi)被環(huán)化后具有活性，且半衰期延長氯胍（無活性）環(huán)氯胍（有活性）第27頁/共164頁第27頁/共165頁2023/3/4多數(shù)開環(huán)類似物在體內(nèi)不會被環(huán)合，而是以環(huán)狀物的構(gòu)象類似物的形式起作用，如雌二醇的德類似物阿侖雌酚、己烯雌酚等開環(huán)的分子有時會降低活性，如鉀離子通道開放劑色滿卡林（Cromakalin）開環(huán)后活性降低60%；α-受體激動劑可樂定開環(huán)后活性下降30倍Cromakalin開環(huán)物ClonidineSeco-Clonidine第28頁/共164頁第28頁/共165頁2023/3/4開鏈結(jié)構(gòu)環(huán)合也是一個重要的修飾方法，成環(huán)后減少并限制了分子的構(gòu)象，可用其推斷藥物的活性構(gòu)象，但是也可能帶來立體異構(gòu)現(xiàn)象從Norfloxacin到Ofloxacin，活性大大增加NorfloxacinOfloxacin第29頁/共164頁第29頁/共165頁2023/3/4由于分子的柔性，可能會產(chǎn)生多種藥理活性，成環(huán)后分子的多樣性減少，作用特異性增加，副作用相對減少中樞神經(jīng)遞質(zhì)r-氨基丁酸（GABA）是介導(dǎo)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要內(nèi)源性物質(zhì)，分子中含有4個可旋轉(zhuǎn)的鍵，可產(chǎn)生多種構(gòu)象，對其進行構(gòu)象限制，包括成環(huán)，可得到強效GABA激動劑GABATrans-4-氨基巴豆酸isoguvacineTHIP第30頁/共164頁第30頁/共165頁2023/3/4三、多重鍵的引入引入雙鍵可改變分子的立體化學(xué)性質(zhì)、分子構(gòu)型和構(gòu)象都與飽和化合物有極大的差別，導(dǎo)致生物活性發(fā)生變化具體做法：在飽和鏈上引入雙鍵；形成叉烯物（vinylogues）在分子鏈中引入乙烯基，因其導(dǎo)電子性，電荷分布未發(fā)生重要變化，但分子長度和立體性質(zhì)發(fā)生改變，易發(fā)生代謝降解，毒性有所增加第31頁/共164頁第31頁/共165頁2023/3/4四、大基團的引入、除去及置換大基團的引入會導(dǎo)致分子與酶或受體的相互作用受阻，造成生物活性的改變。如青霉素、頭孢類分子中引入大體積基團，阻斷β-內(nèi)酰胺酶對β-內(nèi)酰胺環(huán)的進攻而得到耐β-內(nèi)酰胺酶，抗菌作用強的新抗生素向內(nèi)源性活性物質(zhì)分子中引入大體積基團，使分子和受體作用變化，甚至有激動劑變?yōu)檗卓箘┑?2頁/共164頁第32頁/共165頁2023/3/4去甲腎上腺素（α-腎上腺激動劑摩西塞利血管擴張劑（α-腎上腺拮抗劑）乙酰膽堿抗膽堿藥異丙腎上腺素（β-腎上腺激動劑普萘洛爾（β-腎上腺拮抗劑）第33頁/共164頁第33頁/共165頁2023/3/4五、基團電性的改變基團的改變主要從誘導(dǎo)效應(yīng)和共軛效應(yīng)兩方面引起分子電性的變化，引起分子物理化學(xué)性質(zhì)的變化，并對其生物活性產(chǎn)生影響電子接受體和電子供體電子接受體電子供體-NH3、-NR3、-NO2、-CN、-COOH、-COOR、-CHO、-COR、-F、Cl、-Br、-OH、-OR、-SH、-SR、-CH=CH2、-CR=CR2、炔基-CH3、-CH2R、-CHR2、-CR3、-COO-第34頁/共164頁第34頁/共165頁2023/3/4共軛效應(yīng)增加共軛體系電子云密度的基團降低電子云密度的基團-O-、-S-、-CH3、-CR3、同時具有+誘導(dǎo)效應(yīng)-F、Cl、-Br、-I、-OH、-OR、-OCOR、-SH、-SR、-NH2、NR2、-NHCOR同時具有負誘導(dǎo)效應(yīng)-NO2、-CN、-CHO、-COR、-COOH、-COOR、-CONH2、-SO2R、-CF3，同時有負誘導(dǎo)效應(yīng)第35頁/共164頁第35頁/共165頁2023/3/4一、基礎(chǔ)：㈠、電子等排原理1、Erlenmeyer等的電子等排體概念定義：外層電子數(shù)相等的原子、離子或分子都成為電子等排體，電子等排體的外周電子層結(jié)構(gòu)在形狀、大小、極化度等方面近似，并且化合物應(yīng)是同晶形的或可共晶的，一對電子等排體分子應(yīng)適合于同一晶格。電子等排體的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和作用相近3-3.生物電子等排(bioisosterism）

藥物設(shè)計的原理及方法第36頁/共164頁第36頁/共165頁2023/3/4外層電子數(shù)相同的原子或原子團

45678N+PSClClHP+AsSeBrBrHS+SbTeIIAs+PHSHSH2

Sb+PH2PH3

第37頁/共164頁第37頁/共165頁2023/3/4考慮到電子等排概念在分子藥理學(xué)上的廣泛應(yīng)用，F(xiàn)riedman把有關(guān)原子、原子團和分子的理化性質(zhì)與生物活性聯(lián)系起來，提出生物電子等排的概念：凡是具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)，又能產(chǎn)生相似的生物活性的基團或分子稱為“生物等電子體”。利用生物電子等排原理得到的新化合物,其藥效不一定比原藥有顯著增加,但是在體內(nèi)的作用選擇性,毒性和代謝穩(wěn)定性等方面可望有明顯改善.2、生物電子等排體第38頁/共164頁第38頁/共165頁2023/3/43、Bio-isosterismprinciple生物電子等排不僅應(yīng)具有相同總數(shù)的外層點子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜化度），構(gòu)象、電子分布、（極化度、有都效應(yīng)、共軛效應(yīng)、電荷、偶極距等）、脂水分布系數(shù)、pK、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）、氫鍵形成能力等方面存在相似性。不要求全部參數(shù)相似，僅某些重要參數(shù)相近，并與生物活性存在相關(guān)性。疏水性等排體（脂水分布系數(shù)相近）、等電性等排體（相近的電性效應(yīng)參數(shù)）、立體性等排體等第39頁/共164頁第39頁/共165頁2023/3/41、類型經(jīng)典生物電子等排體和非經(jīng)典生物電子等排體⑴經(jīng)典生物電子等排體的取代基形狀、大小、外層電子構(gòu)型大致相同，組成基團的原子數(shù)、鍵價、不飽和程度以及芳香性等方面極其相似。⑵非經(jīng)典生物電子等排體的取代基原子數(shù)可以不同，也不遵循經(jīng)典的生物電子等排體的主體和典型的規(guī)則，形狀和大小變化亦較大，由于保留了pKa值、靜電勢能、最高占據(jù)分子軌道（HOMO）和最低空軌道（LEMO）等性能，因而仍顯示生物活性。㈡、生物電子等排的類型及特點第40頁/共164頁第40頁/共165頁2023/3/4等疏水性等排體：具有相近脂水分布系數(shù)(如p)的生物電子等排體。等電性等排體：具有相近電性效應(yīng)參數(shù)(如sm)者。等立體性等排體：具有相近立體效應(yīng)參數(shù)(如Es)者等電性-等疏水性-等立體性生物電子等排體：諸種性質(zhì)相似者等構(gòu)象性電子等排體：構(gòu)象與生物活性之間存在重要相關(guān)關(guān)系，具有相近構(gòu)象的電子等排體或基本結(jié)構(gòu)。第41頁/共164頁第41頁/共165頁2023/3/4—COOH、—SO2NHR、—SO3H、—PO(OH)NH2、—PO(OH)OEt、

