藥物分析藥物制劑分析概論

藥物分析藥物制劑分析概論第一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日第十八章藥物制劑分析Analysisofdrugsinpharmaceuticalpreparations第二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日

第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

Specialfeature

第二節(jié)片劑和注射劑的分析

GeneraldetectioninTablets&Injection

第三節(jié)片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定

AssayInterferences&theirelimination

第四節(jié)復(fù)方制劑分析

Assayofcompoundpreparations第三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第一節(jié)藥物制劑分析的特點(diǎn)

防治和診斷疾病的需要

保證藥物用法和用量的準(zhǔn)確

增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性

藥物使用、貯存和運(yùn)輸?shù)姆奖?/p>

延長(zhǎng)藥物的生物利用度

降低藥物的毒性和副作用Specialfeatures第四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo(一)檢查內(nèi)容不同一般原料藥項(xiàng)下的檢查項(xiàng)目不需重復(fù)檢查，只檢查在制備和儲(chǔ)運(yùn)過(guò)程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查項(xiàng)目。例：鹽酸普魯卡因注射劑中“對(duì)氨基苯甲酸”阿司匹林片“水楊酸”第五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo(二)質(zhì)量控制要求不同1.含量要求范圍不同第六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.雜質(zhì)限度要求不同第七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.含量測(cè)定方法不同鹽酸氯丙嗪（含量測(cè)定）

原料：非水滴定法片劑：UV法(λ測(cè)254nm)注射劑：UV法(λ測(cè)306nm)制劑含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)選擇性、要求靈敏度高

原料含量測(cè)定：強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確度、精密度第八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo(三)含量測(cè)定的計(jì)算方法不同原料藥制劑第九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo1.原料藥含量測(cè)定的計(jì)算1.1容量分析法

第十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例精密稱取青霉素鉀供試品0.4021g，按藥典規(guī)定用剩余堿量法測(cè)定含量。先加入NaOH(0.1mol/L)25.00ml，回滴時(shí)消耗0.1015mol/L的HCl為14.20ml，空白試驗(yàn)消耗0.1015mol/L的鹽酸液24.68ml。每1ml氫氧化鈉液(0.1mol/L)相當(dāng)于37.25mg的青霉素鉀，求供試品的含量。第十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo1.2UV法1.2.a直接測(cè)定第十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例對(duì)乙酰氨基酚的含量測(cè)定方法為：取本品約40mg，精密稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10ml，加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)()為715計(jì)算，即得。若樣品稱樣量為m(g)，測(cè)得的吸收度為A，則含量百分率的計(jì)算式為第十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo1.2.b對(duì)照法第十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例利血平的含量測(cè)定方法為：對(duì)照品溶液的制備精密稱取利血平對(duì)照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精密量取5m1，置50ml量瓶中，加無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備精密稱取本品0.0205g，照對(duì)照品溶液同法制備。精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5ml，各加硫酸滴定液（0.25mol/L）1.0ml與新制的0.3%亞硝酸鈉溶液1.0ml，搖勻，置55℃水浴中加熱30分鐘，冷卻后，各加新制的5%氨基磺酸銨溶液0.5ml，用無(wú)水乙醇稀釋至刻度，搖勻；另取對(duì)照品溶液與供試品溶液各5ml，除不加0.3%亞硝酸鈉溶液外，分別用同一方法處理后作為各自相應(yīng)的空白，照分光光度法，在390±2nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，供試品溶液的吸收度為0.604，對(duì)照品溶液的吸收度為0.594，計(jì)算利血平的百分含量。

