乙?；磻?yīng)原理

第四章?；夹g(shù)本章教學(xué)設(shè)計(jì)工作任務(wù)通過本章的學(xué)習(xí)及本課程實(shí)訓(xùn)，完成以下三個(gè)方面的工作任務(wù)：圍繞典型產(chǎn)品的生產(chǎn)過程,完成以羧酸、羧酸酯為?；瘎┲苽漉０奉惍a(chǎn)品；圍繞典型藥品生產(chǎn)過程，完成以酸酐、酰氯為?；瘎┥a(chǎn)酰胺類產(chǎn)品；圍繞典型藥物的生產(chǎn)過程,完成用羧酸法、酯交換法、酸酐法、酰氯法生產(chǎn)酯類產(chǎn)品。學(xué)習(xí)目標(biāo)1?掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其N-?；?、酯化中的應(yīng)用；掌握根據(jù)不同的被?；铮_選擇?；瘎?、反應(yīng)條件的方法；掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)；掌握Friedel-Crafts?；磻?yīng)的基本原理、影響因素以及在藥物合成中的應(yīng)用，在生產(chǎn)中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)；理解Hoesch反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Vilsmeier反應(yīng)的用途、適用條件及在藥物合成中的應(yīng)用；掌握活性亞甲基化合物a位C-酰化的原理、使用條件及在藥物合成中的應(yīng)用；了解新型酰化劑及其在醫(yī)藥科研、生產(chǎn)中的新技術(shù)與應(yīng)用學(xué)時(shí)安排課堂教學(xué)10學(xué)時(shí)現(xiàn)場教學(xué)6學(xué)時(shí)實(shí)訓(xùn)項(xiàng)目項(xiàng)目一：對氯苯甲酰苯甲酸的制備項(xiàng)目二：撲熱息痛的制備項(xiàng)目三：草酸二乙酯的制備學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握羧酸酰化劑、羧酸酯酰化劑的特點(diǎn)、適用范圍、使用條件及其N-?；械膽?yīng)用；掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇?；瘎?、反應(yīng)條件的方法。掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)了解新型?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產(chǎn)中的新技術(shù)與應(yīng)用第四章?；夹g(shù)第一節(jié)概述一、?；磻?yīng)1．概念?；磻?yīng)是指有機(jī)物分子中與氧、氮、碳、硫等原子相連的氫被?；〈姆磻?yīng)。?；侵笍暮醯挠袡C(jī)酸、無機(jī)酸或磺酸等分子中脫去羥基后所剩余的基團(tuán)。2．反應(yīng)通式O OR-K-Z十SH■R—C—S十H+Z（式中RCOZ為?；瘎?，Z代表X,OCOR,OH,OR',NHR〃等；SH為被?；铮琒代表R"0、R〃 、Ar等。） 二、常用?；瘎┘捌浠钚浴??常用?；瘎呼人帷Ⅳ人狨?、酸酐、酰氯等?；瘎┑幕钚砸?guī)律：當(dāng)酰化劑（RCOZ）中R基相同時(shí)，其?；芰﹄SZ—的離去能力增大而增加（即?；瘎┑孽；芰﹄S離去基團(tuán)的穩(wěn)定性增加而增大）★常用?；噭┑孽；芰?qiáng)弱順序：酰氯>酸酐>羧酸酯>羧酸>酰胺三、酰化反應(yīng)在化學(xué)制藥中的應(yīng)用永久性?；苽浜心承┕倌軋F(tuán)的藥物保護(hù)性?；诙?jié)N-?；Ｓ悯；瘎呼人狨；瘎?、羧酸酯?；瘎⑺狒；瘎┖王Ｂ弱；瘎┮?、羧酸?；瘎?.反應(yīng)過程