—CONHCN、

羰基：羧基：生物電子等排體的類型羥基：—OH、—NHCOR、—NHSO2R、—CH2OH、—NHCONH2、—NHCN、—CH(CN)2第42頁/共164頁第42頁/共165頁2023/3/4鄰苯二酚鹵素—F、—Cl、—Br、—I、—CF3、—CN、—N(CN)2、—C(CN)3硫醚生物電子等排體的類型第43頁/共164頁第43頁/共165頁2023/3/4生物電子等排體的類型-N=

-(CH2)3-、-C5H5-硫脲甲亞胺吡啶空間近似基第44頁/共164頁第44頁/共165頁2023/3/4

經(jīng)典生物電子等排體為Erlenmeyer所限定的范圍，包括一價的、二價的、三價的、四價的和環(huán)內(nèi)等價的等五種類型經(jīng)典的電子等排一價電子二價電子三價電子四價電子環(huán)內(nèi)

F、OR、-O--S--N=-P==C==N+=-CH=CH-NH2、CH2

-Se--Te-

-Sb、

-As=

=P+=

、=As+=

Cl、SH、PH-CH=

=Sb+=

-S--O--NH-

Br、I

二、經(jīng)典的電子等排體第45頁/共164頁第45頁/共165頁2023/3/41、一價電子等排體利用一價電子等排體進行藥物設(shè)計，所得的化合物的生物活性沒有規(guī)律性，活性可能增加，也可能減弱，有時甚至得到生理作用相拮抗的化合物。但是同一主族元素的互相置換，生物活性不會發(fā)生質(zhì)的變化，如F、Cl、Br、I相互置換活性往往相似

第46頁/共164頁第46頁/共165頁2023/3/4苯海拉明（抗過敏藥）分子中苯環(huán)上的氫原子（R）被鹵素取代，抗過敏作用隨著鹵素原子的相對原子量增加而增加。在烴類化合物中引入鹵素，可增加全身麻醉作用，且作用隨鹵素的增加，如麻醉強度CHCl3>CH2Cl2>CH3Cl>CH4.第47頁/共164頁第47頁/共165頁2023/3/4在化合物中引入Cl、Br、I等代替氫原子均可增加其脂溶性，而氟原子在芳香族化合物中可增加脂溶性，在脂肪族化合物中則降低脂溶性。F、Cl，-OH、-NH2

、–CH3是經(jīng)典的一價電子等排體，它們之間可以互換。第48頁/共164頁第48頁/共165頁2023/3/4研究磺胺類藥物時發(fā)現(xiàn)的口服降血糖藥氨磺丁脲（Carbutamide）的芳氨基用甲基取代得到甲苯磺丁脲（Tolbutamide），降血糖活性明顯增加。用鹵素(Cl)取代其中的甲基，并將丁基改為丙基，得到的氯磺丙脲（Chlorpropamide）,半衰期延長，毒副作用大為減小。R=NH2

氨磺丁脲(Carbutamide)R=CH3

甲苯磺丁脲(Tolbutamide)氯磺丙脲(Chlorpropamide)第49頁/共164頁第49頁/共165頁2023/3/4因為酶促反應(yīng)的特異性,藥物分子結(jié)構(gòu)的微小變化,將導(dǎo)致活性的消失或拮抗，一價電子等排基團的互換所導(dǎo)致的生物活性的變化沒有規(guī)律性,。肌苷(Inosine)參與體內(nèi)能量代謝和蛋白質(zhì)合成,可用于治療各種原因所致的白細胞或血小板減少,6位羥基用巰基替代得到巰嘌呤(Mercaptopurine),藥效學(xué)改變,具有強的抗癌作用R=OHInosineR=SHMercaptopurineAttention：第50頁/共164頁第50頁/共165頁2023/3/42、二價電子等排