第十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.片劑含量測(cè)定的計(jì)算第十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.1容量分析方法第十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例取司可巴比妥鈉膠囊（標(biāo)示量為0.1g）20粒，除去膠囊后測(cè)得內(nèi)容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規(guī)定用溴量法測(cè)定。加入溴液（0.1mol/L）25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液（0.1025mol/L）滴定到終點(diǎn)時(shí)，用去17.94ml?？瞻自囼?yàn)用去硫代硫酸鈉液25.00ml。按每1ml溴液（0.1mol/L）相當(dāng)13.01mg的司可巴比妥鈉，計(jì)算該膠囊中按標(biāo)示量表示的百分含量。第十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.2UV法第十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.注射劑含量測(cè)定的計(jì)算第二十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.1容量分析方法第二十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例維生素C注射液（規(guī)格2ml：0.1g）的含量測(cè)定：精密量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液（0.1003mol/L）滴定，至溶液顯蘭色并持續(xù)30秒鐘不褪，消耗10.56ml。每1ml碘滴定液（0.1mol/L）相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。計(jì)算維生素C注射液的標(biāo)示量%。第二十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.2UV法第二十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例中國(guó)藥典（1990年版）規(guī)定維生素B12注射液規(guī)格為0.1mg／m1，含量測(cè)定如下：精密量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，混勻，置lcm石英池中，以蒸餾水為空白，在361±1nm波長(zhǎng)處吸收度為0.593，按為207計(jì)算維生素B12按標(biāo)示量計(jì)算的百分含量第二十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例用異煙肼比色法測(cè)定復(fù)方己酸孕酮注射液的含量。當(dāng)己酸孕酮對(duì)照品的濃度為50μg/ml，按中國(guó)藥典規(guī)定顯色后在380nm波長(zhǎng)處測(cè)得吸收度為0.160。取標(biāo)示量為250mg/ml(己酸孕酮)的供試品2ml配成100ml溶液，再稀釋100倍后，按對(duì)照品顯色法同樣顯色，測(cè)得吸收度為0.154。求供試品中己酸孕酮的含量為標(biāo)示量的多少？第二十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo制劑含量測(cè)定中，應(yīng)考慮取樣問(wèn)題輔料對(duì)含量測(cè)定的干擾與排除復(fù)方制劑中各成分互相干擾其含量測(cè)定及其措施要有合適的分析方法與一定的準(zhǔn)確度，以保證制劑的質(zhì)量。第二十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第二節(jié)片劑和注射劑的分析片劑的檢查項(xiàng)目【重量差異】(weightvariation)

【崩解時(shí)限】(disintegration)

【含量均勻度】(contentuniformity)

【溶出度】(dissolution)

【釋放度】

GeneraldetectioninTablets&Injection第二十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo一、片劑的檢查項(xiàng)目（一）重量差異(weightvariation)按規(guī)定稱量方法測(cè)得片劑每片的重量和平均片重之間的差異程度。檢查方法取供試品20片，精密稱定總重量，求得平均片重，再分別準(zhǔn)確稱定每片的重量，計(jì)算每片片重與平均片重差異的百分率，即重量差異。第二十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo結(jié)果判斷超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。第二十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（二）崩解時(shí)限(disintegration)固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中，以規(guī)定的方法進(jìn)行檢查，崩解溶散并通過(guò)篩網(wǎng)所需時(shí)間的限度（不溶性的包衣材料或破碎的膠囊殼除外）。第三十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo結(jié)果判斷取藥片6片檢查，如有1片不合格，應(yīng)另取6片復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。第三十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（三）含量均勻度(contentuniformity)小劑量或單劑量的固體制劑、半固體制劑和非均相液體制劑等每片(個(gè))含量符合標(biāo)示量的程度。適用范圍每片/個(gè)標(biāo)示量≤10mg或主要含量<5％片重的片劑、膠囊或注射用無(wú)菌粉末其余制劑中每片/個(gè)標(biāo)示量≤2mg或主要含量<2％片重者

透皮貼劑藥物的有效濃度與毒副反應(yīng)濃度比較接近的品種或混勻工藝較困難的品種，每片(個(gè))標(biāo)示量≤25mg者第三十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo檢查方法除另有規(guī)定外，取供試品10片(個(gè))，按照各藥品項(xiàng)下規(guī)定的方法，分別測(cè)定每片(個(gè))以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其平均值X

和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)()

A＋1.80S≤15.0

?

A＋S＞15.0

?

A＋1.80S＞15.0，且A＋S≤15.0?另取20片(個(gè))復(fù)試根據(jù)初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片(個(gè))的均值、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)；A+1.45S≤15.0

?A＋1.45S＞15.0

?結(jié)果判斷第三十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例地西泮片

(DiazepamTablets)[規(guī)格](1)2.5mg(2)5mg[含量均勻度]

取本品1片，置100ml量瓶中，加水5ml，振搖，使藥片崩解后，加0.5%硫酸的甲醇溶液約60ml，充分振搖使地西泮溶解，用加0.5%硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置25ml量瓶中，用0.5%硫酸的甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法(附錄ⅣA)，在284nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C16H13ClN2O的吸收系數(shù)()為454計(jì)算含量，應(yīng)符合規(guī)定（附錄ⅩE）。第三十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo試驗(yàn)結(jié)果結(jié)果判斷

