藥品的特殊性

藥品的特殊性3/9/20231第一頁，共三十八頁，2022年，8月28日藥品是特殊商品，好藥治病，劣藥致命。病人的生死掌握在醫(yī)生和制藥人員手中，如果我們工作有誤，使不合格藥品流入社會(huì)，將會(huì)貽害人命。制藥企業(yè)內(nèi)約有1/4的藥品質(zhì)量事故是直接由人為因素所造成的，這些因素可能是對(duì)工作不感興趣，能力不勝任，疲勞甚至有意識(shí)的破壞，更重要的是還不了解藥品的特殊性。

3/9/20232第二頁，共三十八頁，2022年，8月28日藥品作為商品，具有一般商品的特征，通過交換進(jìn)入消費(fèi)領(lǐng)域，按經(jīng)濟(jì)規(guī)律變化。藥品的生產(chǎn)不僅受市場(chǎng)的調(diào)節(jié)，也要受計(jì)劃（如麻醉藥品）的制約，藥品在其經(jīng)濟(jì)活動(dòng)中，同其他商品一樣，要經(jīng)歷一個(gè)充分發(fā)展階段，但我們必須清醒認(rèn)識(shí)到藥品是特殊的商品，如完全按照一般商品的經(jīng)濟(jì)規(guī)律去對(duì)待藥品，失之嚴(yán)格的管理，人類必將受到懲罰。

3/9/20233第三頁，共三十八頁，2022年，8月28日我們可以從20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難——“反應(yīng)停”事件中吸取血的教訓(xùn)，說明藥品的特殊性。

3/9/20234第四頁，共三十八頁，2022年，8月28日1937年在美國(guó)田納西州有位藥劑師配制了磺胺酏劑，結(jié)果引起300多人急性腎功能衰竭，107人死亡。究其原因系甜味劑二甘醇在體內(nèi)氧化為草酸中毒所致。美國(guó)為此于1938年修改了《聯(lián)邦食品藥品化妝品法》。再次修改此法是1962年，那是因?yàn)樵谑澜缟习l(fā)生了20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難——“反應(yīng)?！笔录?。3/9/20235第五頁，共三十八頁，2022年，8月28日20世紀(jì)50年代后期原聯(lián)邦德國(guó)格侖南蘇制藥廠生產(chǎn)了一種聲稱治療妊娠反應(yīng)的鎮(zhèn)靜藥Thalidomide（又稱反應(yīng)停、沙利度胺、肽咪哌啶酮）。實(shí)際上是一種100％的致畸胎藥。該藥出售的6年間，先后在原聯(lián)邦德國(guó)、澳大利亞、加拿大、日本以及拉丁美洲、非洲的共28個(gè)國(guó)家，發(fā)現(xiàn)畸形胎兒12000余例（其中西歐就有6000～8000例，日本約有1000例）?；純簾o肢、短肢、肢間有蹼、心臟畸形等先天性異常，呈海豹肢畸形。反應(yīng)停的另一副作用是可引起多發(fā)性神經(jīng)炎，約有1300例。3/9/20236第六頁，共三十八頁，2022年，8月28日反應(yīng)停事件3/9/20237第七頁，共三十八頁，2022年，8月28日海豹肢畸形患兒3/9/20238第八頁，共三十八頁，2022年，8月28日海豹肢畸形患兒3/9/20239第九頁，共三十八頁，2022年，8月28日造成這場(chǎng)藥物災(zāi)難的原因，一是“反應(yīng)?！蔽唇?jīng)過嚴(yán)格的臨床前藥理實(shí)驗(yàn)，二是生產(chǎn)該藥的格侖南蘇制藥廠雖已收到有關(guān)反應(yīng)停毒性反應(yīng)的100多例報(bào)告，但都被他們隱瞞下來。在17個(gè)國(guó)家里，反應(yīng)停經(jīng)過改頭換面隱蔽下來，繼續(xù)造成危害。這次畸胎事件引起公憤，患兒父母聯(lián)合向法院提出控告，被稱為“20世紀(jì)最大的藥物災(zāi)難”。廠家原先夸張性的宣傳，遭到輿論的抨擊，迫使一些國(guó)家的政府部門不得不加強(qiáng)對(duì)上市藥品的管理。這家藥廠因反應(yīng)停事件而聲名狼藉，不得不倒閉。3/9/202310第十頁，共三十八頁，2022年，8月28日美國(guó)、法國(guó)、捷克斯洛伐克等少數(shù)國(guó)家幸免于此災(zāi)難。美國(guó)吸取了1938年磺胺酏劑事件的教訓(xùn)，沒有批準(zhǔn)進(jìn)口“反應(yīng)?！?。當(dāng)時(shí)的FDA（食品藥品管理局，F(xiàn)oodandDrugAdministration)官員在審查該藥時(shí)發(fā)現(xiàn)缺乏足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)而拒絕進(jìn)口，從而避免了此次災(zāi)難。僅僅由于私人從國(guó)外攜藥，只造成9例畸形兒。這說明嚴(yán)格藥品管理對(duì)國(guó)家和人民是有益的。3/9/202311第十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日藥品的特殊性可歸納為以下幾方面3/9/202312第十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日

