細(xì)胞的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

關(guān)于細(xì)胞的跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第1頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：細(xì)胞針對(duì)外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過(guò)程信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）“信號(hào)”

——

主要：化學(xué)信號(hào)（激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子）其他：機(jī)械、光、電信號(hào)第2頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞間的信號(hào)傳遞：接觸性依賴的通訊：細(xì)胞粘附、識(shí)別化學(xué)通訊：

內(nèi)分泌(endocrine)旁分泌(paracrine)自分泌(autocrine)化學(xué)突觸(chemicalsynapse)間隙連接：如電突觸、閏盤(pán)外泌體(exosomes

)：第3頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程三個(gè)階段：胞外信號(hào)的識(shí)別胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)換和放大胞內(nèi)效應(yīng)產(chǎn)生第4頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五受體：是一類存在于靶細(xì)胞膜上或胞內(nèi)可識(shí)別并結(jié)合外源信號(hào)分子（配體），進(jìn)而引起靶細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生相應(yīng)的生物效應(yīng)的分子。其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個(gè)別為糖脂。胞內(nèi)受體：少數(shù)疏水性信號(hào)分子穿過(guò)質(zhì)膜進(jìn)入胞內(nèi)（如：類固醇激素、甲狀腺激素、維生素D等）膜受體：大部分親水性的刺激信號(hào)作用于膜表面受體配體：能與受體特異性結(jié)合的信號(hào)分子脂溶性分子：可直接穿膜進(jìn)入靶細(xì)胞水溶性分子：不能穿過(guò)靶細(xì)胞膜，只能經(jīng)膜上的信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制實(shí)現(xiàn)信號(hào)傳遞，所以又稱為第一信使(primarymessenger)。構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的要素第5頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第6頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第二信使(secondmessenger)：受體被激活后在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的、能介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性物質(zhì)。構(gòu)成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的要素重要的有：環(huán)核苷酸：環(huán)腺苷酸（cAMP）、環(huán)鳥(niǎo)苷酸（cGMP）脂類衍生物：二酰甘油（DG）、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）無(wú)機(jī)物：Ca2+等作用：傳導(dǎo)、放大胞外信號(hào)，激活蛋白激酶或離子通道第7頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1957年，E.Sutherland在研究腎上腺素促進(jìn)肝糖原分解的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），從而提出了第二信使學(xué)說(shuō)。第二信使第一信使Sutherland,獲1971年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)第二信使學(xué)說(shuō)略第8頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五腺苷酸環(huán)化酶：跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。cAMP的產(chǎn)生第9頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第10頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五cAMP、cGMP、DAG、IP3、Ca2+PKAPKGCaMCa2+/CaM-PKCa2+PKC底物(酶)磷酸化

調(diào)節(jié)底物(酶)的活性。第二信使的效應(yīng)模式：可逆磷酸化第11頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五12蛋白激酶A（PKA）cAMP-DependentProteinKinase第12頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五轉(zhuǎn)錄因子磷酸化PKA的功能PP失活激活糖原合酶糖原磷酸化酶快效應(yīng)：底物磷酸化慢效應(yīng)：調(diào)控基因表達(dá)第13頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五膜受體介導(dǎo)：離子通道受體（環(huán)狀受體）G蛋白偶聯(lián)受體（七跨膜α-螺旋型受體）酶偶聯(lián)受體（單跨膜α-螺旋型受體）胞內(nèi)受體介導(dǎo)（胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子型受體）跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要途徑第14頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五離子通道型受體屬于化學(xué)門(mén)控通道，其接受的化學(xué)信號(hào)絕大多數(shù)是神經(jīng)遞質(zhì)，故也稱遞質(zhì)門(mén)控通道(transmitter-gatedionchannel)