X＝102.26A=∣100-X∣=2.26S＝2.06A+1.8s＝5.97

合格第三十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（四）溶出度(dissolution)藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速率和程度。它是一種模擬口服固體制劑在胃腸道中崩解和溶出的體外簡(jiǎn)易試驗(yàn)方法，是評(píng)價(jià)藥物口服固體制劑質(zhì)量的一個(gè)指標(biāo)，對(duì)難溶性藥物一般都做溶出度的檢查。第一法轉(zhuǎn)籃法第二法槳法第三法小杯法（小杯攪拌槳法）檢查方法第三十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第一法轉(zhuǎn)籃法除另有規(guī)定外，分別量取經(jīng)脫氣處理的溶出介質(zhì)900ml，置各溶出杯內(nèi)，加溫，待溶出介質(zhì)溫度恒定在37oC±0.5oC后，取供試品6片(粒、袋)，分別投入6個(gè)干燥的轉(zhuǎn)籃內(nèi)，按規(guī)定速度旋轉(zhuǎn)。除另有規(guī)定外，至規(guī)定時(shí)間時(shí)取樣，立即用0.8μm的微孔濾膜濾過(guò)。自取樣至濾過(guò)應(yīng)在30s內(nèi)完成。取澄清濾液，照該品種項(xiàng)下規(guī)定的方法測(cè)定，計(jì)算每片的溶處量。第三十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo籃體溶出杯籃軸第三十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第三十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第四十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第二法槳法如片劑或膠囊劑浮于液面，應(yīng)先裝入沉降籃。計(jì)時(shí)自供試品接觸溶出介質(zhì)開(kāi)始。第四十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第三法小杯法第四十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo結(jié)果判斷6片(個(gè))中每片(個(gè))的溶出量，按標(biāo)示量計(jì)算，均不低于規(guī)定限度(Q)6片(個(gè))中僅有1~2片(個(gè))低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出度不低于Q6片(個(gè))中有1~2片(個(gè))低于Q，其中僅有1片(個(gè))低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片(個(gè))復(fù)試初、復(fù)試的12片(個(gè))中僅有1~3片(個(gè))低于Q，其中僅有1片(個(gè))低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出度不低于Q第四十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例阿司匹林片溶出度的測(cè)定測(cè)定方法取本品，照溶出度測(cè)定法(第一法)，以稀鹽酸(鹽酸24ml加水至1000ml)，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，依法操作，經(jīng)30min，取溶液10ml濾過(guò)；精密量取續(xù)濾液3ml置50ml容量瓶中，加0.4%NaOH5ml，置水浴中煮沸5min，放冷，加稀硫酸2.5ml，并加水稀釋至刻度，搖勻。照分光光度法(藥典附錄ⅣA)，以溶劑為空白，在303nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，按C7H6O3的吸收系數(shù)(為454）計(jì)算，再乘以1.304，計(jì)算每片的溶出量，限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。第四十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo計(jì)算結(jié)果判斷第四十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（五）釋放度系指藥物從緩釋制劑、控釋制劑、腸溶制劑及透皮貼劑等在規(guī)定條件下釋放的速率和程度。它是模擬體內(nèi)消化道條件，用規(guī)定的儀器，在規(guī)定的溫度、介質(zhì)、攪拌速率等條件下，對(duì)制劑進(jìn)行藥物釋放速率的試驗(yàn)，用以檢測(cè)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝是否達(dá)到控制產(chǎn)品質(zhì)量的目的。檢查方法第一法?緩試制劑或控釋制劑第二法?腸溶制劑第三法?透皮貼劑第四十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第一法第一點(diǎn)0.5~2h?考察藥物是否有突釋第二點(diǎn)中間取樣時(shí)間點(diǎn)?確定釋藥特性第三點(diǎn)最后取樣時(shí)間點(diǎn)?確定釋藥完全第二法酸中釋放量≤10％標(biāo)示量緩沖液中釋放量>70％標(biāo)示量(Q)第四十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo二、注射液的檢查項(xiàng)目注射液系指藥物與適宜的溶劑或分散介質(zhì)制成的供注入體內(nèi)的溶液、乳狀液或混懸液，以及供臨用前配制或稀釋成溶液或混懸液的粉末或濃溶液的無(wú)菌制劑。溶劑

最常用的水性溶劑為注射用水，亦可用0.9%氯化鈉溶液或其他適宜的水溶液。非水溶劑有乙醇、丙二醇、聚乙二醇的水溶液。常用的油溶劑為注射用大豆油。其質(zhì)量應(yīng)符合大豆油(供注射用)的標(biāo)準(zhǔn)。其他溶劑必須安全無(wú)害，用量應(yīng)不影響療效。第四十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo附加劑