一、藥品種類復(fù)雜性

目前世界上有藥物2萬余種，我國(guó)目前有中藥制劑5100多種，西藥制劑4000多種，總共有藥物制劑近萬種，中藥材5000余種（常用500多種）。涉及種類繁多，其復(fù)雜性可想而知。3/9/202313第十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日一、藥品種類復(fù)雜性為節(jié)約經(jīng)濟(jì)開支，必須有重點(diǎn)的遴選基本用藥?；舅幬锸侵腐熜Т_切，質(zhì)量穩(wěn)定，使用方便，毒副作用小，價(jià)格較廉，適合國(guó)情，臨床上必不可少的那些藥品。我國(guó)衛(wèi)生部和國(guó)家醫(yī)藥管理局1981年8月頒布了《國(guó)家基本藥物目錄》（西藥部分）計(jì)278種，衛(wèi)生部于1992年3月頒發(fā)了《制訂國(guó)家基本藥物工作方案》，1994年已遴選1699種中藥制劑，還有抗感染藥等26類化學(xué)藥品737個(gè)品種，全部工作在1996年底完成。3/9/202314第十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日一、藥品種類復(fù)雜性《國(guó)家基本藥物目錄》（2012年版）已經(jīng)2012年9月21日衛(wèi)生部部務(wù)會(huì)議討論通過，自2013年5月1日起施行。2012年版目錄分為化學(xué)藥品和生物制品、中成藥、中藥飲片三個(gè)部分，其中，化學(xué)藥品和生物制品317種，中成藥203種，共計(jì)520種。3/9/202315第十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日二、藥品醫(yī)用專屬性

醫(yī)學(xué)和藥學(xué)是緊密結(jié)合的，患者要通過醫(yī)生的檢查診斷，在醫(yī)生指導(dǎo)下合理用藥，才能達(dá)到防治疾病，保護(hù)健康的目的。不同藥品的作用用途不一樣，不能互相代替，這在藥理學(xué)上叫做藥物的選擇性。當(dāng)然作用用途相同的藥物，可以選用。醫(yī)藥的密切結(jié)合體現(xiàn)了藥品醫(yī)用的專屬性。3/9/202316第十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日二、藥品醫(yī)用專屬性國(guó)際上許多國(guó)家，尤其是工業(yè)化發(fā)達(dá)國(guó)家早已推行按處方藥和非處方藥管理藥品。非處方藥（又稱大眾藥、OTC藥，OTC藥為Overthecounter，意為“可以在柜臺(tái)上買到”）是不經(jīng)醫(yī)生處方就可買到的藥品，但OTC藥也是在自我藥療基礎(chǔ)上對(duì)癥治療的。藥品的生產(chǎn)、流通、儲(chǔ)備、科研都有賴于醫(yī)藥衛(wèi)生部門提供的信息，要適合本地區(qū)、本國(guó)國(guó)情。藥品的特定應(yīng)用范圍制約了其生產(chǎn)與經(jīng)營(yíng)。

