卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑治療真菌敗血癥

卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑治療真菌敗血癥第1頁/共40頁病歷特點男性58歲急性發(fā)病，慢性病程反復寒戰(zhàn)、高熱15個月第2頁/共40頁病歷特點發(fā)熱特點在1-2小時內(nèi)體溫上升到39℃-40℃發(fā)熱前多有寒戰(zhàn)持續(xù)約30分鐘，發(fā)熱無晝夜規(guī)律發(fā)熱多數(shù)出現(xiàn)在停用抗菌素后1-3天，近期在使用抗菌素時也可出現(xiàn)發(fā)熱后使用或改變抗菌素24-48小時內(nèi)體溫可降至正常，維持體溫正常最長時間為77天。第3頁/共40頁病例特點15個月前因腹痛診斷“急性膽源性胰腺炎”發(fā)作第8天行ERCP+EST+鼻膽管引流術，引流8天后拔管，過程順利，引流術后3天開始寒戰(zhàn)、發(fā)熱；血培養(yǎng)及膽汁培養(yǎng)：大腸桿菌多次腹部MRCP水成像檢查及腹部CT檢查顯示：肝內(nèi)膽管炎。第4頁/共40頁既往史1.顱腦外傷導致“全垂體機能減退”、“尿崩癥”、“繼發(fā)性癲癇”8年；一直激素替代治療：醋酸氫化可的松、左甲狀腺素鈉片、醋酸去氨加壓素片；2.“繼發(fā)性高脂血癥”7年；病歷特點第5頁/共40頁病歷特點體格檢查血壓：170-120/100-60mmHg呼吸：12-30次/分，發(fā)熱時呼吸偏快脈搏：60-120次/分，發(fā)熱時心率偏快體溫：最高41℃，使用有效抗生素可下降第6頁/共40頁病歷特點向心性肥胖、皮膚菲薄、胸壁靜脈曲張心肺查體無異常15月前第一發(fā)病時右上腹壓痛陽性目前腹部查體無異常，無明確壓痛點第7頁/共40頁診斷急性膽源性胰腺炎ERCPEST術后肝內(nèi)膽管炎膿毒血癥（大腸桿菌）全垂體功能低減尿崩癥繼發(fā)性癲癇繼發(fā)性高脂血癥第8頁/共40頁抗菌素治療情況間斷予頭孢哌酮舒巴坦、莫西沙星、替硝唑、依替米星、哌拉西林三唑巴坦、亞胺培南、美羅培南美羅培南：08年12月至09年8月29日，間斷性6次使用，最長持續(xù)使用時間77天，出現(xiàn)真菌感染（白色念株菌）停用第9頁/共40頁表1發(fā)熱日期與當時使用的抗生素發(fā)熱日期當時使用的抗生素08.7.13莫西沙星08.7.27、28停用抗生素3天08.8.4頭孢哌酮舒巴坦、替硝唑08.8.29頭孢哌酮舒巴坦08.9.22莫西沙星08.10.14莫西沙星08.12.04哌拉西林三唑巴坦08.12.25頭孢哌酮舒巴坦09.1.4哌拉西林三唑巴坦09.1.10頭孢哌酮舒巴坦09.1.23哌拉西林三唑巴坦09.1.27頭孢哌酮舒巴坦09.2.11哌拉西林三唑巴坦09.2.28哌拉西林三唑巴坦09.3.13停美羅培南3天（未用抗生素）09.3.21頭孢哌酮舒巴坦09.4.14哌拉西林三唑巴坦09.5.12哌拉西林三唑巴坦09.5.18哌拉西林三唑巴坦09.6.8舒普深3g1/12H、依替米星0.11/日09.7.10美羅培南0.5g1/8H（美羅培南減量）09.7.26美羅培南0.5g1/8H（美羅培南減量）（降階梯）0.9.8.25至今連續(xù)發(fā)熱哌拉西林三唑巴坦4.5g/8H第10頁/共40頁深靜脈置管培養(yǎng)1.至08年7月開始，每次于發(fā)熱復發(fā)時即拔除深靜脈管，并做管頭培養(yǎng)均為陰性。2.于09年8月25日發(fā)熱時從置管側抽血行血培養(yǎng)及對側血培養(yǎng)，置管側血培養(yǎng)陰性，對側為陽性。3.09年8月28日拔管后行管頭培養(yǎng)為白色念球菌感染與血培養(yǎng)結果一致。第11頁/共40頁菌群失調(diào)監(jiān)測腸道菌群的監(jiān)測：大便球桿比保持在20-30/80-70