OIIR—C—LOIIR—C—L十RR'NHO_HLR—C—NRR'★2■適用對象羧酸是弱的?；噭?，一般適用于酰化活性較強(qiáng)的胺類。3?反應(yīng)條件及催化劑（1）反應(yīng)條件酸過量為了加速反應(yīng)，并使反應(yīng)向生成酰胺的方向移動(dòng)，必須使反應(yīng)物之一過量，通常是酸過量。脫水可用以下方法脫水高溫熔融脫水?；ㄟm用于穩(wěn)定銨鹽的脫水，例如苯甲酸和苯胺加熱到225r進(jìn)行脫水，可制得N-苯甲酰苯胺。反應(yīng)精餾脫水法主要用于乙酸與芳胺的N-酰化，例如，將乙酸和苯胺加熱至沸騰，用蒸餾法先蒸出含水乙酸，然后減壓蒸出多余的乙酸，即可得N-乙酰苯胺。溶劑共沸脫水法主要用于甲酸（沸點(diǎn)100.8°C）與芳胺的N-酰化反應(yīng)。（以上方法大多在較高溫度下進(jìn)行，因此，不適合熱敏性酸或胺）（2）催化劑強(qiáng)酸作催化劑適用于活性較強(qiáng)的胺類的?；s合劑作催化劑適用于活性弱的胺類、熱敏性的酸或胺類常用的此類縮合劑有★DCC（Dicyclohexylcarbodiimide,二環(huán)己基碳二亞胺）DIC（DiisopropylCarbodiimide,二異丙基碳二亞胺）等。DCC是一個(gè)良好的脫水劑，以DCC作脫水劑用羧酸直接?；?，條件溫和，收率高，在復(fù)雜結(jié)構(gòu)的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有較多的應(yīng)用。+HHCOOC2H5NH2DCC/HTF^r.t.Hch2chcooc2H5NHCOCHNHCOOC(83%)NH+HHCOOC2H5NH2DCC/HTF^r.t.Hch2chcooc2H5NHCOCHNHCOOC(83%)NH2「MeMe+RCOOHSDCCr.t.CH3CH3COOHCOOH二、羧酸酯?；瘎┓磻?yīng)過程OR—C—OR'+R"NH2堿o?OR—C—OR'+R"NH2堿o?R_C_O_R'CONHR''+R'O1．反應(yīng)物活性(1)對于羧酸酯(RCOOR")位阻若?；蠷空間位阻大，則活性小電性有吸電子取代基則活性高，易?；?。離去基團(tuán)的穩(wěn)定性離去基團(tuán)越穩(wěn)定，則活性越高(2)對于胺類胺的堿性堿性越強(qiáng)，活性越高，空間位阻空間位阻越小，活性越高羧酸二酯與二胺類化合物，如果反應(yīng)后能得到穩(wěn)定的六元環(huán)，則反應(yīng)易發(fā)生。如哌拉西林等青霉素藥物中間體乙基-2,3-哌嗪二酮(6)催眠藥苯巴比妥(Phenobarbital,7)等的合成。c2h5nhch2chc2h5nhch2ch2nh2+(cooc2h5)2E°rC2H^NNH+2C2H5OH(6)c2h5、Ph^；c2h5、Ph^；C(COOC2H5)2II+H2N—C—NH1)EtONa2)HClCH /C_N空乂 0Ph'、C—NH2．催化劑強(qiáng)堿作催化劑由于酯的活性較弱因此在反應(yīng)中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以增加胺的親核性。用的堿性催化劑有醇鈉或更強(qiáng)的堿，如NaNH2、n-BuLi、LiAIH4、Na等反應(yīng)物胺作催化劑過量的反應(yīng)物胺也可起催化作用。催化劑的選擇與反應(yīng)物的活性有關(guān)反應(yīng)物活性越高，則可選用較弱的堿催化；反之,則需用較強(qiáng)的堿催化。在此類?；磻?yīng)中還可加入BBr3來提高?；氖章省H3COCH2COOC2H^PhCH2NH2CH3COCH2COOC2H^PhCH2NH2EtONa/EtOHCH3COCH2CONHCH2Ph3+H2NN0CNNa,120cNa,120cCOOC2H5I25 +cooc2h53．活性酯制備活性酯時(shí)主要考慮增加酯分子中離去基團(tuán)的穩(wěn)定性，以促使其離去CH3ch3coo—c=ch2NHRIPhCH2COO—C=N—RCH33△0—c=ch2 (9)NHRC二N—R(10)NO2NO2(11)★4.