附加劑一般有滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抗氧劑、抑菌劑等?？寡鮿┯衼喠蛩徕c、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉等。常用的抑菌劑及其濃度(g/ml)為苯酚0.5%、甲酚0.3%、三氯叔丁醇0.5%等。抑菌劑用量應(yīng)能抑制注射液內(nèi)微生物的生長(zhǎng)。加有抑菌劑的注射液，仍應(yīng)用適宜的方法滅菌。注射量超過(guò)5ml的注射液，添加的抑菌劑必須特別審慎選擇。供靜脈(除另有規(guī)定外)或椎管注射用的注射液，均不得添加抑菌劑。第四十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo【裝量】【裝量差異】【可見(jiàn)異物】【無(wú)菌】

【熱原】/【細(xì)菌內(nèi)毒素】【不溶性微粒】第五十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（一）裝量為保證注射用量不少于標(biāo)示量，灌裝標(biāo)示裝量為50ml與50ml以下的注射液時(shí)，應(yīng)按下表適當(dāng)增加裝量。除另有規(guī)定外，供多次用量的注射液，每一容器的裝量不得超過(guò)10次注射量，增加裝量應(yīng)能保證每次注射用量。第五十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo

注射液的標(biāo)示裝量為2ml或2ml以下者取供試品5支，2ml以上至10ml者取供試品3支，10ml以上者取供試品2支 開(kāi)啟時(shí)注意避免損失，將內(nèi)容物分別用相應(yīng)體積的干燥注射器及注射針頭抽盡，然后注入標(biāo)化的量具內(nèi)，在室溫下檢視； 測(cè)定油溶液或混懸液的裝量時(shí)，應(yīng)先加溫?fù)u勻，再用干燥注射器及注射針頭抽盡后，同前法操作，放冷至室溫檢視， 每支注射液的裝量均不得少于其標(biāo)示量。 注射液的標(biāo)示裝量為50ml以上至500ml的按最低裝量檢查法(附錄ⅩF)檢查，應(yīng)符合規(guī)定。檢查方法第五十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（二）裝量差異供試品5瓶(支)的中每瓶(支)的裝量與平均裝量相比，應(yīng)該符合規(guī)定。如有一瓶(支)不符合規(guī)定，應(yīng)該另取10瓶(支)復(fù)試，均應(yīng)符合規(guī)定。

凡檢查含量均勻度的注射用無(wú)菌粉末，一般不再檢查裝量差異。第五十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（三）可見(jiàn)異物

存在于注射液、滴眼液中，在規(guī)定條件下目視可以觀察到的不溶性物質(zhì)，其粒度或長(zhǎng)度通常大于50μm。

燈檢法

光散射法結(jié)果判斷溶液型靜脈用注射液、注射用濃溶液和滴眼劑20支(瓶)供試品中，均不得檢出可見(jiàn)異物，如檢出可見(jiàn)異物的供試品不超過(guò)1支(瓶)，應(yīng)另取20支(瓶)同法檢查，均不得檢出?；鞈倚妥⑸湟汉突鞈倚偷窝垡?0支(瓶)供試品中，均不得檢出色塊/纖毛等可見(jiàn)異物。第五十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（四）無(wú)菌檢查注射劑以及其他要求無(wú)菌的藥品是否無(wú)菌的一種方法。對(duì)檢查無(wú)影響的供試品?直接接種法供試品對(duì)檢查有干擾?薄膜過(guò)濾法第五十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（五）熱原/細(xì)菌內(nèi)毒素內(nèi)毒素為外源性致熱原，可激活中性粒細(xì)胞，使之釋放出內(nèi)源性熱原質(zhì)，作用于體溫調(diào)節(jié)中樞引起機(jī)體發(fā)熱。

熱原?家兔法細(xì)菌內(nèi)毒素?鱟試劑法原理

鱟的血變形細(xì)胞中含有高分子量凝固酶原和凝固蛋白原。前者經(jīng)內(nèi)毒素激活轉(zhuǎn)化為具有活性的凝固酶，通過(guò)凝固酶的酶解作用將凝固蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槟痰鞍祝痰鞍淄ㄟ^(guò)交聯(lián)酶作用相互聚合而形成牢固的凝膠。第五十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第三節(jié)片劑和注射劑中藥物的含量測(cè)定一、常見(jiàn)干擾及排除糖類硬脂酸鎂抗氧劑?加入掩蔽劑