；受體由均一或非均一的亞基構(gòu)成寡聚體，且圍成一跨膜離子通道，激活后可引起離子的跨膜流動(dòng)，觸發(fā)生理反應(yīng)1.離子通道受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)①通過(guò)產(chǎn)生跨膜電變化傳遞信號(hào)②路徑簡(jiǎn)單、速度快③作用較局限特點(diǎn)（比較G蛋白偶聯(lián)通路）第15頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五ACh↓與終板膜膜上通道型受體（N型ACh受體）特異性結(jié)合↓ACh受體通道構(gòu)型改變（離子通道打開(kāi)）↓Na+內(nèi)流（和K+外流）↓終板膜去極化（終板電位）↓周?chē)∧づd奮和肌細(xì)胞收縮神經(jīng)-骨骼肌接頭Ｎ2型ACh受體范例第16頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)途徑：配體+受體→G蛋白→效應(yīng)器分子→第二信使→靶分子→生物學(xué)效應(yīng)G蛋白偶聯(lián)受體：由一條包含7次跨膜α螺旋的肽鏈構(gòu)成，胞外結(jié)構(gòu)域識(shí)別信號(hào)分子，胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與G蛋白偶聯(lián)，調(diào)節(jié)相關(guān)酶活性，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)為胞內(nèi)信號(hào)。G蛋白1234567配體包括腎上腺素、組胺、5-羥色胺等生物胺，血管緊張素、促甲狀腺激素等多肽和蛋白類激素、乙酰膽堿、嗅覺(jué)物質(zhì)、視紫紅質(zhì)等100多種。第17頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子（二）主要的G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（三）G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)第18頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白（鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白）G蛋白效應(yīng)器第二信使（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子第19頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.G蛋白偶聯(lián)受體：與配體結(jié)合后，通過(guò)構(gòu)象變化結(jié)合并激活G蛋白。通過(guò)G蛋白發(fā)揮作用→稱為G蛋白偶聯(lián)受體；不具備通道結(jié)構(gòu)，無(wú)酶活性；種類繁多，每種受體都由一條包含7次跨膜α螺旋的肽鏈構(gòu)成→也稱7次跨膜受體。（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子“7次跨膜受體”：膜外側(cè)N-末端——識(shí)別、結(jié)合配體膜內(nèi)側(cè)C-末端——激活膜內(nèi)G蛋白第20頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.G蛋白：即鳥(niǎo)苷酸結(jié)合蛋白，它是一類和GTP或GDP相結(jié)合、位于細(xì)胞膜胞漿面的外周蛋白。由α、β和γ三個(gè)亞單位形成的異源三聚體；α和γ亞基通過(guò)共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾固定在膜上耦聯(lián)膜受體與下游效應(yīng)器（酶或離子通道）的蛋白。（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子α亞基具有三個(gè)功能位點(diǎn)：①GTP結(jié)合位點(diǎn);②鳥(niǎo)苷三磷酸水解酶(GTPase)活性位點(diǎn);③效應(yīng)酶結(jié)合位點(diǎn)。第21頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.G蛋白：分子開(kāi)關(guān)作用。α

亞基結(jié)合GDP處于關(guān)閉狀態(tài)，結(jié)合GTP處于開(kāi)啟狀態(tài)：作用：與激活的受體相遇而被激活，再由激活型α-GTP和βγ亞單位進(jìn)一步激活下游效應(yīng)器，從而改變細(xì)胞內(nèi)第二信使的濃度。（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子GDP-αβγGTP-α+βγ（失活型）（激活型）第22頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五GTP酶“分子開(kāi)關(guān)”失活型G蛋白激活型G蛋白Ｇ蛋白循環(huán)第23頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五G種類效應(yīng)分子細(xì)胞內(nèi)信使靶分子asAC活化↑c(diǎn)AMP↑PKA活性↑aiAC活化↓cAMP↓PKA活性↓aqPLC活化↑Ca2+、IP3、DAG↑PKC活化↑atcGMP-PDE活性↑c(diǎn)GMP↓Na+通道關(guān)閉哺乳動(dòng)物細(xì)胞中的G亞基種類及效應(yīng)G蛋白的種類很多，每一類還有許多亞型不同的G蛋白可激活不同的酶，產(chǎn)生不同的信使分子第24頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第25頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五3．G蛋白效應(yīng)器（Gproteineffector）

（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子①腺苷酸環(huán)化酶（adenylatecyclase,AC），作用是催化細(xì)胞內(nèi)的ATP生成第二信使cAMP;②磷脂酶C（phospholipasC,PLC），可催化細(xì)胞膜上的磷脂酰肌醇生成第二信使DG和IP3；③磷酸二酯酶（phosphodiesterase,PDE），可以水解胞內(nèi)的第二信使cGMP；④磷脂酶A2（phospholipaseA2）(1)主要是指催化生成（或分解）第二信使的酶(2)離子通道:G蛋白也可直接調(diào)控離子通道的活動(dòng)