-O-、-S-、-NH-、-CH2-是最常見的二價電子等排體，它們的疏水性相差較大，在化合物結(jié)構(gòu)中相互替代，生物活性將會發(fā)生變化。另外它們的立體相似性借助于健角的相似性，鍵角均在108~112之間?；鶊F-O--S--NH--CH2-鍵角108±3112±2111±3111.5±3第51頁/共164頁第51頁/共165頁2023/3/4普魯卡因(Procaine)和普魯卡因胺(Procainamide)結(jié)構(gòu)相近,但前者局麻作用明顯強于后者。酯類局麻藥分子羰基碳原子上電子云密度最低,為活性中心,與受體產(chǎn)生偶極吸引.前者分子中羰基偶極特性明顯,后者由于芳胺的共軛效應(yīng)被酰胺抵消,羰基的偶極減小,最終導(dǎo)致藥效學(xué)發(fā)生變化,普魯卡因胺是抗心率失常藥第52頁/共164頁第52頁/共165頁2023/3/4局麻藥與受體相互作用示意圖第53頁/共164頁第53頁/共165頁2023/3/4組胺H1受體拮抗劑苯海拉明，先用-NH-代替-O-，后來又將一個苯基取代氨基中的氫原子，得到有效的抗組胺藥苯芐胺（安提根Antergen）.另外，用-CH2CH2-取代氯丙嗪雜環(huán)中的-S-，得到有價值的抗憂郁藥丙米嗪（Imipriamine）和阿米替林（Amitriptyline），環(huán)中的-CH2-在分別用-O-、-S-、-NH-代替，得到系列抗精神病藥物，其中多塞平（Doxepin）已用于臨床。第54頁/共164頁第54頁/共165頁2023/3/4Example苯海拉明（x=O）苯芐胺氯丙嗪丙咪嗪多塞平第55頁/共164頁第55頁/共165頁2023/3/4將頭孢噻唑和頭孢克洛分子中環(huán)上的-S-用-CH2-代替，不僅抗菌活性仍然保持，而且也都顯著增加了代謝穩(wěn)定性。第56頁/共164頁第56頁/共165頁2023/3/4三價電子等排體在開鏈結(jié)構(gòu)中應(yīng)用得最多的是-N=與–CH=的互換如乙二胺類的抗過敏藥用電子等排體–CH=代替-N=得到丙胺類化合物，其抗過敏作用比前者有所增強。在更多的例證中，三價電子等排體是用在環(huán)內(nèi)的。最成功的例子是用-N=代替芳香環(huán)中的–CH=。3、三價電子等排第57頁/共164頁第57頁/共165頁2023/3/4抗組胺藥美吡拉敏（mepyramine），是用吡啶替代苯芐胺的苯環(huán)而得。將新安替根分子側(cè)鏈中的-N=用–CH=替代，苯環(huán)上的-OCH3用Cl替代，得到Chlorophenamine（氯苯那敏），一個鎮(zhèn)靜副作用較小的抗組胺藥。第58頁/共164頁第58頁/共165頁2023/3/4含有胍基的吲哚衍生物對5-HT3受體有很強的親和結(jié)合力，能抑制5-HT3誘導(dǎo)的心動過緩作用，但對5-HT3的拮抗作用不專一，利用電子等排原理，將胍基環(huán)化為咪唑，并以取代苯基代替吲哚基，所得的化合物拮抗5-HT3受體作用專一，并提高了脂溶性。第59頁/共164頁第59頁/共165頁2023/3/4膽堿神經(jīng)M受體激動劑毛果蕓香堿(pilocarpine)臨床用于控制青光眼的眼壓,但其內(nèi)酯結(jié)構(gòu)易于水解,藥物持效時間短,僅為3小時,需頻繁給藥,將內(nèi)酯環(huán)的=CH用電子等排體-N=代替,使之成為具有氨基甲酸內(nèi)酯的化合物,提高了藥物的穩(wěn)定性:毛果蕓香堿第60頁/共164頁第60頁/共165頁2023/3/4三、非經(jīng)典的電子等排體基團的反轉(zhuǎn)環(huán)系的打開與關(guān)閉具有相似極性的基團第61頁/共164頁第61頁/共165頁2023/3/41基團反轉(zhuǎn)

非經(jīng)典的電子等排體與經(jīng)典的電子等排體一樣，疏水性、典型效應(yīng)和空間效應(yīng)的相似是產(chǎn)生相似生理作用的基礎(chǔ)。如-COOR與-OCOR有相似的疏水性，其空間效應(yīng)和電性效應(yīng)也相近，這種酯基倒置（基團反轉(zhuǎn)）?？勺鳛殡娮拥扰朋w。哌替啶（鎮(zhèn)痛藥，又叫度冷丁Pethidine）和安那度爾（Anadol）具有相似的溶解度，藥效學(xué)相同，但是酯基倒置后，后者的鎮(zhèn)痛作用比前者增強了15倍。第62頁/共164頁第62頁/共165頁2023/3/4.哌替啶perhidine安那度爾第63頁/共164頁第63頁/共165頁2023/3/4在研究吲哚生物堿格拉明（gramine）時發(fā)現(xiàn)其有局麻作用，格拉明的衍生物異格拉明的合成時，發(fā)現(xiàn)其中間體也有活性，最后找到理想局麻藥利多卡因。第64頁/共164頁第64頁/共165頁2023/3/4

1942年磺胺噻唑衍生物（異丙磺胺噻唑）在用于傷寒的治療中發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血糖的致命的降低，后將其用于糖尿病的治療，對噻唑環(huán)進行開環(huán)修飾（變?yōu)榱螂澹?，繼之用氧代替硫得到安磺丁脲（Carbutamide）及甲磺丁脲（tolbutamide），它們的作用是促進胰腺的胰島素釋放機制，為臨床提供了一大類控制糖尿病安全有效的口服藥物。2.環(huán)系的打開與關(guān)閉第65頁/共164頁第65頁/共165頁2023/3/4.

糖尿病藥物的研究第66頁/共164頁第66頁/共165頁2023/3/4甾體核對雌激素來說不是必需的，許多反式1，2-而苯乙烯類衍生物均具有強雌激素活性，如己烯雌酚（diethylstilbestrol），它們是環(huán)與非環(huán)電子等排體。第67頁/共164頁第67頁/共165頁2023/3/4氨基的成環(huán)和開鏈有多種形式，例如麻黃素成環(huán)后可產(chǎn)生新的藥性并沒有中樞神經(jīng)興奮活性

麻黃素菲蔓嗪（抑制食欲）N、N-二甲氨基被哌啶基取代，減小叔胺的鍵角，使堿性基團更易靠近陰離子部位，使活性大改善，主要用于鎮(zhèn)靜藥、局麻藥、抗組胺藥和解痙藥等藥物中第68頁/共164頁第68頁/共165頁2023/3/4

通過具有類似極性的基團（如-COOH和-SO2NHR）的相互交換，可以尋求拮抗或類似的生物活性。3.具有相似極性的基團第69頁/共164頁第69頁/共165頁2023/3/4羧基與四氮唑的互換，