3/9/202317第十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性

藥品直接關(guān)系到人們的身體健康甚至生命存亡，因此，其質(zhì)量不得有半點(diǎn)馬虎。我們必須確保藥品的安全、有效、均一、穩(wěn)定。這樣可以部分有效地防止藥源性疾病的發(fā)生。例如：大輸液要做不溶性微粒檢查，因?yàn)槿梭w微循環(huán)血管的直徑為7～12μm，僅能通過單個(gè)排列的血細(xì)胞。《中國(guó)藥典》規(guī)定靜脈滴注用注射液（裝量為100ml以上者，不溶性微粒的限度，1ml中10μm以上的微粒含量不得超過25粒，25μm以上微粒含量不得超地3粒），如果質(zhì)量上不嚴(yán)格要求，大輸液中不溶性微粒很多，已經(jīng)有證據(jù)說明對(duì)患者造成危害，形成遠(yuǎn)期藥源性疾病，如腦血栓、心肌梗死、肺肉芽腫等。3/9/202318第十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性，不僅僅是藥品生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)企業(yè)的生命所在，也是藥品監(jiān)督部門提出的最基本要求。藥品雖然是商品，但不像一般商品有一級(jí)品、二級(jí)品或等外品、副品之分。依據(jù)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，藥品只有合格品與不合格品之分。標(biāo)示量差0.1%都不能標(biāo)合格，藥品制定的優(yōu)級(jí)品標(biāo)準(zhǔn)也只是企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，屬合格范圍?！端幤饭芾矸ā芬?guī)定，所有不合格藥品不準(zhǔn)出廠、不準(zhǔn)銷售、不準(zhǔn)使用。3/9/202319第十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性（1）安全性指按規(guī)定的適應(yīng)癥和用法、用量使用藥品后，人體產(chǎn)生毒副反應(yīng)的程度。大多數(shù)藥品均有不同程度的毒副反應(yīng)，因此，只有在衡量有效性大于毒副反應(yīng)，或可解除、緩解毒副作用的情況下才可使用某種藥品。假如某物質(zhì)對(duì)防治、診斷疾病有效，但是對(duì)人體有致癌、致畸、致突變的嚴(yán)重?fù)p害，甚至致死，則不能作為藥品。3/9/202320第二十頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性（2）有效性指在規(guī)定的適應(yīng)癥、用法和用量的條件下能滿足預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能的要求。療效確切，適應(yīng)癥肯定，是藥品質(zhì)量根本的要求，是藥品的基本特征。若對(duì)防治疾病沒有效，則不能成為藥品。有效性也必須在一定的前提條件下，即有一定的適應(yīng)癥和用法、用量。3/9/202321第二十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性（3）均一性指藥品質(zhì)量的一致性，主要表現(xiàn)為物理分布方面的特性，是體現(xiàn)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)量特性。藥品每一單位產(chǎn)品都應(yīng)符合有效性、安全性的規(guī)定要求。人們的用藥劑量一般與藥品的單位產(chǎn)品有密切關(guān)系，特別是有效成分在單位產(chǎn)品中含量很少的藥品，若不均一，則可能等于沒有用藥，或用量過大而中毒甚至致死。3/9/202322第二十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日三、藥品質(zhì)量的嚴(yán)格性（4）穩(wěn)定性指藥品質(zhì)量的穩(wěn)定程度，在規(guī)定的條件下保持其有效性和安全性的能力。穩(wěn)定性是藥品的重要質(zhì)量特征。穩(wěn)定性好，有效期就長(zhǎng)。3/9/202323第二十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日四、藥品質(zhì)量檢驗(yàn)的局限性