第26頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五4．第二信使（secondmessenger）（一）參與轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號(hào)分子第二信使：cAMP(環(huán)磷腺苷)DG（二脂酰甘油）和IP3（三磷酸肌醇）cGMP（環(huán)磷鳥(niǎo)苷）Ca2+作用：激活蛋白激酶或離子通道第27頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五腺苷酸環(huán)化酶(AC)和第二信使:cAMPATPcAMP＋PPi催化結(jié)構(gòu)域催化結(jié)構(gòu)域123456789101112第28頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五G蛋白耦聯(lián)受體總結(jié)：G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程效應(yīng)器酶G蛋白第一信使第二信使蛋白激酶或通道GDPαβγGTPαGTPG蛋白細(xì)胞功能改變?chǔ)力娄肎DP……第29頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（二）主要的G蛋白偶聯(lián)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑受體-G蛋白-AC（腺苷酸環(huán)化酶）途徑受體-G蛋白-PLC（磷脂酶C）途徑cAMP途徑第30頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.受體-G蛋白-AC（腺苷酸環(huán)化酶）途徑（在不同的細(xì)胞中，PKA磷酸化的底物不同，因而其功能也不同）細(xì)胞外信息分子受體G蛋白AC

第二信使（cAMP）

蛋白激酶（PKA）酶或功能性蛋白質(zhì)生物學(xué)效應(yīng)第31頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五第32頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五例如：運(yùn)動(dòng)時(shí)，心率，心肌收縮力運(yùn)動(dòng)交感神經(jīng)興奮釋放去甲腎上腺素心肌細(xì)胞膜上β1腎上腺素能受體Gs蛋白ACcAMPPKA功能蛋白磷酸化心率↑，心肌收縮力↑第33頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1953年，Hokin等發(fā)現(xiàn)外界刺激可加速膜脂代謝，如乙酰膽堿在促進(jìn)胰腺分泌淀粉酶的同時(shí)也加快膜脂的周轉(zhuǎn)。32P標(biāo)記研究表明，外界刺激引起膜中磷脂酰肌醇（PI）變化。1975年，Michell等用3H標(biāo)記肌醇磷酸與細(xì)胞溫育，加入激動(dòng)劑，測(cè)定被標(biāo)記的PI及其代謝產(chǎn)物，發(fā)現(xiàn)PI減少了而其代謝物增加，從而證明刺激促進(jìn)質(zhì)膜中PI水解。其后幾年陸續(xù)發(fā)現(xiàn)PI水解產(chǎn)物肌醇三磷酸（IP3）可刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+；蛋白激酶C（PKC）受Ca2+和PI水解另一產(chǎn)物二?；视停―G）的激活。后來(lái)又發(fā)現(xiàn)許多膜脂代謝產(chǎn)物，如磷脂酰肌醇磷酸、溶血磷脂酸、神經(jīng)酰胺等都是重要的胞內(nèi)信使。2.受體-G蛋白-PLC（磷脂酶C）途徑：自學(xué)第34頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.受體-G蛋白-PLC（磷脂酶C）途徑：自學(xué)磷脂酶C催化PIP2水解生成DAG和IP3

“雙信使系統(tǒng)”激活蛋白激酶C（PKC）或通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣起作用第35頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2DG-PKC途徑1IP3-Ca2+途徑第36頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五（三）G蛋白偶聯(lián)受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)特點(diǎn)效應(yīng)出現(xiàn)較慢（多級(jí)酶催化）反應(yīng)較靈敏（生物放大效應(yīng)）作用較廣泛配體較多受體分布廣泛效應(yīng)器酶、第二信使的多樣性第二信使在胞漿擴(kuò)散效應(yīng)器較多第37頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五cAMP-蛋白激酶A信號(hào)的級(jí)聯(lián)放大第38頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五酶偶聯(lián)受體—既有受體作用又有酶作用的膜蛋白質(zhì)。一種跨膜蛋白，但每個(gè)受體分子只有1次穿膜,也稱為單次跨膜受體。3.酶偶聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)較重要的有:酪氨酸激酶受體（TKR）酪氨酸激酶結(jié)合型受體

鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體第39頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五1.酪氨酸激酶受體(tyrosine-kinasereceptor,TKR)配體：大部分生長(zhǎng)因子和一部分肽類激素（如胰島素、干擾素、白細(xì)胞介素、生長(zhǎng)激素、催乳素等）。

生長(zhǎng)因子、胰島素與受體酪氨酸激酶結(jié)合細(xì)胞內(nèi)生物效應(yīng)膜外N端：識(shí)別、結(jié)合第一信使膜內(nèi)C端：具有酪氨酸激酶活性第40頁(yè)，共46頁(yè)，2023年，2月20日，星期五2.鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶受體（guanylylcyclasereceptor）配體：心房鈉尿肽（ANP，心鈉素、心房利尿因子）

、腦鈉尿肽（BNP）、NO受體等。

配體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(GC)GTPcGMP