羧基的酸性（pKa=4.2~4.4）與羧陰離子的共振穩(wěn)定性有關(guān)，而四氮唑的酸性（pKa=4.9），是由于環(huán)氮原子上的負電荷的離域化而引起的。煙酸的四氮唑衍生物的降低血液中膽固醇含量的作用是煙酸的3倍。第70頁/共164頁第70頁/共165頁2023/3/4羧芐西林（Carbenicilin）對革蘭氏陰性菌有活性，而且在立體空間上掩蔽了酰胺基的α碳，具有耐受β-內(nèi)酰胺酶降解的特點，但是其不能口服給藥，因為β-羰基酸在胃酸條件下容易脫羧生成對酸敏感的芐青霉素，但四氮唑衍生物可克服這種缺點，使活性大為提高。第71頁/共164頁第71頁/共165頁2023/3/4設(shè)計新藥的重要手段之一是對現(xiàn)有藥物進行結(jié)構(gòu)改造，改善其療效或降低毒副作用。藥物分子中某一原子或基團的改變都會導(dǎo)致其物理化學(xué)特性，如電負性、極化度、鍵角、半徑、電荷或酸堿度的改變，進而影響藥物與受體的作用。Attention：有些用生物電子等排體互換后，所得化合物的生物活性類似于母體，而有些卻與母體完全不同。第72頁/共164頁第72頁/共165頁2023/3/4第73頁/共164頁第73頁/共165頁2023/3/4藥物作用于酶或受體，結(jié)構(gòu)類似的藥物尤其帶有相仿藥效構(gòu)象的化合物，理論上可與同一酶或受體作用，而產(chǎn)生類似的藥效。為此，每一個新穎結(jié)構(gòu)藥物問世以后，有人便將其結(jié)構(gòu)作局部改變，探索類似作用藥物，是一種快速跟進(fast-follower)策略既省錢省時，又不受專利權(quán)的限制，成為開發(fā)新藥的好途徑之一。為別于完全照抄別人化學(xué)結(jié)構(gòu)的“仿制”，故稱此法為“模仿”，得出的藥物稱為“MeToo”藥物。四、MeToo藥物第74頁/共164頁第74頁/共165頁2023/3/4抑制胃酸分泌藥組胺H2受體抑制劑西米替?。╟imetidine）的研制用了很長時間。上市以后數(shù)年一大批me-too藥物出現(xiàn)，如雷尼替丁(ranitidine)、尼扎替?。╪izatidine）、法莫替丁(famotidine)等，其研究經(jīng)費遠低于西米替丁。西米替（cimetidine）雷尼替丁(ranitidine）尼扎替丁（nizatidine）法莫替丁(famotidine)第75頁/共164頁第75頁/共165頁2023/3/4第一個血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑洛沙坦(losartan)是默克公司1994年上市的。1996年諾華上市了頡沙坦（Valsartan），1997年史克的愛普沙坦（eprosatan）、山洛菲的依布沙坦(irbesatan)、武田的壩地沙坦(candesatan)等連接上市。第76頁/共164頁第76頁/共165頁2023/3/4第77頁/共164頁第77頁/共165頁2023/3/4目前全新結(jié)構(gòu)藥物上市后3~5年后，日本即可上市其“Metoo藥”。日本每年上市新藥數(shù)居世界首位，從引進到模仿、從模仿到創(chuàng)新，是日本制藥工業(yè)由弱到強的成功經(jīng)驗。此法我國可以借鑒?！癕etoo藥物”的主要技術(shù)手段是生物電子等排原理第78頁/共164頁第78頁/共165頁2023/3/4把新藥研究和仿制研究結(jié)合起來,做”Me-too”

“me-too”的作法也是一種二次開發(fā).每當(dāng)國際上一個突破性新類型藥物的出現(xiàn),必然帶來一種新的化學(xué)結(jié)構(gòu)、作用機制和篩選模型,這就為我們在仿制這類新藥的同時,對原型化學(xué)結(jié)構(gòu),在專利保護范圍以外加以改造,合成類似化合物進行篩選,以得到療效更好、毒副作用更小的新藥.這就是”me-too”.而收效快的研究領(lǐng)域.第79頁/共164頁第79頁/共165頁2023/3/4盡管”me-too”這個詞的原意帶有諷刺的貶意,在國際上各大跨國公司的實驗室里也一樣是常規(guī)的做法,而且不乏取得重大成果的先例.在這方面日本人做得很出色.日本于1976年開始實行新化學(xué)實體的專利保護,經(jīng)過不到20年,它的新藥發(fā)明就數(shù)目來講,即已經(jīng)超過美國而躍居世界首位.其中”me-too”是起了良好過渡作用的.我們也應(yīng)該積極從這方面做起,對中藥有效成分、有效天然化合物,甚至某些在療效方面有改進余地的已知藥物,作化學(xué)結(jié)構(gòu)改造.我國在中藥和天然化合物的研究方面是有基礎(chǔ)的.這自然是我們的優(yōu)勢所在.此外,對已知藥物涉及毒副作用的減低,溶解和穩(wěn)定性能的改進,也都是投入少第80頁/共164頁第80頁/共165頁2023/3/4藥物設(shè)計的原理及方法一、基本原理

藥物與機體之間的相互作用，反映在藥劑相、藥代動力學(xué)相和藥效相中，后者是體現(xiàn)藥物分子與靶組織受體的作用后，啟動的一系列生物化學(xué)和生物物理學(xué)變化，導(dǎo)致宏觀的藥理效應(yīng)。藥物分子整體結(jié)構(gòu)決定藥學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)，而藥效基團的性質(zhì)和在三維空間的分布決定藥效相行為雖然藥效相直接體現(xiàn)藥效作用，但藥劑相和藥代動力學(xué)相是作為前奏。3-4、前藥原理（Principlesofprodrug）第81頁/共164頁第81頁/共165頁2023/3/4新藥設(shè)計研究中的先導(dǎo)化合物，很少能直接作為藥物的，必須進行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，以提高藥效，降低毒性、適應(yīng)制劑要求，方便臨床應(yīng)用。在不改變藥效的前提下，改善藥物的藥學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)的重要途徑是制成前藥，利用前藥原理設(shè)計前體藥物，是重要的修飾手段之一。⑴前藥由于結(jié)構(gòu)修飾后分子中的活性基團被封閉起來而本身沒有活性，但在體內(nèi)可代謝成為具有生物活性的一類藥物。第82頁/共164頁第82頁/共165頁2023/3/4前藥：體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。包括本來具有生物活性的分子，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾而成的連有載體基團的前藥（Carrier-lankedprodrugs，prodrug)以及未經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾的原始分子，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示藥理作用的生物前體（Bioprecursors）。二者起始分子的特征不同。1、前藥與前藥原理第83頁/共164頁第83頁/共165頁2023/3/4前藥與生物前體的區(qū)別特點前藥生物前體組成原藥+基團、片斷或載體原藥結(jié)構(gòu)改變，無載基親脂性變化較大變化較小活化反應(yīng)水解氧化、還原或其他反應(yīng)催化作用化學(xué)作用或酶解只有酶催化第84頁/共164頁第84頁/共165頁2023/3/4前藥原理：利用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥（母體藥物，parentdrugs）轉(zhuǎn)變成為體外無活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解而釋放原藥而發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)初見轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲睦碚摚Q之為前藥原理（principlesofprodrugs)第85頁/共164頁第85頁/共165頁2023/3/42、前藥的生成和作用模式圖最常見的前藥是載體前藥，即將藥物（原藥）與一種載體經(jīng)化學(xué)鍵相連形成暫時的化學(xué)結(jié)合物或覆蓋物，改變原藥的物理化學(xué)性質(zhì)，在體內(nèi)經(jīng)酶促或非酶促反應(yīng)后，轉(zhuǎn)化為原藥而發(fā)揮作用第86頁/共164頁第86頁/共165頁2023/3/4..前藥的修飾和體內(nèi)活化過程表示如下：第87頁/共164頁第87頁/共165頁2023/3/4前藥設(shè)計的目的改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運與代謝等藥代動力學(xué)過程，提高生物利用度，提高藥物對靶部位作用的選擇性，降低毒副作用，改善藥物的不良氣味等。3、前藥設(shè)計的目的和方法

