無菌工藝設(shè)計及風(fēng)險控制-楊軍課件

CHINAANNUALCONFERENCE16th–17thApril2012,Beijing無菌工藝設(shè)計及風(fēng)險控制

ASEPTICENGINEERINGANDRISKCONTROL

SINOPECSHANGHAIENGINEERINGCO.,LTD.2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌–沒有活體微生物存在。

Aseptic–NoViableMicrobeExists無菌藥品-法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。

--摘自中國GMP（2010年修訂）

AsepticDrugProduct–Thedrugproductwhichneedstobetestedfortheirsterilitybythelegalstandards,includingasepticformulationandAPIs.

--FromChineseGMP(2010)無菌藥品的生產(chǎn)工藝

TypeofManufacturingProcess按去除微生物方法的不同：Removingofmicrobefromproduct:最終滅菌工藝Processwithfinalsterilization非最終滅菌工藝Processwithoutfinalsterilization2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌生產(chǎn)工藝的特點

CharacteristicsofAsepticProcess

在無菌生產(chǎn)工藝中，產(chǎn)品、容器、密封件等分別經(jīng)過滅菌后再進行灌裝、封口，而液體產(chǎn)品則通過無菌過濾以去除微生物。由于產(chǎn)品裝入最終容器后不再作進一步的滅菌處理，因此整個生產(chǎn)過程必須保證不被微生物所污染。Alltheproduct/container/closuresarepre-sterilizedAlltheproduct-liquidmustbesterilefilteredNofurthersterilizationrequiredafterfillingandclosingMicrobecontaminationmustbeavoidedduringthewholeprocessing2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌生產(chǎn)工藝設(shè)計的關(guān)鍵無菌生產(chǎn)核心區(qū)的確定CriticalArea/CoreArea2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE什么是無菌生產(chǎn)核心區(qū)?

WhatisCritical/CoreArea

核心區(qū)就是無菌產(chǎn)品、容器、包裝物及其產(chǎn)品接觸的表面直接暴露在環(huán)境條件下的區(qū)域，該區(qū)域的設(shè)計必須保證產(chǎn)品的無菌度要求。(FDA/ISPE)

ACRITICALAREAisoneinwhichthesterilizeddrugproduct,containers/closuresorproductcontactsurfacesareexposedtoenvironmentalconditionsthatmustbedesignedtomaintainproductsterility.(FDA/ISPE)2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE稱量Weighing配料Liq.Prep.無菌過濾SterileFiltration灌裝、半加塞Filling,Semi-Stopper滅菌Sterilization洗瓶、洗塞Washing凍干、壓塞Lyophilizing軋蓋Capping貼簽、包裝Labeling&Packaging成品FinishedGoods瓶、膠塞Vials,Stoppers原輔料R.M.例：無菌凍干粉針生產(chǎn)工藝

TypicalLYOProcess2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌凍干粉針工藝布置圖TypicalLayout瓶塞原輔料人員人員鋁蓋成品包裝物流向人員流向物料流向產(chǎn)品流向包物流向人員流向無菌凍干粉針生產(chǎn)人物流向分析

OperatorandMaterialFlowforLYOProduction2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌生產(chǎn)區(qū)的風(fēng)險控制

RiskControlofAsepticManufacturingArea2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌生產(chǎn)風(fēng)險類型

ThetypeofrisksinAsepticManufacturingArea塵埃粒子污染

ParticlesContamination微生物污染

MicrobeContamination物料的交叉污染CrossContamination2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE風(fēng)險的來源TheSourcesofRisk空氣

Air物料Materials設(shè)備、器具Equipment/Tools人員Operators無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度標(biāo)準(zhǔn)潔凈級別

懸浮粒子最大允許數(shù)/立方米

靜態(tài)

動態(tài)

≥0.5μm≥5μm

≥0.5μm≥5μmA級3,52020352020B級3,52029352,0002,900C級352,0002,9003,520,00029,000D級3,520,00029,000--

--

Thecleanlinessstandardsofproductionarea無菌藥品生產(chǎn)環(huán)境的微生物檢測標(biāo)準(zhǔn)

Themicrobestandardsofproductionarea潔凈級別

浮游菌cfu/m3沉降菌（90mm）cfu/4小時

表面微生物接觸碟（55mm）cfu/碟5指手套cfu/手套A級1111B級10555C級1005025－D級20010050－2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE無菌生產(chǎn)區(qū)的氣流組織、送風(fēng)口和回（排）風(fēng)口位置、相對鄰近區(qū)域的壓差等均需經(jīng)過合理設(shè)計

Airflowpattern,Locationofairoutlets,Airpressuredifferences必須關(guān)注無菌生產(chǎn)區(qū)A級單向流的回風(fēng)對B級環(huán)境氣流的影響