藥品出廠雖然要嚴(yán)格的質(zhì)量檢驗(yàn)，但是檢驗(yàn)不是每個(gè)單體都抽樣化驗(yàn)，化驗(yàn)時(shí)針劑要打開，片劑要研碎?；?yàn)過的病人用不到，病人所用的是沒有化驗(yàn)的，這樣就存在一個(gè)抽樣的代表性，批號(hào)的均勻性，取樣的可靠性。假定某批藥品污染率為0.1%，抽樣10%檢出的可能性為1%，檢不出的可能性占99%。所以說只看化驗(yàn)結(jié)果不控制生產(chǎn)過程是不行的。3/9/202324第二十四頁，共三十八頁，2022年，8月28日五、檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性

藥典中所有檢驗(yàn)項(xiàng)目的制訂，包括鑒別檢查、含量測(cè)定都是檢查估計(jì)出現(xiàn)的可能性、必要性，不可能把預(yù)想不到的情況都能預(yù)先制訂在檢驗(yàn)項(xiàng)目之中。比如：葡萄糖注射液在藥典中規(guī)定檢查5-羥甲基糠醛，因?yàn)闇缇笥兴幰喊l(fā)黃的現(xiàn)象，發(fā)黃是由于葡萄糖滅菌溫度過高而分解，分解產(chǎn)物為5-羥甲基糠醛，所以藥典中就把5-羥甲基糖醛作為控制葡萄糖注射液是否發(fā)黃和含量是否有保證的指標(biāo)。3/9/202325第二十五頁，共三十八頁，2022年，8月28日五、檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性假如我們生產(chǎn)片劑時(shí)變換品種不徹底或混入上批產(chǎn)品的原料所造成的污染，按照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是無法檢驗(yàn)出來的。某藥廠生產(chǎn)維生素C時(shí)，由于清場(chǎng)工作沒有作好，混入了己烯雌酚，出廠檢驗(yàn)這批維生素C是合格的，但是病人使用后卻引起了男性乳房膨大、喉頭變小、聲音變細(xì)、胡須退化，向女性化轉(zhuǎn)變。象這樣的情況不可能在檢驗(yàn)維生素C的標(biāo)準(zhǔn)中再制訂一條檢查己烯雌酚含量，所以由于檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性而無法控制預(yù)想不到地污染所造成的惡果。3/9/202326第二十六頁，共三十八頁，2022年，8月28日五、檢驗(yàn)項(xiàng)目的局限性另外，象某些中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無法對(duì)有效成份進(jìn)行測(cè)定，唯一保證藥物療效和安全的手段是選料地道，如法炮制，加工配制一絲不茍，否則變成了“丸散膏丹”，神仙難辨。雖然說目前科學(xué)比較發(fā)達(dá)，檢驗(yàn)手段比較先進(jìn)，什么高效液相、氣相色譜、薄層掃描、核磁共振等等，但也得須知道污染了什么東西，才能進(jìn)行分離分析。3/9/202327第二十七頁，共三十八頁，2022年，8月28日六、藥品使用兩重性