第88頁/共164頁第88頁/共165頁2023/3/4

前藥設(shè)計的中心問題選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理條件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達到上述目的。

前藥設(shè)計的作用主要是提高生物利用度、增加水溶性、延長作用時間、利用特異酶降低藥物毒副作用、克服首過效應(yīng)、定位到達靶器官。第89頁/共164頁第89頁/共165頁2023/3/44、前藥設(shè)計的原則三個階段根據(jù)所要克服原藥的不足，設(shè)定設(shè)計的策略確定達到最大效應(yīng)或最大轉(zhuǎn)運效果的物化性質(zhì)確定前藥載體的結(jié)構(gòu)及所具有的物化性質(zhì)，希望釋放原藥的靶器官第90頁/共164頁第90頁/共165頁2023/3/4在原藥最適宜功能基處鍵合載體分子，原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接形成前藥，后者可在體內(nèi)斷裂又形成原藥前藥應(yīng)當(dāng)容易合成和純化，最好是一步反應(yīng)，載體易得價廉前藥應(yīng)無活性或活性較低，同時前藥及暫時轉(zhuǎn)運基團應(yīng)無毒性明確前藥在體內(nèi)的活化機理在體內(nèi)前藥轉(zhuǎn)化為原藥的速度需是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并盡可能降低原藥的直接代謝前藥的設(shè)計原則第91頁/共164頁第91頁/共165頁2023/3/4類型羧酸、醇或酚形成酯；胺形成酰胺、亞胺、磷酰胺或Mannich堿；醛、酮形成半縮或者縮醛、酮；引入偶氮基、醣酐基、肽鍵或醚鍵。功能基載體產(chǎn)物例證R`-OH-CORR`OCOR地匹福林-CONHRR`OCONHRR`COOHRR`COOR阿西米辛R`-NH2CORR`NHCOR伊諾它賓RR`NHR`RR`N-R`呋氟尿嘧啶第92頁/共164頁第92頁/共165頁2023/3/4㈠.改善藥物的體內(nèi)動力學(xué)特征

主要指改善原藥在體內(nèi)的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄通過引入親脂性基團，改變藥物的脂溶性，使藥物易于透過脂質(zhì)膜，促進藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋或長效化。引入保護性載體，掩蔽結(jié)構(gòu)中易變的功能基團，增加藥物的穩(wěn)定性，提高藥物的有效血藥濃度；引入親水性載體基團，提高水溶性，改變給藥途徑，改善生物利用度。

二.前藥原理的應(yīng)用第93頁/共164頁第93頁/共165頁2023/3/4藥物的吸收與其脂水分配系數(shù)有關(guān)，通過引入相應(yīng)的親脂（親水）基團，改變藥物的脂水分配系數(shù)，可明顯的提高藥物的生物利用度。⑴、氨芐西林(ampicillin)是廣譜抗生素，但口服效果差，在臨床上制成無活性的前藥，如通過將羧基形成酯鍵得到匹氨西林(pivampicillin)、巴坎西林(bacampicillin)等，它們在體內(nèi)通過酶水解轉(zhuǎn)化為氨芐西林而起作用。其中匹氨西林效果最好。1促進藥物吸收的前藥設(shè)計第94頁/共164頁第94頁/共165頁2023/3/4.氨芐西林匹氨西林巴坎西林第95頁/共164頁第95頁/共165頁2023/3/4羧芐西林極性強在胃中易被分解，而在胃腸道中吸收不好，將其側(cè)鏈羧基脂化可得到對酸穩(wěn)定，親脂性的衍生物卡茚西林等。第96頁/共164頁第96頁/共165頁2023/3/4⑵、ACE抑制劑ACE抑制劑伊那普利拉(Enalaprilat)離體活性較強，但是消化道吸收很差，口服無降壓活性。制成其前藥伊那普利（Enalapril）在人體胃腸道吸收良好，吸收后在肝臟被酯酶水解，以原藥形式發(fā)揮作用EnalaprilatEnalapril差別之處第97頁/共164頁第97頁/共165頁2023/3/4⑶、AII受體拮抗劑Candesartan分子中含兩個酸性基團，羧基和四氮唑基，極性大難以吸收，將羧基制成雙酯，增加了酯溶性，提高了口服生物利用度，為長效降壓藥CandesartanCandesartanCilexetil第98頁/共164頁第98頁/共165頁2023/3/4⑷、氯磷酸（chlodronicAcid)可用于治療骨質(zhì)疏松和骨丟失及其它骨疾病，并能夠調(diào)節(jié)鈣代謝，用其鈉鹽，由于高離解性和低酯溶性，并與腸中的二價金屬離子結(jié)合不易吸收，生物利用度只有1%~2%。其酰氧甲基酯是生物可逆性前藥,在0%干將中迅速水解,半衰期為1~14分鐘定量的水解為氯磷酸.氯磷酸鹽第99頁/共164頁第99頁/共165頁2023/3/4⑸、高極性藥物不能通過血腦屏障，神經(jīng)毒氣拮抗劑解磷定被設(shè)計為非極性的前藥，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較高的親和力，可以透過血腦屏障，而后迅速被轉(zhuǎn)化為高極性的活性形式無活性有活性第100頁/共164頁第100頁/共165頁2023/3/4實際上，增加酯溶性的方法很多，除了酯化以外，還可以將羧基還原為醛等方法，在體內(nèi)經(jīng)酶促氧化后迅速轉(zhuǎn)化為母藥而發(fā)揮作用第101頁/共164頁第101頁/共165頁2023/3/4溶解度小的藥物，難以被吸收影響其臨床應(yīng)用傳統(tǒng)的方法是從制劑入手，通過加入增溶劑促溶。如抗生素氯霉素（Chloramphenicol)加入約6倍的1.3丙二醇增溶，因此增加了心臟毒性，對其進行改造做成前藥氯霉素琥珀酸單酯鈉鹽，可以肌注也可以靜脈注射。2.增加溶解度，改善藥物吸收R=-H氯霉素R=-COCH2CH2COONa氯霉素琥珀酸單酯鈉鹽第102頁/共164頁第102頁/共165頁2023/3/4甲硝唑抗原蟲藥，對螨蟲有較好的殺滅作用，但水溶性差。制成磷酸酯鉀鹽，水溶性增加，活性增加。無環(huán)鳥苷經(jīng)甘氨酸酯化后，水中溶解度增加30倍第103頁/共164頁第103頁/共165頁2023/3/4腎上腺素局部用于青光眼治療，但代謝快，角膜吸收差，酚羥基酯化后，親酯性增加，代謝，緩慢活性增加20倍，對心臟副作用減少。第104頁/共164頁第104頁/共165頁2023/3/4口服給藥的藥物經(jīng)過肝臟時，受多種酶的進攻，使藥物分子發(fā)生變化，降低有效血藥濃度，影響藥效。制成前藥可克服首過效應(yīng)。支氣管舒張劑特布特林，口服時，分子中酚羥基易受肝臟中酶的作用而失效，制成雙前藥,可保護酚羥基3.

