中藥固體制劑生產(chǎn)驗(yàn)證

中藥固體制劑生產(chǎn)驗(yàn)證第一頁，共四十三頁，2022年，8月28日GMP概述

GMP是英文名“GoodManufacturingPracticesForDrugs”的縮寫，“Good優(yōu)良的，Manufacturing制造業(yè)的，Practices實(shí)行、實(shí)踐、習(xí)慣”，所以直譯為“優(yōu)良的生產(chǎn)實(shí)踐”或“好的生產(chǎn)行為規(guī)范”。是為了適應(yīng)保證藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的需要而產(chǎn)生的。也就是說，GMP是“保證生產(chǎn)質(zhì)量”的一種手段。是藥品生產(chǎn)全面質(zhì)量管理的一個(gè)重要的組成部分，是保證藥品質(zhì)量，并把發(fā)生事故、混藥、各類污染的可能性降到最低程度所規(guī)定的必要條件和最可靠的辦法。第二頁，共四十三頁，2022年，8月28日GMP三大目標(biāo)要素

GMP總的目標(biāo)要素：在于將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度，防止（我認(rèn)為“減少”更為合適）對(duì)藥品的污染，保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。

1、將人為的差錯(cuò)控制在最低的限度。

2、減少對(duì)藥品的污染。

3、保證高質(zhì)量產(chǎn)品的質(zhì)量管理體系。第三頁，共四十三頁，2022年，8月28日GMP生產(chǎn)驗(yàn)證范圍123第四頁，共四十三頁，2022年，8月28日中藥口服固體制劑驗(yàn)證本章著重闡述中藥濃縮丸在從前處理到制劑完成的整個(gè)生產(chǎn)過程中必須實(shí)施的驗(yàn)證。在制劑生產(chǎn)過程中，前處理、提取、總混、制丸、干燥、上光、篩選、包裝等是保證產(chǎn)品質(zhì)量均一性的關(guān)鍵工序。在這里將詳述這幾個(gè)工序的工藝驗(yàn)證及簡(jiǎn)單實(shí)用的數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法；與之相關(guān)的設(shè)備和設(shè)備清洗驗(yàn)證不再贅述。中藥口服固體制劑驗(yàn)證的特點(diǎn)：第五頁，共四十三頁，2022年，8月28日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施一、驗(yàn)證組織及其職能驗(yàn)證委員會(huì)的成立：驗(yàn)證是團(tuán)隊(duì)性的工作，涉及到多個(gè)部門，必須由主管領(lǐng)導(dǎo)負(fù)責(zé)，組織由工藝技術(shù)、研發(fā)、質(zhì)保、生產(chǎn)、設(shè)備及工程部門的負(fù)責(zé)人員，組成驗(yàn)證管理委員會(huì)，由技術(shù)人員制訂方案、驗(yàn)證委員會(huì)進(jìn)行審批之后，各部門相協(xié)調(diào)，分工合作，進(jìn)行日常驗(yàn)證計(jì)劃的組織與實(shí)施。驗(yàn)證小組的成立：驗(yàn)證小組以科室與相關(guān)車間人員共同參與，負(fù)責(zé)所驗(yàn)證項(xiàng)目的具體實(shí)施，同時(shí)，驗(yàn)證項(xiàng)目的小結(jié)與綜合評(píng)定必須由車間相關(guān)操作人員及小組成員共同參與。驗(yàn)證方案要求：驗(yàn)證方案的制訂必須切合實(shí)際，遵循設(shè)計(jì)合理、簡(jiǎn)單可行的原則；如果在驗(yàn)證過程中需進(jìn)行調(diào)整，必須由驗(yàn)證委員會(huì)批準(zhǔn)，并下達(dá)到相關(guān)部門。