MinimizingtheinfluenceofreturnairflowofclassAtoairsupplypatternofclassBarea塵埃粒子和微生物進行動態(tài)監(jiān)控Monitoringofparticlesandmicrobeinasepticarea

LFReturnAirHEPAReturnAirFillingRoom側(cè)下回風(fēng)，B級氣流全部頂送下回，無短路和上升氣流現(xiàn)象A級單向流罩回風(fēng)位置的影響-下側(cè)回風(fēng)粒子在線監(jiān)控點ParticleMonitoring粒子監(jiān)控點MonitoringPoint粒子監(jiān)控點MonitoringPoint2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE物料的控制MaterialControl無菌區(qū)的物料MaterialsinSterileArea原料、輔料

Rawandaux.materials內(nèi)包裝材料（小瓶、膠塞）Packagingmaterialsdirectcontactwithsterileproduct(vials,stoppers)工藝用水及氣體

Processwaterandgas成品

Finishedgoods生產(chǎn)廢品

Wastesduringproduction2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE

液體物料必須經(jīng)過除菌過濾

Liquidmaterialsmustbefiltered無菌物料暴露操作必須在A級保護下進行

ClassAprotectionfortheexposedoperationofproduct無菌區(qū)必須采用注射用水

OnlytheWFIallowedintoasepticarea環(huán)境消毒液必須采用注射用水配制，并經(jīng)除菌過濾

DisinfectantmustbepreparedbyWFIandbefilteredbeforeuse物料的控制MaterialControls2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE

進入無菌區(qū)的物料外包裝必須徹底消毒

Apropersterilizationoftheproductpackagingisneeded

無菌區(qū)所用的氣體必須無菌過濾

Allprocessgasmustbefiltered無菌區(qū)內(nèi)成品和廢品必須采用可靠方法運出

Aproperwayoutoffinishedgoods/wastefromasepticarea生產(chǎn)完畢，所有與物料直接接觸的設(shè)備、器具必須經(jīng)過

徹底清洗、滅菌，防止物料殘留引起交叉污染

Apropercleaningandsterilizingofequipment/closurecontactingwiththematerialsisrequiredafterproduction成品的運出-2：緩沖+傳遞柜BufferArea+PassBox無菌區(qū)滅菌前室正壓氣流傳遞柜HEPA△PB緩沖成品的運出-3：單向流傳遞柜PassBoxwithClassA正壓氣流帶層流傳遞柜無菌區(qū)B滅菌前室△P成品的運出-4不建議采用氣鎖方式BufferisnotsuggestedHEPA正壓氣流無菌區(qū)B有交叉污染風(fēng)險氣鎖滅菌前室2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人員的風(fēng)險控制

RiskControlofOperators操作人員的風(fēng)險

TheRiskofOperators操作人員身上會散發(fā)大量的微粒

Largeparticlesfromoperator操作人員散發(fā)的微粒含有大量的微生物Theparticlesareviablewithmicrobe

操作人員是無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的最大污染源，也是最難控制的污染源TheOperatorsarethelargestsourcesofpollutionsinasepticareaandverydifficulttocontrol2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人員的控制OperatorsControl人員在無菌區(qū)的操作站位和行為Positionandactionofoperatorsinasepticarea人員的正確更衣程序Gowningprocedures

2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE人員位置和動作

PositionsandActions人員位于核心區(qū)下風(fēng)向Positionandactionofoperatorsinasepticarea

使用滅菌工具，避免直接干預(yù)Nodirectintervenetoprocess,usetools

行為緩慢，避免劇烈動作造成微粒和微生物增加Slowlymoving，nostrongactiontoincreaseparticlesandmicrobe2012ISPECHINAANNUALCONFERENCE操作人員的控制OperatorsControl

操作人員的正確更衣程序Gowningprocedures

GMP對凈化更衣的條款GMPRequirementforGowning中國GMP（2010年修訂）對操作人員進出潔凈區(qū)域的更衣控制，制定了許多具體的要求（新版GMP附錄1：無菌藥品，第19條～第27條、第30條）

ChineseGMP(2010)RequirementforGowning(Annex1,items19-27,30)

第三十條應(yīng)當(dāng)按照氣鎖方式設(shè)計更衣室，使更衣的不同階段分開，盡可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室應(yīng)當(dāng)有足夠的換氣次數(shù)。更衣室后段的靜態(tài)級別應(yīng)當(dāng)與其相應(yīng)潔凈區(qū)的級別相同。必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。一般情況下，洗手設(shè)施只能安裝在更衣的第一階段。Changingroomsshouldbedesignedasairlock,inordertoseparateitsdifferentstages.Asuitableairchangerateisrequired.Thegradeoffinalstageinrestshouldbesameastheareaintowhichitleads.Aseparateareachangingareaforenteringandleavingarerequiredinsomecases.Ingeneralhandwashingfacilitiesshouldbeonlyprovidedatitsfirststageofchangingroom.GMP關(guān)于潔凈更衣的要點：