克服首過效應(yīng)（first-passeffect)第105頁/共164頁第105頁/共165頁2023/3/4對于易被機體迅速清除的藥物，需要經(jīng)常給予常規(guī)劑量，以維持適當(dāng)?shù)难帩舛?，而頻繁給藥會導(dǎo)致明顯的峰谷現(xiàn)象，持續(xù)釋放藥物就可避免這種現(xiàn)象。吩噻嗪鎮(zhèn)靜劑注射后，從酯質(zhì)蓄庫中釋放出原藥，透過血腦屏障后水解為母體藥物氟哌噻唑注射給藥后最大血藥濃度保持11~17天4.延長藥物作用時間第106頁/共164頁第106頁/共165頁2023/3/4促甲狀腺釋放激素(Thyrotropin-relesinghormone,TRH)是由腦垂體合成分泌出的一種激素,臨床用于治療各種神經(jīng)性病癥,但其在體內(nèi)很快被分解,半衰期僅為6~8分鐘,其前體藥N-異丙氧羰基-TRH,半衰期大為增加(可達6.6小時以上)第107頁/共164頁第107頁/共165頁2023/3/4一個藥物轉(zhuǎn)變?yōu)榍绑w藥物的修飾，可通過給藥后釋放其活性形式，由于前體藥物在機體組織中不同的分布而有效地增強藥物的療效。修飾后可以使藥物廣泛分布，也可以減少分布，提高藥物的選擇性定位作用，大大降低了藥物的毒副作用㈡.降低藥物毒副作用第108頁/共164頁第108頁/共165頁2023/3/4多數(shù)腫瘤藥物選擇性不高，不僅可抑制和毒害增生活躍的腫瘤細胞，對增生較快的骨髓細胞、淋巴細胞等也有作用，影響造血功能和免疫功能而產(chǎn)生毒性。環(huán)磷酰胺是典型的選擇性代謝活化前體藥物，臨床上用作抗腫瘤藥物和器官移植的免疫抑制劑,由于與氮芥相鄰的環(huán)磷?；奈娮幼饔?，降低了氯乙胺基的氮原子的親核性，只有通過肝臟羥基化代謝活化后才起作用，使毒性降低。1、利用酶系的差異降低毒副作用第109頁/共164頁第109頁/共165頁2023/3/4第110頁/共164頁第110頁/共165頁2023/3/4研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞產(chǎn)生大量的纖維蛋白溶酶原激活劑，可將血清纖維蛋白溶酶激活。為此，在抗癌藥物上連接小肽，使其成為纖維蛋白溶酶的底物，在腫瘤部位，經(jīng)酶促反應(yīng)釋放，局部原藥濃度增加，對正常細胞基本無影響。胞漿素(Plasmin)是一種能夠使多種分子量相對低的肽鍵斷裂的蛋白酶,在癌浸潤和轉(zhuǎn)移過程中,參與基質(zhì)降解活化和腫瘤生長與血管等作用.在腫瘤細胞中含量很高,Plasmin在體內(nèi)主要以原酶形式存在,在癌組織中尿激酶plasminogen活化因子所激活.第111頁/共164頁第111頁/共165頁2023/3/4如多柔比星(阿霉素)、美法侖等與小肽（如以纈氨酸-亮氨酸-賴氨酸組成的三肽）結(jié)合的產(chǎn)物第112頁/共164頁第112頁/共165頁2023/3/4強效降糖藥SAH-51-641經(jīng)細胞色素p450作用下,水解生成酮，還原為醇，代謝產(chǎn)物可轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的輔酶A酯后與甘氨酸結(jié)合生成馬尿酸自尿中排出，從而降低線粒體內(nèi)的輔酶A水平，導(dǎo)致丙酮酸脫氫酶活性提高，使乳糖、丙酮酸和丙氨酸轉(zhuǎn)化為糖原的作用下降，起到降低血糖的作用。第113頁/共164頁第113頁/共165頁2023/3/4但是SAH-51-641可使睪丸重量下降，并引起睪丸潰變.為解決上述問題，設(shè)計了它的前藥，該化合物在肝臟中的代謝速率足以能夠達到降低葡萄糖生成的濃度，而且前藥代謝產(chǎn)物的肝中的濃度大于血液濃度，避免了在血液中的轉(zhuǎn)運引起的睪丸毒性.第114頁/共164頁第114頁/共165頁2023/3/4非甾體抗炎藥的羧基會引起消化道潰瘍，為此將其羧基、酚羥基酯化后毒性下降，在體內(nèi)經(jīng)酯酶水解后釋放出原藥而起效。如阿司匹林、雙氯芬酸、吲哚美辛等被酯化為前藥ACE抑制劑卡托普利的巰基產(chǎn)生不良反應(yīng)，當(dāng)巰基被乙?；螅靖弊饔么蟠蠼档?，在體內(nèi)被水解后釋放出原藥而起作用第115頁/共164頁第115頁/共165頁2023/3/42、手性前體藥物（Chiralpro-drugs)