好藥治病，假劣藥致命。就藥品本身來說，使用不當(dāng)也會(huì)害人，例如阿片類，作為藥物可以鎮(zhèn)靜，作為毒品則能致癮，有礙健康和危害社會(huì)。藥品要求安全有效，安全是前提。對(duì)藥品宣傳應(yīng)實(shí)事求是，科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，不能言過其實(shí)，要指出副作用和不良反應(yīng)，用藥過量會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)，而其它商品就不象藥品劑量這樣重要，所以為了安全，藥品必須規(guī)定劑量、雜質(zhì)限量。其他商品如手表可以從外形走時(shí)來判斷質(zhì)量好壞，而藥品外觀就難以反映其內(nèi)在質(zhì)量。3/9/202328第二十八頁，共三十八頁，2022年，8月28日六、藥品使用兩重性不合理用藥可以導(dǎo)致藥源性疾病，可致癮、致畸，甚至致死。藥物的兩重性是指防病治病的同時(shí)，也會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)，如：毒性反應(yīng)、繼發(fā)性反應(yīng)、后遺癥反應(yīng)、特異反應(yīng)、耐受與成癮性、致畸作用等。3/9/202329第二十九頁，共三十八頁，2022年，8月28日六、藥品使用兩重性以孕婦子宮內(nèi)接觸己烯雌酚（DES）后遺效應(yīng)為例，1910年前醫(yī)生們首次證實(shí)了胎兒期接觸DES的女性，成年后有發(fā)生陰道癌的危險(xiǎn)。其原因是母親為了保胎在妊娠期服用DES，藥物通過胎盤與胎兒接觸。發(fā)病年齡可從7～31歲，最高峰19歲，發(fā)病機(jī)率約是1‰，通過定期檢查可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。近來的研究發(fā)現(xiàn)妊娠期服用DES還會(huì)造成其它的健康問題，而且對(duì)兒子和女兒均有影響，主要是生殖道與泌尿系統(tǒng)的發(fā)育異常，也會(huì)導(dǎo)致免疫系統(tǒng)的損傷導(dǎo)致自身免疫性疾病的發(fā)生。3/9/202330第三十頁，共三十八頁，2022年，8月28日六、藥品使用兩重性據(jù)資料報(bào)道，在美國(guó)現(xiàn)住院患者中有1/7是由于用藥不當(dāng)而住院。美國(guó)有統(tǒng)計(jì)全國(guó)有3%～5%的患者由于藥物反應(yīng)而住院，18%～30%的住院患者發(fā)生藥物反應(yīng)，在住院的死亡患者中，3%以上是藥療事故造成。上海市調(diào)查了聾啞學(xué)校1168名學(xué)生，其中有948名（占82.58%）是因用藥不當(dāng)造成的。在藥物引起聾啞的兒童中，有7%是由于母親在妊娠和哺乳期用藥引起的。3/9/202331第三十一頁，共三十八頁，2022年，8月28日七、藥品應(yīng)用的特殊性1、使用者無法選擇藥品，藥品質(zhì)量好壞決定于藥廠的制藥工人的操作及管理，用藥得當(dāng)與否決定于醫(yī)生，只有無限信任制藥人員和醫(yī)生，也就說病人的生命掌握在醫(yī)生和制藥工人的手上。如果我們的工作稍有失誤，使不合格的藥品流入社會(huì)，都會(huì)貽害人命。象前邊列舉的實(shí)例，就是由于藥廠工作失誤，交叉污染而造成的。3/9/202332第三十二頁，共三十八頁，2022年，8月28日七、藥品應(yīng)用的特殊性2、使用對(duì)象不同。用藥者不是健康人，本身由于有病在身，功能低下，機(jī)體抵抗力弱，有些病人在危急狀況下使用藥品如果質(zhì)量有問題，就會(huì)不治病反害命。比如輸液在醫(yī)院發(fā)生反應(yīng)，往往是由于熱原而引起，熱原會(huì)引起熱、寒戰(zhàn)，嚴(yán)重的死亡。3/9/202333第三十三頁，共三十八頁，2022年，8月28日七、藥品應(yīng)用的特殊性某藥廠生產(chǎn)一種新藥效果很好，投放市場(chǎng)后死了七個(gè)小孩，藥廠派人調(diào)查認(rèn)為是醫(yī)生用藥不當(dāng)，劑量太大了，應(yīng)該是醫(yī)生責(zé)任，但醫(yī)生說：“為什么不在說明書上寫上小兒酌減這句話呢”，這樣就成了雙方責(zé)任，廠方繼續(xù)查原因，翻資料，結(jié)果與國(guó)外進(jìn)口藥一對(duì)照，發(fā)現(xiàn)安瓿上的濃度搞錯(cuò)了，國(guó)外是250mg/5ml，他們卻做成250mg/ml，這樣就是因?yàn)閯┝繑U(kuò)大5倍，超劑量用藥引起蓄積中毒，用藥的小兒本身就可