第六頁，共四十三頁，2022年，8月28日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施二、驗(yàn)證方法根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的實(shí)際，采用適當(dāng)?shù)尿?yàn)證方式。1、前驗(yàn)證：新產(chǎn)品、新處方、新工藝、新設(shè)備在正式投入生產(chǎn)使用前，必須完成并達(dá)到設(shè)定要求的驗(yàn)證。2、回顧性驗(yàn)證：指老產(chǎn)品、原工藝，有歷史數(shù)據(jù)的積累，可通過數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析的方法，達(dá)到驗(yàn)證的目的，旨在證實(shí)現(xiàn)有生產(chǎn)工藝適用性的驗(yàn)證。3、同步驗(yàn)證：是采用較多的一種驗(yàn)證方式，通常適用于驗(yàn)證的產(chǎn)品有一定的經(jīng)驗(yàn)，其檢驗(yàn)方法、取樣、監(jiān)控措施等比較成熟。適用于非無菌產(chǎn)品的驗(yàn)證，可與前驗(yàn)證相結(jié)合進(jìn)行。4、再驗(yàn)證：即對(duì)已驗(yàn)證過的產(chǎn)品，經(jīng)過一定的周期后，進(jìn)行的重復(fù)驗(yàn)證。如批量發(fā)生改變，工藝及輔料發(fā)生改變，出現(xiàn)系統(tǒng)性偏差，新政策法規(guī)的實(shí)施等，均應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。第七頁，共四十三頁，2022年，8月28日驗(yàn)證項(xiàng)目的組織及實(shí)施三、驗(yàn)證步驟1、計(jì)劃與立項(xiàng)：由有關(guān)部門如生產(chǎn)、質(zhì)保或驗(yàn)證小組提出申請(qǐng)，經(jīng)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人批準(zhǔn)后立項(xiàng)。2、制訂方案：由驗(yàn)證委員會(huì)管理。方案主要內(nèi)容包括驗(yàn)證對(duì)象、驗(yàn)證的目標(biāo)和范圍、驗(yàn)證的要求與內(nèi)容、所需的條件等，并應(yīng)附有原始記錄和相應(yīng)表格，明確驗(yàn)證的批次。3、組織實(shí)施：由驗(yàn)證委員會(huì)組織力量實(shí)施。各驗(yàn)證小組做好各階段的確認(rèn)報(bào)告。驗(yàn)證委員會(huì)組織收集、整理記錄與數(shù)據(jù)，起草階段性和最終性結(jié)論文件，上報(bào)驗(yàn)證總負(fù)責(zé)人審批。4、報(bào)告及評(píng)價(jià)：驗(yàn)證委員會(huì)成員各自分工寫出驗(yàn)證報(bào)告草案，經(jīng)驗(yàn)證委員會(huì)匯總后，完成正式驗(yàn)證報(bào)告。5、審核與批準(zhǔn)：驗(yàn)證報(bào)告審批后，由總負(fù)責(zé)人簽署驗(yàn)證合格證書。第八頁，共四十三頁，2022年，8月28日非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之一

1、非無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)環(huán)境要求

1.1非無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列無菌檢查項(xiàng)目的制劑。也就是說，它的最高潔凈級(jí)別是10萬級(jí)。

1.2在這里舉一個(gè)例子：

“減少”這個(gè)詞是值得我們思考的，特別是中藥口服固體制劑，減少污染的防范措施才是真正的管理。第九頁，共四十三頁，2022年，8月28日非無菌中藥口服固體制劑的特點(diǎn)之二

2、批量大，藥味多，成分雜

2.1中藥在制劑受條件所限，批量是化藥無法比擬的，動(dòng)輒幾百千克，所以與化藥相比，如分鍋次多，同一批次不能一次總混等，這就要我們進(jìn)行驗(yàn)證并掌握一個(gè)適當(dāng)?shù)亩取?/p>