無腹瀉等表現(xiàn)肺部霉菌感染：多次痰培養(yǎng)顯示：白色念珠菌患者無咳嗽、咳痰等臨床表現(xiàn)，給予抗菌素治療體溫降至正常，故未用抗真菌藥物。第12頁/共40頁表2血培養(yǎng)結果與藥敏日期血培養(yǎng)敏感藥物08.7.14膽汁培養(yǎng)：大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.7.14大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.7.16膽汁培養(yǎng)：大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、美羅培南、亞胺培南、哌拉西林三唑巴坦、。08.8.03大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.8.29大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.10表皮葡萄球菌G+（產(chǎn)B-LAC）哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.22大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.9.26大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.10.14大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。08.12.31大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.1.7大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.1.9大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林三唑巴坦、美羅培南、亞胺培南。09.2.11大腸埃希菌G-桿菌（產(chǎn)ESBLS株）美羅培南、亞胺培南。09.8.25白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。09.8.27白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、咪康唑、制霉菌素敏感。09.8.27白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。09.8.28深靜脈置管培養(yǎng)為白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑、咪康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。09.8.30白色念珠菌伊曲康唑、氟康唑耐藥，兩性霉素、克霉唑、氟胞嘧啶、制霉菌素敏感。第13頁/共40頁補充診斷1.真菌敗血癥（白念菌血癥）2.肝內(nèi)硬化性膽管炎3.低鉀低鈉血癥第14頁/共40頁卡泊芬凈聯(lián)合伏立康唑的劑量首劑：卡泊芬凈70mg靜滴1/日次日：卡泊芬凈50mg靜滴1/日3日后仍高熱卡泊芬凈70mg靜滴1/日持續(xù)30天（首劑）伏立康唑0.4靜滴1/日（次日）伏立康唑0.2靜滴2/日持續(xù)20天伏立康唑0.2口服2/日第15頁/共40頁抗真菌期間合并使用的抗菌素

馬斯平2g1/8小時阿米卡星0.4g1/日用藥期間發(fā)熱后改為美羅培南1.0

1/8h體溫降至正常第16頁/共40頁轉(zhuǎn)歸第17頁/共40頁臨床轉(zhuǎn)歸聯(lián)合治療7天后體溫35.8-37℃之間；脈搏88-116次/分；血壓106-160/70-100mmHg之間；呼吸16-34次/分；氧飽和99%（吸氧1.5L/分）。第18頁/共40頁實驗室檢查血培養(yǎng)連續(xù)3次陰性第19頁/共40頁用藥前后肝腎功能對比用藥前用藥后白細胞3.58-3.43*109/l5.46*109/l中性粒細胞N64.9-76%;63.7%血小板PLT70-99110AST83.4105.5ALT32.943.3SCR6245第20頁/共40頁治療前后（1，3）-β-D葡聚糖的變化發(fā)熱前發(fā)熱時治療1月4.5-28pg/nl84-94.5pg/nl49.8-41pg/nl第21頁/共40頁討論近年來由于廣譜抗菌藥物的大量使用以及各種有創(chuàng)性診斷和治療手段的廣泛開展，深部真菌感染和真菌敗血癥的發(fā)生率呈逐年上升，美國報道：念珠菌菌血癥已占醫(yī)院獲得性血行感染中的第4位。由于真菌敗血癥早期診斷和治療存在的困難，使其病死率很高。第22頁/共40頁討論1.該病人真菌敗血癥診斷依據(jù)？第23頁/共40頁討論可疑真菌敗血癥有原發(fā)的呼吸道或消化道感染，治療未愈或加重；發(fā)熱基礎上出現(xiàn)陣發(fā)性高熱，或最初發(fā)熱控制后復發(fā)，抗生素治療無效。呼吸、消化及神經(jīng)系統(tǒng)等癥狀；存在免疫缺陷、長期用廣譜抗生素、接受侵襲性操作（如中心靜脈管或留置導管、氣管插管或氣管切開、機械通氣，留置導尿管、鼻飼管，血液透析等）的患者出現(xiàn)發(fā)熱，或僅中度發(fā)熱，全身中毒癥狀表現(xiàn)不重，但精神萎靡，全身內(nèi)臟有多發(fā)小膿腫，均應懷疑真菌敗血癥的發(fā)生。確診：血培養(yǎng)：血培養(yǎng)真菌陽性第24頁/共40頁討論該例患者存在：1.長期使用廣譜抗生素2.接受侵襲性操作，如留置中心靜脈管