?加酸分解

?加入弱氧化劑氧化

?利用主藥和抗氧劑紫外吸收光譜的差異進(jìn)行測(cè)定溶劑油?有機(jī)溶劑稀釋法

?萃取法

?柱色譜法第五十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（一）糖類淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等是固體制劑的稀釋劑，具有還原性，干擾氧化還原滴定：高錳酸鉀法、溴酸鉀法等。第五十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogoFeSO4原料藥——采用KMnO4法FeSO4片劑——采用鈰量法應(yīng)用示例第五十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo【含量測(cè)定】取本品約0.5g，精密稱定，加稀硫酸與新沸過(guò)的冷水各15ml溶解后，立即用高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)滴定至溶液顯持續(xù)的粉紅色。每1ml高錳酸鉀滴定液(0.02mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO4·7H2O?！竞繙y(cè)定】取本品10片，置200ml量瓶中，加稀硫酸60ml與新沸過(guò)的冷水適量，振搖使硫酸亞鐵溶解，用新沸過(guò)的冷水稀釋至刻度，搖勻，用干燥濾紙迅速濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液30ml，加鄰二氮菲指示液數(shù)滴，立即用硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml硫酸鈰滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.80mg的FeSO4·7H2O。第六十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo固體制劑常用的潤(rùn)滑劑，以硬脂酸鎂(C36H70O4Mg)和棕櫚酸鎂(C32H62O4Mg)為主的混合物。 配位常數(shù)：被測(cè)離子-EDTA>>Mg2+-EDTA，不干擾調(diào)節(jié)pH或選擇合適的指示劑pH6.0~7.5，酒石酸(草酸)可掩蔽。（二）硬脂酸鎂Mg2+干擾EDTA配位滴定；硬脂酸根干擾高氯酸非水滴定。干擾作用干擾消除方法第六十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo硬脂酸根、苯甲酸鹽、羧甲基纖維素鈉干擾高氯酸滴定干擾消除方法被測(cè)藥物含量>>硬脂酸含量，干擾可以忽略；脂溶性有機(jī)堿性藥物，堿化萃取分離后，滴定。無(wú)水草酸的醋酐溶液，與硬脂酸鎂的鎂離子形成沉淀，且游離的硬脂酸在醋酐溶液中不顯酸性，以孔雀綠為指示劑，高氯酸為滴定液，適用于叔胺類藥物或含氮雜環(huán)類藥物的片劑測(cè)定。第六十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo硫酸奎寧片QuinineSulfateTablets

【含量測(cè)定】取本品10片，除去糖衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量（約相當(dāng)于硫酸奎寧0.3g），置分液漏斗中，加氯化鈉0.5g與0.1mol/L氫氧化鈉溶液10ml，混勻，精密加氯仿50ml，振搖10分鐘，靜置，分取氯仿液，用干燥濾紙濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液25ml，加醋酐5ml與二甲基黃指示液2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯玫瑰紅色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于19.57mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4·2H2O。應(yīng)用示例【含量測(cè)定】取本品約2g，精密稱定，加冰醋酸10ml溶解后，加醋酐5ml與結(jié)晶紫指示液1~2滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于24.90mg的(C20H24N2O2)2·H2SO4。第六十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（三）抗氧劑常用抗氧劑有亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉及維生素C等碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法第六十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.1加入掩蔽劑（丙酮或甲醛）第六十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo維生素C注射液VitaminCInjection【含量測(cè)定】精密量取本品適量（約相當(dāng)于維生素C0.2g），加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)色并持續(xù)30秒鐘不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于8.806mg的C6H8O6。安乃近注射液MetamizoleSodiumInjection【含量測(cè)定】精密量取本品10ml，置100ml量瓶中，加乙醇80ml，再加水稀釋至刻度，搖勻，立即精密量取10ml，置錐形瓶中，加乙醇2ml、水6.5ml與甲醛溶液0.5ml，放置1分鐘，加鹽酸溶液(9→1000)1.0ml，搖勻，用碘滴定液(0.1mol/L)滴定（控制滴定速度為每分鐘3～5ml），至溶液所顯的淡黃色在30秒鐘內(nèi)不褪。每1ml碘滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于17.57mg的C13H16N3NaO4S·H2O。應(yīng)用示例第六十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.2加酸分解

Na2S2O3+2HCl→2NaCl+H2S2O3(加熱)→

SO2↑

+

H2O

NaHSO3+HCl

→NaCl+H2SO3(加熱)→

SO2↑

+

H2O應(yīng)用示例磺胺嘧啶鈉注射液SulfadiazineSodiumInjection本品為磺胺嘧啶鈉的滅菌水溶液。【規(guī)格】(1)2ml∶0.4g(2)5ml∶1g