生產(chǎn)實(shí)例(頭孢噻肟酸的合成)+HCOOHCH2OCOCH將7—ACA、水、丙酮加入反應(yīng)體系中，降溫，加入三乙胺、活性酯，反應(yīng)至7—ACA基本消失后，加有機(jī)酸酸，有頭孢噻肟酸沉淀生成。操作注意事項(xiàng)水和丙酮的配比三乙胺用量及滴加速度活性酯質(zhì)量終點(diǎn)檢測有機(jī)酸的種類及用量(6)溫度控制流程框圖三乙胺活性酯注：TLC檢測終點(diǎn)學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握酸酐?；瘎ⅤＢ弱；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其N-?；械膽?yīng)用;掌握根據(jù)不同的被?；?，正確選擇?；瘎⒎磻?yīng)條件的方法。掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)了解新型?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產(chǎn)中的新技術(shù)與應(yīng)用第二節(jié)N-?；⑺狒；瘎┓磻?yīng)過程（RCO）2O+R'R''H（ArN^）酸或堿■RCONR'R''（RCONHAr）+RCOOH★2.反應(yīng)條件與催化劑酸酐用量一般略高于理論量的5?10%（不可逆），最常用的酸酐是乙酸酐,通常在20?90°C可順利進(jìn)行反應(yīng)（活性高）溶劑不另加溶劑被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)不太高時(shí)非水惰性有機(jī)溶劑被?；陌泛王；a(chǎn)物熔點(diǎn)較高時(shí)水被?；陌泛王；a(chǎn)物易溶于水（乙?；俣缺纫宜狒乃馑俣瓤欤?.應(yīng)用脂肪族酸酐主要用于較難?；陌奉悾ㄋ狒；芰?qiáng)）AqO+CH^HNHCHC巧 HS%CH5CH>NCt2CH>\―i coch環(huán)狀的酸酐為?；瘎r(shí)，制得二酰亞胺類化合物(高溫)OIIOIII O+PhCH2CHCOOHNh2O4.混合酸酐IICII

O|N—CHCOOH(95%)￡人CII

OCH2Ph★特點(diǎn)反應(yīng)活性更強(qiáng)應(yīng)用范圍更廣

位阻大或離去基團(tuán)離去能力強(qiáng)制備混合酸酐由某些位阻大的羧酸與一些試劑作用制得★5.生產(chǎn)實(shí)例(1)頭抱拉定的生產(chǎn)頭抱拉定的合成是以雙氫苯甘氨酸(DHPC)為原料，成鹽后經(jīng)兩次縮合制成混酐，再與7-ADCA進(jìn)行酰化反應(yīng)，而后經(jīng)水解、中和、結(jié)晶和精制等過程制得的。反應(yīng)過程CH-CDONgCH-CODH<jH-COOMdCH-COOHq7-ADCACOOHOH+CHjCOCNjCQOCHjCHjOH書CHjONq^H-COOHNHaCH-CDONgCH-CODH<jH-COOMdCH-COOHq7-ADCACOOHOH+CHjCOCNjCQOCHjCHjOH書CHjONq^H-COOHNHaDHPC4-CMjOH[m(2)對硝基一a—乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中間體)的制備反應(yīng)過程o2nCCH2NH2?HCI+o2nCCH2NH2?HCI+CH3COONa+(CH3CO)2Oo2nCCH2NHCOCH3+2CH3COOH+NaCl操作過程向乙酰化反應(yīng)罐中加入母液加入乙酸酐，攪拌均勻后，先慢后快地加入38%?40%的乙酸鈉溶液。反應(yīng)，測定反應(yīng)終點(diǎn)終點(diǎn)到達(dá)后，冷卻析出晶體，過濾、洗滌甩干稱重交縮合崗位濾液回收乙酸鈉終點(diǎn)測定取少量反應(yīng)液，過濾，往濾液中加入碳酸氫鈉溶液中和至堿性，在40°C左右加熱后放置15min,濾液澄清不顯紅色示終點(diǎn)到達(dá)，若濾液顯紅色或混濁，應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)加乙酸酐和乙酸鈉溶液,繼續(xù)反應(yīng)?！