2.2相對(duì)應(yīng)又連帶如下問題，所用設(shè)備、容器具的復(fù)雜性與多樣性，所以如何行之有效的清潔也是一關(guān)鍵的問題。第十頁，共四十三頁，2022年，8月28日非無菌中藥口服固體制劑驗(yàn)證特點(diǎn)之三3、制備流程多且雜：原料制備的特殊性：中藥工藝過程涵蓋了藥材前處理（洗、潤(rùn)、切、制）、提?。ㄋ?、醇提取，蒸餾，包合，醇沉，濃縮）等過程是中藥特有的，相當(dāng)于涵蓋了化藥中原料藥制劑的部分工藝。并且這些處理手段對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量及特性起著關(guān)鍵的作用。制備工藝特殊：丸、散、膏、丹、露等傳統(tǒng)劑型與化藥也著較大的區(qū)別，也是中藥的特色之一。如丸劑的煉蜜、合坨，膏劑的煉藥、祛火毒等都是區(qū)別于化藥的鮮明特點(diǎn)。同時(shí)，傳統(tǒng)劑型與現(xiàn)代劑型的結(jié)合，如濃縮丸、片等。以上特點(diǎn)決定了中藥質(zhì)量控制點(diǎn)、生產(chǎn)控制點(diǎn)與化藥有著較大的區(qū)別，也是中藥驗(yàn)證的關(guān)注點(diǎn)。第十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日以濃縮丸為例介紹口服固體制劑驗(yàn)證情況濃縮丸的基本特點(diǎn)1、概念：濃縮丸是指處方的全部或部分藥材提取濃縮后與適宜的輔料或其它藥材細(xì)粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑。2、分類：濃縮丸屬非無菌產(chǎn)品的范疇鑒于中藥口服制劑的復(fù)雜性，現(xiàn)僅以丸為例，簡(jiǎn)要介紹其生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況

第十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日丸生產(chǎn)工藝流程簡(jiǎn)圖第十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之一前處理粉碎工序的驗(yàn)證1、藥粉按制劑原料對(duì)待，通常情況下，粉碎工序的一次加工量大，藥味多，各藥味之間比例差別大，所以如何混合均勻是粉碎工序控制的關(guān)鍵，常用的方法有等量遞增等方法；同時(shí)，對(duì)設(shè)備參數(shù)調(diào)整，如增加攪拌時(shí)間，加大攪拌速度，改變攪拌方式等也能提高藥粉的均勻度。關(guān)鍵項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)儀器/方法性狀色澤一致目測(cè)含量符合要求高效液相或其它出粉率97％稱量2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇第十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日

3.1藥粉性狀可通過觀察顏色、口嘗味道相結(jié)合進(jìn)行判定。顏色變深或深淺不一、味道發(fā)生改變可反映藥粉混合不均勻或干燥控制不當(dāng)?shù)仍颉?.2藥粉含量是反映藥粉均一的內(nèi)在指標(biāo)，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。3.3出粉率的指標(biāo)從側(cè)面反映了設(shè)備的運(yùn)行情況，如設(shè)備是否跑料、藥粉細(xì)度是否符合規(guī)定及尾料情況。3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析第十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號(hào)123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示含量出粉率ABCEGF隨機(jī)選擇藥粉桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥粉5厘米與距桶底5厘米處取樣。第十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之二提取工序的驗(yàn)證1、藥材提?。核幐喟粗苿┰蠈?duì)待，關(guān)鍵在于工藝參數(shù)的控制，如揮發(fā)油的提?。ò希?，結(jié)晶處理等；藥膏的質(zhì)量穩(wěn)定是保證后續(xù)工序能按正常工藝進(jìn)行生產(chǎn)的關(guān)鍵，如相對(duì)密度差別大，會(huì)對(duì)制劑過程產(chǎn)生較大的影響。關(guān)鍵項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法性狀符合要求目測(cè)相對(duì)密度1.35-140稱量法出膏量符合要求電子磅收率符合要求計(jì)算2、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇第十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日3、驗(yàn)證指標(biāo)的分析3.1藥膏性狀可通過觀察（一看二嘗三捻）相結(jié)合進(jìn)行判定。一看顏色、二嘗味道、三捻藥膏是否掛旗來反映藥材煎煮、濃縮等過程是否符合工藝規(guī)定。3.2相對(duì)密度反映藥液濃縮過程的指標(biāo)之一，相對(duì)密度的穩(wěn)定直接決定了藥粉、藥膏是否能保證合理的配比，對(duì)制劑生產(chǎn)工序至關(guān)重要。3.3出膏量保持在合理的范圍內(nèi)，是反映藥材煎煮程度的一項(xiàng)重要指標(biāo)。3.4藥膏收率是對(duì)出膏量更直觀的表達(dá)。第十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、取樣點(diǎn)示意圖及數(shù)據(jù)分析樣品號(hào)123456分析性狀