【含量測(cè)定】精密量取本品適量(約相當(dāng)于磺胺嘧啶鈉0.6g)，照永停滴定法(附錄ⅦA)，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.23mg的C10H9N4NaO2S。第六十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo永停滴定法用作重氮化法的終點(diǎn)指示時(shí)，調(diào)解R1使加于電極上的電壓約為50mv。取供試品適量，精密稱定，置燒杯中，除另有規(guī)定外，可加水40ml與鹽酸溶液(1→2)15ml，而后置電磁攪拌器上，攪拌使溶解，再加溴化鉀2g，插入鉑-鉑電極后，將滴定管的尖端插入液面下約2/3處，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L或0.05mol/L)迅速滴定，隨滴隨攪拌，至近終點(diǎn)時(shí)，將滴定管的尖端提出液面，用少量水淋洗尖端，洗液并入溶液中，繼續(xù)緩緩滴定，至電流計(jì)指針突然偏轉(zhuǎn)，并不再回復(fù)，即為滴定終點(diǎn)。第六十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo鹽酸普魯卡因胺注射液

ProcainamideHydrochlorideInjection

本品為鹽酸普魯卡因胺的滅菌水溶液。【規(guī)格】(1)1ml∶0.1g(2)2ml∶0.2g(3)5ml∶0.5g(4)10ml∶1g【含量測(cè)定】精密量取本品5ml，加水40ml與鹽酸溶液(1→2)10ml，迅速煮沸，立即冷卻至室溫，照永停滴定法(附錄ⅦA)，用亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml亞硝酸鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于27.18mg的C13H21N3O·HCl。

第六十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.3加入弱氧化劑氧化(H202和HNO3)要求——加入的弱氧化劑能將抗氧劑(亞硫酸鹽等)氧化，而不氧化被測(cè)藥物，不消耗滴定液。第七十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo306nm243nm3.4UV吸收譜差消除干擾第七十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo鹽酸異丙嗪片【含量測(cè)定】

取本品10片，除去包衣后，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸異丙嗪12.5mg)，置200ml量瓶中，加鹽酸溶液(9→1000)適量，振搖15分鐘使鹽酸異丙嗪溶解，再加鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，用干燥濾紙濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見(jiàn)分光光度法（附錄ⅣA），在249nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C17H20N2S·HCl的吸收系數(shù)()為910計(jì)算，即得。鹽酸異丙嗪注射液【含量測(cè)定】精密量取本品2ml，置100ml量瓶中，用鹽酸溶液(9→1000)稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置另一100ml量瓶中，用水稀釋至刻度，搖勻，照分光光度法（附錄ⅣA），在299nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，按C17H20N2S·HCl的吸收系數(shù)()為108計(jì)算，即得。第七十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo甲萘氫醌二磷酸酯鈉注射液(USP)MenadiolSodiumInjection本品為滅菌水溶液。含苯甲酸或苯酚抑菌劑及焦亞硫酸鈉?！竞繙y(cè)定】精密移取本品適量，用0.1mol/L鹽酸稀釋配制為每1ml含甲萘氫醌二磷酸酯鈉50g的溶液，取上述溶液10ml置于60ml分液漏斗中，用15ml三氯甲烷提取三次，棄去有機(jī)層，取水層離心分離后作為供試液，于290nm處測(cè)定其吸收值A(chǔ)290nm。另取甲萘氫醌二磷酸酯鈉對(duì)照品同法測(cè)定，按計(jì)算含量，即得。萃取分離后UV測(cè)定3.5其它方法第七十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（四）溶劑油