Becksague等研究：接受中心靜脈置管與未接受以上治療的患者相比，其真菌敗血癥的發(fā)生率為12．3對3．8。3.長期大劑量糖皮質(zhì)激素的應用。血培養(yǎng)：白色念珠菌第25頁/共40頁討論2.該病人有使用卡泊芬凈適應癥嗎？第26頁/共40頁卡泊芬凈的藥理機制為非競爭性抑制β一(1，3)一D-肽聚糖合成酶，破壞真菌細胞壁糖酶的合成。哺乳類細胞無細胞壁，故該類藥物對人體的毒性較低?？ú捶覂魧δ钪榫鷮侔ò啄钪榫?、非白念珠菌屬2004年10月被FDA批準用于治療侵襲性念珠菌病(包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患者的念珠菌血癥)討論第27頁/共40頁2009指南：中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥大部分患者的一線治療推薦棘白菌素類卡泊芬凈：負荷劑量70mg，隨后50mg/d(A-II)米卡芬凈：100mg/d(A-II)阿尼芬凈：負荷劑量200mg，隨后100mg/d(A-III)可選治療：唑類藥物的使用推薦氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過唑類藥物的患者可以選擇負荷劑量800mg(12mg/kg)，隨后400mg(6mg/kg/d)(B-III)伏立康唑：需要覆蓋其他霉菌時400mg(6mg/kg)，2次/d，共2劑；隨后200mg(3mg/kg)，2次/d(B-III)第28頁/共40頁2009指南：非中性粒細胞減少患者的念珠菌血癥大部分成人患者的一線治療推薦(A-I)氟康唑[負荷劑量800mg(12mg/kg),隨后400mg/d(6mg/kg/d)]棘白菌素類卡泊芬凈：負荷劑量70mg，隨后50mg/d米卡芬凈：100mg/d阿尼芬凈：負荷劑量200mg，隨后100mg/d針對不同人群，專家組贊同的用藥選擇棘白菌素類(如卡泊芬凈）：中重度～重度患者；近期使用過唑類藥物的患者(A-III)氟康唑：病情不十分危重，近期未使用過唑類藥物的患者(A-III)棘白菌素轉(zhuǎn)換為氟康唑：對氟康唑敏感（如白色念珠菌）、病情穩(wěn)定的患者(A-II)第29頁/共40頁

討論

伏立康唑的作用機制是抑制真菌中由細胞色素P450酶介導的14α-固醇去甲基化，從而抑制真菌細胞膜麥角固醇的生物合成，損傷真菌細胞膜。第30頁/共40頁伏立康唑?qū)俚诙铣傻姆颠蜓苌?，對各種酵母菌、絲狀真菌、曲霉菌具有廣譜活性，椐報道在患者和健康志愿者中都有很好的耐受性，少數(shù)不良反應為視覺障礙、肝功能異常和皮膚反應。應為視覺障礙、肝功能異常和皮膚反應討論第31頁/共40頁

真菌感染的臨床表現(xiàn)無特殊性，獲得確診的證據(jù)相當困難，難以早期確診，常常延誤治療。討論第32頁/共40頁討論3.G試驗對真菌感染有指導意義嗎？

第33頁/共40頁討論

（1，3）-β-D葡聚糖廣泛存在于真菌細胞壁中，在真菌細胞的生長代謝過程中可自然脫落下來而進入循環(huán)，有試驗結果顯示其在診斷深部真菌感染中意義比較顯著具有較高的診斷敏感度，診斷特異度和陰性預測值均接近100％。

第34頁/共40頁討論美國FDA批準（1，3）-β-D葡聚糖用于血液病、腫瘤等免疫受損的患者侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections，IFI)的診斷。該試劑盒對診斷IFI的敏感性為60％～100％，G試驗具有早期診斷的重要意義。第35頁/共