KeyPointsofGowningbyGMP更衣分段DifferentGowningArea

氣鎖設(shè)計AirLockDesign

更衣分級Classification

退出通道LeavingWay更衣分段DifferentGowningArea以進入無菌區(qū)為例，更衣程序一般分為：換鞋-脫外衣-洗手-穿無菌內(nèi)衣

-手消毒-穿無菌外衣-手消毒

GowningProcedure:

ShoesChanging--Overcoatremoving--handswashing--sterileunderwear--handsdisinfection--sterileovercoat--handsdisinfection前段“換鞋-脫外衣-洗手-穿無菌內(nèi)衣”屬于相對“污”Firststeps:

ShoesChanging--Overcoatremoving--handswashing--sterileunderwear

“Dirty”后段“穿無菌外衣-手消毒”，屬于相對“潔”SecondSteps:sterileovercoat--handsdisinfection“Clean”潔凈更衣的核心是“污”和“凈”分離，以避免干凈的工作服在更衣過程中被微生物和微粒污染。Twogowningstepsmustbeseparate氣鎖設(shè)計AirLockDesign更衣前后段要分開設(shè)置，不在同一個區(qū)域內(nèi)，并且穿潔凈衣房間按氣鎖設(shè)計，連鎖門和壓差控制。

Airlockdesignforgowningroomwithdoorinterlockandpressurecontrol由于按氣鎖設(shè)計，且靜態(tài)級別與生產(chǎn)區(qū)一致，因此更衣最后的緩沖間可以取消（某些情況下由于男女更衣室布置需要，可以保留，但不是必須)。Bufferroomafter2ndgowningnotrequired更衣分級CleanClassforGowning更衣后段的潔凈級別，與其服務(wù)的潔凈生產(chǎn)區(qū)的靜態(tài)級別相一致（無動態(tài)要求）

Cleanclassof2ndgowningroomisequaltoproductionareaatrest更衣前段不定級，但需送入經(jīng)過HEPA過濾的潔凈空氣，有一定的換氣次數(shù)（可視所服務(wù)的生產(chǎn)區(qū)級別的不同，分別參照C級或D級標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計），但不定級。前段和后段之間要保持合理的氣流流向和壓差。Cleanairispreferredfor1stgowningarea,withreliableairpatternandpressuredifferentcontrols退出通道LeavingWay

GMP第30條要求：必要時，可將進入和離開潔凈區(qū)的更衣間分開設(shè)置。

Entering/Leavingchangingroomscanbeseparatelyifnecessary什么是必要時？Whatisnecessary?退出時衣服上所帶微粒和微生物污染潔凈更衣區(qū)Changeroommaybecontaminatedbytheparticlesandmicrobewiththeclothes生產(chǎn)操作產(chǎn)生的有害物質(zhì)通過更衣區(qū)外溢；Toavoidpollutedairblowoutfromprocessarea要考慮的因素Considerations:產(chǎn)品特點（致敏、強效、毒性、活菌…）

Characteristicsofproduct(susceptibility,highpotent,toxic,viable…)空氣污染情況(粉塵散發(fā)嚴(yán)重)

Airpollution(dust)無菌區(qū)操作人員數(shù)量vs.更衣空間大小

Thenumberofoperatorvs.spaceofchangingarea人員進出潔凈區(qū)頻率Frequencyofenter/leavingcleanarea無菌生產(chǎn)區(qū)（風(fēng)險分析結(jié)果需要設(shè)置的）Asepticarea(ifnecessaryrequired)含活菌、活毒類生物制品生產(chǎn)區(qū)Bio-pharmaceuticalareawithViableandToxic特殊藥品生產(chǎn)區(qū)（高致敏、高活性、激素、毒性類）Specialdrugmanufacturingarea(susceptibility/highpotent/hormone/toxic)粉塵散發(fā)嚴(yán)重的生產(chǎn)區(qū)Dustreleaseproduction為防止有害物質(zhì)通過更衣區(qū)溢出，需設(shè)置正/負(fù)壓氣鎖Wherepositive/negativeairlockisrequired傳統(tǒng)更衣設(shè)計TraditionalGowningLayout男脫外衣?lián)Q鞋氣鎖/手消毒女脫外衣無菌內(nèi)衣洗手無菌外衣無菌外衣洗手無菌生產(chǎn)區(qū)B無菌