研究表明，腫瘤細胞的酯酶立體選擇性的水解手性酯，其立體選擇性與正常細胞有顯著性差異。日本學(xué)者提出，抗腫瘤藥物的活性基團通過手性?；谋Ｗo性鈍化，可降低毒性，但是這些其保護作用的手性?；谀[瘤細胞中易被選擇性水解，釋放出活性藥物。第116頁/共164頁第116頁/共165頁2023/3/4腫瘤組織細胞代謝旺盛，糖酵解代謝使大量的乳酸產(chǎn)生，使其pH比正常細胞相對較低。酸敏感的前體藥物可被降解為活性藥物，因此其對腫瘤細胞的作用因pH的差異而具有選擇性。3.利用pH差異的前藥設(shè)計第117頁/共164頁第117頁/共165頁2023/3/4實體瘤具有缺氧和pH較低的生理特征，含有硝基的化合物在缺氧的腫瘤細胞中可被谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶催化還原為氨基火羥胺，后者可通過輸送電子的機制將抗癌藥物的毒性基團活化，正常細胞無此過程第118頁/共164頁第118頁/共165頁2023/3/4一個理想的藥物進入機體后，應(yīng)選擇性的轉(zhuǎn)運和濃集于作用部位，而不在或較少在其他組織和器官中分布和儲存。提高藥物作用的特異性分布，是增加藥效，降低毒副作用的重要方法。但到目前為止，臨床使用的藥物多數(shù)缺乏這種靶向性，要么未到靶部位前就被代謝，要么不能透過體內(nèi)的某些屏障（如血腦屏障）而不能到達預(yù)定部位，要么是在不期望靶組織作用，產(chǎn)生毒性。㈢.引導(dǎo)藥物在特定部位的釋放第119頁/共164頁第119頁/共165頁2023/3/4部位專一傳輸有選擇性地將原藥運送到作用部位，即部位-定向藥物傳輸（Side-directeddrugdelivery），包括局部藥物傳輸（localizeddrugdelivery）和系統(tǒng)的部位專一傳輸（systemicside-specificdelivery）在體內(nèi)隨機分布，但僅在靶部位發(fā)生生物活化，為部位-專一性生物活化，部位專一性藥物釋放第120頁/共164頁第120頁/共165頁2023/3/4部位-定向藥物傳輸局部的藥物傳輸增加親脂性前腰的穿透性，用于局部藥物傳輸，即藥物直接施加于靶器官，如皮膚和眼睛腎上腺素（Epinephrine）和噻嗎洛爾（Timolol）是青光眼藥物，其前藥增強了角膜滲透性，降低了原藥再不需要部位的濃度，減少了劑量和副作用腎上腺素地匹福林（抗青光眼效果是腎上腺素的20倍）第121頁/共164頁第121頁/共165頁2023/3/4利用前藥，可提高藥物部位特異性，具體做法包括改變分子的體積、溶解度或油水分布系數(shù)引入或除去離子基團改變化合物的pKa引入適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性會易變性基團引入可向特定組織或器官中轉(zhuǎn)運的載體。第122頁/共164頁第122頁/共165頁2023/3/4增加原藥的水溶性或極性，可降低在胃腸道的吸收，因此為了抑制腸道細菌，可增加磺胺藥物的極性象磺胺脒（sulfaguanidine）、琥磺噻唑（Succinylsulfatbiazole）等磺胺脒琥磺噻唑第123頁/共164頁第123頁/共165頁2023/3/4雖然利用前藥，可改變藥物藥動學(xué)行為，但有局限性。只有與特定靶組織的特異酶轉(zhuǎn)化為原藥的前藥，才可獲得預(yù)期療效。根據(jù)組織或器官的生物化學(xué)和組織學(xué)特征，可以設(shè)計向某一部位選擇性轉(zhuǎn)運或活化的前藥，第124頁/共164頁第124頁/共165頁2023/3/4在生理條件下，胺類藥物易發(fā)生質(zhì)子化，酯溶性小，難以透過血腦屏障，為了獲得能進入腦內(nèi)并產(chǎn)生藥效的藥物，將其與酯溶性的二氫吡啶載體通過酰胺鍵連接，很快分布到腦內(nèi)及全身，除腦內(nèi)的以外轉(zhuǎn)化為季銨鹽而分解，腦內(nèi)的緩慢分解為母體藥物而起作用。第125頁/共164頁第125頁/共165頁2023/3/4γ-氨基丁酸(GABA)與癲癇有關(guān)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，但不能通過血腦屏障。制成前藥，在腦中可持續(xù)8小時，在其他組織中迅速消除。第126頁/共164頁第126頁/共165頁2023/3/4多巴胺是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，但不能穿越血腦屏障，L-多巴可穿越血腦屏障，但效果不好，設(shè)計前藥提高酯溶性。多巴胺的酚羥基被新戊酸酰化后酯溶性增加，有利于透過血腦屏障，氨基被N-甲基二氫煙酸?；?，也增加了疏水性。進入中樞后，后者被氧化為N-甲基煙酸，不易離開中樞，并被腦內(nèi)的酯酶和酰胺酶水解，釋放出原藥酯酶、酰胺酶第127頁/共164頁第127頁/共165頁2023/3/4抗?jié)兯帄W美拉唑也是一個前藥，通過抑制胃酸細胞膜上的H+-K+-ATP酶有效抑制胃酸的分泌奧美拉唑有很高的選擇性，由于其具有弱堿性，可集中低pH的泌酸細胞，并被轉(zhuǎn)化為有活性的酶抑制劑，活性物帶有陽離子不易穿過細胞膜，而留在作用部位。第128頁/共164頁第128頁/共165頁2023/3/4定位到靶器官的前藥，除了應(yīng)用氧化-還原原理外，還有其它形式：新諾明用于尿路感染，其前藥N-酰基-N-γ-谷氨?；轮Z明選擇性集中于腎，提高了對尿路感染的治療作用氟尿嘧啶（5-Fu)具有抗菌、抗真菌和抗腫瘤作用，毒性大作用受到限制，前藥毒性減小。5-Fu與D-丙氨酸甘氨酸結(jié)合的前藥第129頁/共164頁第129頁/共165頁2023/3/4治療麻風(fēng)病的乙硫醇氣味難聞，其前藥雙酞酸巰酯本身無活性、無氣味，皮膚給藥后經(jīng)機體代謝為活性母體藥物發(fā)揮作用。具有良好鎮(zhèn)靜催眠作用的水合氯醛特臭、味苦、對胃腸道有刺激作用。其前藥氯己醛、季戊四醇三氯醛都無色無味，對腸胃道無刺激㈣、消除不適宜的性質(zhì)，掩蔽藥物的不適氣味第130頁/共164頁第130頁/共165頁2023/3/43.治療傷寒和沙門菌感染特效藥氯霉素味極苦，氯霉素棕櫚酸酯和肉桂酸酯無味，服用后經(jīng)水解放出原藥。林可酶素和紅霉素的苦味也可用同法除去。實際上只要找到導(dǎo)致苦味、臭味等不適異味的基團，制成前藥將其掩蔽起來，就可達到目的。第131頁/共164頁第131頁/共165頁2023/3/4㈠、靶向藥物的定義、設(shè)計及偶聯(lián)方法1、理論基礎(chǔ)受體與配基的結(jié)合具有高度的結(jié)構(gòu)專一性，受體的結(jié)合部位能夠?qū)Ｒ恍缘淖R別相應(yīng)配基并與之結(jié)合，這種局部結(jié)構(gòu)的專一性匹配是受體介導(dǎo)靶向藥物的理論基礎(chǔ)三.靶向藥物設(shè)計第132頁/共164頁第132頁/共165頁2023/3/4定義：利用對某些組織細胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶聯(lián)后將其定向輸送到作用的靶器官部位的一種藥物設(shè)計方法，是前體藥物的一種特殊形式。第133頁/共164頁第133頁/共165頁2023/3/4以特異性配基為載體，通過化學(xué)鍵形成藥物-載體偶聯(lián)物，此為受體介導(dǎo)靶向藥物。設(shè)計要求偶聯(lián)物自身無藥理作用偶聯(lián)物藥物與載體間的化學(xué)鍵在血漿和細胞外液穩(wěn)定、轉(zhuǎn)運過程中藥物不被釋放但必須對靶器官酶系統(tǒng)或pH等敏感，在靶細胞裂解，釋放藥物2、方法第134頁/共164頁第134頁/共165頁2023/3/43.偶聯(lián)物應(yīng)能通過給藥部位與靶細胞間的所有生物屏障，能被靶細胞上的膜受體識別、結(jié)合、內(nèi)吞并進入溶酶體4.偶聯(lián)物本身應(yīng)無毒性及抗原性，載體應(yīng)具有生物可降解性第135頁/共164頁第135頁/共165頁2023/3/4抗體導(dǎo)向酶催化前藥基因?qū)蛎复呋八帉?dǎo)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的載體及前藥㈡、靶向藥物的類型第136頁/共164頁第136頁/共165頁2023/3/41、抗體導(dǎo)向酶催化前藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥治療(ADEPT)最早由Connors提出,包括了單克隆抗體,酶催化和前藥的癌活性治療方法.ADEPT是利用抗體對癌細胞表面抗原的特異性結(jié)合,將抗腫瘤藥物向癌組織作選擇性輸送的一種分子設(shè)計技術(shù)第137頁/共164頁第137頁/共165頁2023/3/4ADEPT分為兩步:

注射單克隆抗體-酶偶聯(lián)物,單抗對腫瘤表面抗原的特異性分子識別和結(jié)合,將酶定向濃集或帶到腫瘤表面然后給以含酶底物結(jié)構(gòu)的前藥,前藥在體內(nèi)被酶特異性識別,在腫瘤細胞表面對前藥發(fā)生特異的催化作用,釋放出的原藥濃集于癌組織處,殺傷癌細胞該法利用了抗原-抗體,酶-底物的雙重特異性,提高了治療指數(shù)第138頁/共164頁第138頁/共165頁2023/3/4設(shè)計原則單克隆抗體的選擇酶的選擇抗體-酶的偶聯(lián)抗體與酶可通過共價鍵或蛋白融合技術(shù)偶聯(lián)，形成的偶聯(lián)物應(yīng)化學(xué)穩(wěn)定，并保持雙方的活性。前藥的設(shè)計應(yīng)具有前藥的一般性質(zhì)，還應(yīng)是酶的底物，即原要與載體之間的鍵聯(lián)或連接的功能基能夠被酶分子識別和代謝，釋放出原藥。第139頁/共164頁第139頁/共165頁2023/3/4一些用于ADEPT的特定的酶羧肽酶G2(CarboxypeptidaseG2,CPG2)堿性磷酸酶β-葡萄糖醛酸苷酶β-內(nèi)酰胺酶(β-Lactamase)第140頁/共164頁第140頁/共165頁2023/3/4羧肽酶G2(CarboxypeptidaseG2,CPG2)存在于細菌體中的酶,它能使還原的和未還原的葉酸水解斷裂成喋酸或二氫喋酸和L-谷氨酸,人體中不存在這種酶,利用這種差異.將腫瘤藥物通過酰胺鍵與谷氨酸連接,得到前體藥物.治療腫瘤時先給予單克隆抗體-CPG2結(jié)合物,再給予前體藥物,在靶部位由前體藥被裂解,釋放出藥物:羧肽酶G2(CarboxypeptidaseG2,CPG2)第141頁/共164頁第141頁/共165頁2023/3/4為提高前藥的選擇性，利用癌組織中某些特異性酶的特點是單純性前藥治療(Prodrugmonotherapy)的方法基礎(chǔ)，β-葡萄糖醛酸苷酶在癌組織中的壞死部位的活性高于正常組織，將柔紅霉素衍生物與源于大腸桿菌中的葡萄醛酸結(jié)合，制成葡萄糖醛酸苷前藥，具有較好的選擇性β-葡萄糖醛酸苷酶第142頁/共164頁第142頁/共165頁2023/3/42、基因?qū)蛎复呋八幓驅(qū)蛎复呋八幹委?Gene-DirectedEnzymeProdrugTherapy)的原理是設(shè)計自消性前藥(與原藥相結(jié)合的載體在被酶裂解后，產(chǎn)生不穩(wěn)定的中間體，自動通過級聯(lián)反應(yīng)生成原藥優(yōu)點：活化部位與酶切部位分開，增加了原藥的多樣性，前藥可在癌細胞表面被代謝活化。第143頁/共164頁第143頁/共165頁2023/3/43、導(dǎo)向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的前藥由于機體具有保護中樞免受損害的天然機制（血腦屏障），所以藥物等外來異物很難進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。血腦屏障與外周毛細血管的區(qū)別在于前者含有高活性的水解酶，很容易的降解來自血液中的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，親酯性化合物雖可穿越血腦屏障，但又是血腦屏障中P-蛋白的底物，促使藥物再回到血液中，其排出速率大于穿越血腦屏障的速率。利用N-二氫吡啶與吡啶鎓鹽氧化還原轉(zhuǎn)運系統(tǒng)為載體,制取中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的前藥，可增加藥物向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運，將藥物導(dǎo)入并封閉于腦中。第144頁/共164頁第144頁/共165頁2023/3/4促甲狀腺素釋放激素(TRH)可提高細胞外乙酰膽堿水平,加速乙酰膽堿的轉(zhuǎn)運,改善學(xué)習(xí)記憶,作為神經(jīng)肽藥物,可以治療運動神經(jīng)疾病和阿茨海黙病.TRH結(jié)構(gòu)為三肽焦谷氨酸-組氨酸-脯氨酸-NH2到中樞后,1.N-甲基二氫煙酰基被酶催化氧化成季銨,將藥物封閉在中樞中2由丙氨酸丙氨?；蚋滨８彼針?gòu)成的間隔被肽酶裂解去掉吡啶鎓鹽3谷氨酸環(huán)化酶將Gln轉(zhuǎn)化為P-Glu4單氨氧化酶(PAM)將C段甘氨酸殘基裂解為酰胺5水解作用使膽固醇裂解,游離出TRH第145頁/共