符合規(guī)定以“√”表示相對(duì)密度出膏量收率ABCEGF隨機(jī)選擇藥膏桶，取樣點(diǎn)選擇距桶面藥膏5厘米與距桶底5厘米處取樣。第十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日濃縮丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之三制劑車間藥粉混合工序的驗(yàn)證1、母粉的制備：丹皮酚結(jié)晶與部分藥粉采用等量遞增法混合（略）。2、母粉與其余藥粉的混合：根據(jù)缸體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)確定取樣的部位。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法藥粉性狀符合要求目測(cè)丹皮酚含量0.18-0.22％紫外分光光度計(jì)第二十頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1混合后藥粉性狀可通過觀察藥粉顏色是否均一、是否結(jié)塊等進(jìn)行初步的判定。4.2含量是反映藥粉中的分布情況，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。第二十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日多向運(yùn)動(dòng)混合器5、混合設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖ABCHJIEGF取樣點(diǎn)分布示意圖第二十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)123456789分析藥粉性狀

符合規(guī)定以“√”表示丹皮酚含量生產(chǎn)批號(hào)：

日期：年月日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，丹皮酚含量變異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為丹皮酚在藥粉中均勻分布。試驗(yàn)小結(jié)：操作人：日期：第二十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日制坨工序不同鍋次之間的驗(yàn)證

（同一鍋取樣方式與此一致，略）1、規(guī)定量藥粉與藥膏經(jīng)攪拌混合制坨；2、制坨設(shè)備通常需5鍋才能完成，在這里需對(duì)不同鍋次的藥坨進(jìn)行均勻性驗(yàn)證，以保證同一混合設(shè)備所制得的不同鍋次藥坨的均一性在可接受范圍之內(nèi)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法藥坨性狀符合要求目測(cè)水分均一水分測(cè)定儀0.18-0.22％紫外分光光度計(jì)丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之四第二十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1藥坨性狀可通過觀察藥坨顏色是否均一，軟硬是否均勻等進(jìn)行初步的判定。4.2水分可有效的判定藥膏與藥粉混合的均一程度，是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。4.3含量是反映藥粉與藥膏的混合均勻情況，從數(shù)據(jù)上對(duì)上述判斷做了有效的補(bǔ)充。第二十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日ABCEGF取樣點(diǎn)分布示意圖5、混合設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖第二十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)123456分析藥坨性狀

符合規(guī)定以“√”表示水分含量生產(chǎn)批號(hào)：

日期：年月日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，性狀符合規(guī)定，水分差異在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，因此可以認(rèn)為藥坨內(nèi)在指標(biāo)均一，混合效果符合規(guī)定。試驗(yàn)小結(jié)：操作人：日期：第二十七頁，共四十三頁，2022年，8月28日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之五制丸機(jī)制得濕藥丸均一性驗(yàn)證