脂溶性藥物(如甾體激素類)常配制成油溶液。溶劑油對(duì)以水為溶劑的分析方法可產(chǎn)生影響：溶液渾濁，影響UV測(cè)定、容量滴定、HPLC測(cè)定。4.1有機(jī)溶劑稀釋法適用范圍藥物標(biāo)示量高，稀釋倍數(shù)大或測(cè)定溶劑對(duì)油溶解性好，溶劑油對(duì)測(cè)定無(wú)干擾。第七十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo應(yīng)用示例癸氟奮乃靜注射液FluphenazineDecanoateInjection本品為癸氟奮乃靜的滅菌油溶液?！疽?guī)格】1ml∶25mg【含量測(cè)定】精密量取本品5ml（約相當(dāng)于癸氟奮乃靜0.125g），加冰醋酸20ml，振搖，加結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定至顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于29.59mg的C32H44F3N3O2S。第七十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo復(fù)方己酸羥孕酮注射液CompoundHydroxyprogesteroneCaproateInjection本品為己酸羥孕酮和戊酸雌二醇的滅菌油溶液?！疽?guī)格】1ml∶己酸羥孕酮250mg與戊酸雌二醇5mg【含量測(cè)定】照高效液相色譜法（附錄ⅤD）測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(85∶15)為流動(dòng)相；流速每分鐘0.7ml；檢測(cè)波長(zhǎng)為225nm。己酸羥孕酮與戊酸雌二醇的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品1.0ml，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1.0ml，置10ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為戊酸雌二醇供試品溶液；精密量取1.0ml，置50ml量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為己酸羥孕酮供試品溶液；取此兩種供試品溶液各10μl，分別注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。另分別取戊酸雌二醇與己酸羥孕酮對(duì)照品適量，精密稱定，加甲醇使溶解并定量稀釋制成每1ml約含己酸羥孕酮與戊酸雌二醇各0.02mg的溶液，作為對(duì)照品溶液，取對(duì)照品溶液10μl，依法測(cè)定，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。第七十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo4.2萃取法本品為丙酸睪酮的滅菌油溶液?！疽?guī)格】(1)1ml∶10mg(2)1ml∶25mg(3)1ml∶50mg

【含量測(cè)定】HPLC測(cè)定

ODS柱；甲醇-水(70∶30)流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)254nm。柱效和分離度應(yīng)符合要求。內(nèi)標(biāo)溶液的制備取苯丙酸諾龍約40mg，精密稱定，置25ml量瓶中，甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，即得。測(cè)定法用內(nèi)容量移液管精密量取本品適量(約相當(dāng)于丙酸睪酮50mg)，置50ml量瓶中，用乙醚分?jǐn)?shù)次洗滌移液管內(nèi)壁，洗液并入量瓶中，加乙醚稀釋至刻度，搖勻；精密量取5ml置具塞離心管中，在溫水浴內(nèi)使乙醚揮散；用甲醇振搖提取4次(第1～3次各5ml，第4次3ml)，每次振搖10分鐘后離心15分鐘，并用滴管將甲醇液移置25ml量瓶中，合并提取液，精密加入內(nèi)標(biāo)溶液5ml,用甲醇稀釋至刻度，搖勻，取5～10μl注入液相色譜儀，測(cè)定，即得。丙酸睪酮注射液TestosteronePropionateInjection第七十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo4.3柱色譜法USP測(cè)定丙酸睪酮注射液油溶液反相正相丙酸睪酮，甾醇，三萜類丙酸睪酮乙醇稀釋紫外測(cè)定第七十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo二、含量測(cè)定應(yīng)用示例（一）鹽酸苯海拉明制劑的含量測(cè)定鹽酸苯海拉明

DiphenhydramineHydrochloride本品為N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)乙胺鹽酸鹽。第七十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo含量測(cè)定方法第八十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo1.原料藥測(cè)定【含量測(cè)定】取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸20ml與醋酐4ml溶解后，再加醋酸汞試液4ml與結(jié)晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液(0.1mol/L)滴定，至溶液顯藍(lán)綠色，并將滴定的結(jié)果用空白試驗(yàn)校正。每1ml高氯酸滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于29.18mg的C17H21NO·HCl。按干燥品計(jì)算，含C17H21NO·HCl不得少于99.0%。第八十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.片劑含量測(cè)定2.1酸性染料比色法(2000版Ch.P)原理

堿性藥物在酸性條件下與酸性染料溴甲酚綠結(jié)合生成有色的離子對(duì)，經(jīng)氯仿提取后，在415nm波長(zhǎng)處有最大吸收，利用比色法測(cè)定含量。【性狀】本品為糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色【規(guī)格】25mg含量要求：本品含鹽酸苯海拉明(C17H21NO·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的93.0%~107.0%。第八十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo【含量測(cè)定】

對(duì)照品溶液的制備精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品50mg，置100ml量瓶中，加水使溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。供試品溶液的制備取本品10片，除去糖衣后精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海拉明50mg)置100ml量瓶中，加水適量使鹽酸苯海拉明溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液10ml，置另一100ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，即得。溴甲酚綠溶液的制備

取溴甲酚綠50mg，加0.1mol/L氫氧化鈉溶液0.7ml溶解后，加0.1mol/L鄰苯二甲酸氫鉀溶液50ml，0.1mol/L鹽酸溶液3.5ml，加水稀釋成100ml，搖勻，濾過(guò)，pH值為3.8。第八十三頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo測(cè)定法