1、藥坨經(jīng)煉制后，經(jīng)制丸機(jī)割制成丸；2、根據(jù)藥丸丸重要求，確定濕藥丸丸重，選用適當(dāng)?shù)臋C(jī)嘴、機(jī)磙，在這里主要進(jìn)行丸重差異的驗(yàn)證，以檢驗(yàn)制丸工序是否處于受控狀態(tài)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目指標(biāo)要求檢測(cè)儀器/方法濕丸外觀圓整目測(cè)丸重差異≤5％電子天平第二十八頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1藥丸外觀可通過觀察表面圓整度，對(duì)藥丸是否變形進(jìn)行初步的判定。4.2丸重差異可有效的判定所制得藥丸的大小均一程度，是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。第二十九頁，共四十三頁，2022年，8月28日5、制丸設(shè)備第三十頁，共四十三頁，2022年，8月28日6、取樣點(diǎn)分布示意圖履帶行進(jìn)方向取樣點(diǎn)的選擇在履帶的A、B、C、D共4個(gè)部位按字母順序分別進(jìn)行取樣，避免因履帶運(yùn)動(dòng)造成取樣點(diǎn)的重合，更應(yīng)避免在制丸機(jī)下方取樣，造成藥丸粘連。C履帶履帶DAB第三十一頁，共四十三頁，2022年，8月28日7、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)1234分析濕藥丸外觀

符合規(guī)定以“√”表示10丸重丸重差異生產(chǎn)批號(hào)：

日期：年月日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，外觀符合規(guī)定，丸重差異在可接受范圍，可以認(rèn)為制丸質(zhì)量均一，制丸工序處于受控狀態(tài)。試驗(yàn)小結(jié)：操作人：日期：第三十二頁，共四十三頁，2022年，8月28日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之六干燥過程均一性驗(yàn)證

1、藥丸經(jīng)篩選后，經(jīng)傳送帶送至微波干燥設(shè)備進(jìn)行干燥；2、按工藝規(guī)定設(shè)定微波干燥的功率、帶速等參數(shù)，主要進(jìn)行水分差異、溶散時(shí)限、丹皮酚及馬錢苷含量差異的驗(yàn)證，以檢驗(yàn)微波干燥過程是否處于受控狀態(tài)。3、驗(yàn)證指標(biāo)的選擇驗(yàn)證項(xiàng)目控制標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)儀器/方法水分≤5％水分測(cè)定儀溶散時(shí)限不高于40分鐘崩解儀含量≥0.18％紫外分光光度計(jì)第三十三頁，共四十三頁，2022年，8月28日4、驗(yàn)證指標(biāo)的分析4.1水分可通過水分的測(cè)定來驗(yàn)證微波干燥設(shè)備對(duì)藥丸干燥的均一程度，是簡(jiǎn)單且關(guān)鍵的檢測(cè)指標(biāo)。4.2溶散時(shí)限是水分均一性的又一個(gè)體現(xiàn)指標(biāo)，同樣是較為簡(jiǎn)單并行之有效的檢測(cè)手段。4.3含量是檢測(cè)微波干燥方式對(duì)揮發(fā)性成分的影響程度，是必不可少的檢測(cè)項(xiàng)目。第三十四頁，共四十三頁，2022年，8月28日5、微波干燥設(shè)備及取樣點(diǎn)示意圖微波干燥設(shè)備123取樣點(diǎn)分布圖取樣部位在藥丸出口處。在傳送帶的1、2、3按時(shí)間間隔取樣。第三十五頁，共四十三頁，2022年，8月28日6、數(shù)據(jù)分析及結(jié)果判定樣品號(hào)1234分析水分

符合規(guī)定以“√”表示溶散時(shí)限含量生產(chǎn)批號(hào)：

日期：年月日評(píng)價(jià)與小結(jié)：根據(jù)檢驗(yàn)結(jié)果，水分差異、溶散時(shí)限在可接受范圍，含量變異系數(shù)小，可以認(rèn)為藥丸質(zhì)量均一。試驗(yàn)小結(jié)：操作人：日期：第三十六頁，共四十三頁，2022年，8月28日丸生產(chǎn)工藝驗(yàn)證要點(diǎn)之七上光過程均一性驗(yàn)證

1、藥丸經(jīng)干燥后，至糖衣鍋中進(jìn)行上光操作；因