精密量取對(duì)照品溶液與供試品溶液各2ml，分別置分液漏斗中，各加水5ml與溴甲酚綠溶液3.0ml，搖勻，分別精密加氯仿10ml，振搖提取3分鐘，靜置分層后，分取氯仿液至具塞離心管中，離心(2500轉(zhuǎn)/分)10分鐘，取澄清的氯仿液，照分光光度法(附錄ⅣB)，在415nm的波長(zhǎng)處分別測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。第八十四頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo2.2高效液相色譜法(2005版Ch.P)【含量測(cè)定】照高效液相色譜法(附錄ⅤD)測(cè)定

色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)

用氰基鍵合相硅膠為填充劑；以乙腈-水-三乙胺(50:50:0.5)（用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.5）為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為258nm。理論塔板按鹽酸苯海拉明峰計(jì)算不低于5000。鹽酸苯海拉明峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。測(cè)定法取本品20片，除去包衣后精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海拉明50mg)，置100ml量瓶中，加水適量使鹽酸苯海拉明溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖；另取鹽酸苯海拉明對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每1ml中約含有0.5mg的溶液，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。第八十五頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.注射劑含量測(cè)定【性狀】本品為無(wú)色的澄明液體【規(guī)格】1ml:20mg含量要求：本品含鹽酸苯海拉明(C17H21NO·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%~105.0%。陰離子表面活性劑滴定法（兩相滴定法）

(2000版Ch.P)反相高效液相色譜法(2005版Ch.P)第八十六頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo3.1

陰離子表面活性劑（烷基磺酸鹽）滴定法

原理使用陰離子表面活性劑(AnionSurfactant)溶液作為滴定劑的方法。常用于呈陽(yáng)離子態(tài)的有機(jī)堿性藥物的含量測(cè)定。終點(diǎn)前終點(diǎn)時(shí)第八十七頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo【含量測(cè)定】精密量取本品適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海拉明20mg)，置具塞錐形瓶中，加水20ml，加氯仿50ml與稀硫酸5ml，再加二甲基黃-溶劑藍(lán)19混合指示液1ml，用磺基丁二酸鈉二辛酯試液滴定，至近終點(diǎn)時(shí)強(qiáng)力振搖，繼續(xù)滴定至氯仿層由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t灰色；另精密稱取鹽酸苯海拉明對(duì)照品約20mg，照上述方法自“置具塞錐形瓶中”起，依法測(cè)定，根據(jù)二者消耗磺基丁二酸鈉二辛酯試液的量(ml)的比值計(jì)算，即得。第八十八頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo陰離子表面活性劑滴定法測(cè)定的其它藥物

克霉唑軟膏、栓、溶液

鹽酸胺碘酮片

硝酸益康唑軟膏

鹽酸氯丙那林片(含量及均勻度)

鹽酸苯海索片(含量及均勻度)

第八十九頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo鹽酸苯海索片(BenzhexolHydrochlorideTablets)【含量測(cè)定】取本品25片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于鹽酸苯海索20mg)，置具塞錐形瓶中，加水8ml、稀硫酸3ml和氯仿25ml，再加二甲基黃-亞甲藍(lán)混合指示液0.5ml，用0.25％磺基丁二酸鈉二辛酯溶液滴定，至近終點(diǎn)時(shí)強(qiáng)力振搖，繼續(xù)滴定至氯仿層由綠色轉(zhuǎn)變?yōu)榧t灰色；另精密稱取鹽酸苯海索對(duì)照品20mg，照上述方法自“置具塞錐形瓶中”起，依法測(cè)定，根據(jù)二者消耗0.25％磺基丁二酸鈉二辛酯溶液的量(ml)的比值計(jì)算，即得。第九十頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（二）鹽酸嗎啡制劑的含量測(cè)定鹽酸嗎啡

MorphineHydrochloride本品為17-甲基-3-羥基-4,5α-環(huán)氧-7,8-二脫氫嗎啡喃-6α-醇鹽酸鹽三水合物。第九十一頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo第九十二頁(yè)，共一百零三頁(yè)，2022年，8月28日CompanyLogo（三）阿片中嗎啡的含量測(cè)定阿片

Opium本品為罌粟科植物罌粟的未成熟蒴果被劃破后滲出的乳狀液經(jīng)干燥制成。其主要成份為嗎啡、可待因、罌粟堿、那可汀、蒂巴因?！拘誀睢勘酒窞樽厣虬底厣酄钗铩Ｐ迈r品略柔軟，存放日久，則變堅(jiān)硬或脆。臭特殊，味即苦。含量限度：