锓磻?yīng)條件及影響因素PH值PH過低，在酸的影響下反應(yīng)物會進(jìn)一步環(huán)合，PH過高，不僅游離的氨基酮會發(fā)生雙分子縮合，而且乙?；镆矔l(fā)生雙分子縮合。加料次序和加乙酸鈉的速度四、酰氯?；瘎Ｂ刃再|(zhì)活潑，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺反應(yīng)為不可逆）反應(yīng)過程RCOC1+R'NHRCOC1+R'NH2(ArNH2)*RCONHR'(RCONHAr)十HCl1．反應(yīng)條件（1） 加入堿性試劑以中和生成的氯化氫（防止氯化氫與胺反應(yīng)成銨鹽）中和生成的氯化氫可采用三種形式使用過量的胺反應(yīng)加入有機(jī)堿（同時(shí)起到催化作用）加入無機(jī)堿（2） 反應(yīng)采用的溶劑常常根據(jù)所用的酰化試劑而定對于高級的脂肪酰氯由于其親水性差，而且容易分解，應(yīng)在無水有機(jī)溶劑如氯仿、乙酸、苯、甲苯、乙醚、二氯乙烷以及吡啶等中進(jìn)行。吡啶既可做溶劑，又可中和氯化氫，還能促進(jìn)反應(yīng)，但由于其毒性大，在工業(yè)上應(yīng)盡量避免使用。對于乙酰氯等低級的脂肪酰氯由于其反應(yīng)速度快，反應(yīng)可以在水中進(jìn)行。為了減少酰氯水解的副反應(yīng)，常在滴加酰氯的同時(shí)，不斷滴加氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液或固體碳酸鈉，始終控制反應(yīng)體系的pH值在7?8左右對于芳酰氯芳酰氯的活性比低級的脂肪酰氯稍差，反應(yīng)溫度需要高一些，但一般不易水解，可以在強(qiáng)堿性水介質(zhì)中進(jìn)行反應(yīng)?！?．應(yīng)用活性低的氨基的?；蛔璐蟮陌芬约盁崦粜晕镔|(zhì)的酰化3．生產(chǎn)實(shí)例在干燥的反應(yīng)器中加入DMA、羥基一EPCP,溶解后冷卻，向其中加入7—ATCA的DMA溶液，反應(yīng)得頭孢哌酮酸。向上述反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉，緩慢升溫反應(yīng)。加鹽酸調(diào)PH值，結(jié)晶得頭抱哌酮鈉。★4．生產(chǎn)操作控制方案進(jìn)料流量控制方案反應(yīng)溫度與夾套溫度串接控制方案反應(yīng)溫度與冷卻劑流量串接控制方案冷卻劑物料改變冷卻劑控制溫度方案學(xué)習(xí)目標(biāo)?掌握Friedel-Crafts?；磻?yīng)的基本原理、影響因素以及在藥物合成中的應(yīng)用；?理解Hoesch反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Vilsmeier反應(yīng)的用途、適用條件及在藥物合成中的應(yīng)用；?掌握活性亞甲基化合物a位C-酰化的原理、使用條件及在藥物合成中的應(yīng)用。?掌握主要反應(yīng)在生產(chǎn)中的應(yīng)用及注意事項(xiàng)一、芳烴的碳酰化1.Friedel-Crafts?；磻?yīng)(1)基本原理★Friedel-Crafts?；磻?yīng) 在三氯化鋁或其他Lewis酸(或質(zhì)子酸)催化下，酰化劑與芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親電取代，生成芳酮的反應(yīng)。OHC(RCO)2O+AlC\ RCOCl+RCOOAlCl2OHCRCOCl+A1C\口cvAA■■OHC?+口cvAA■■OHC?+HCl★注意事項(xiàng)反應(yīng)生成的酮和AlCl3以絡(luò)合物的形式存在，AlCl3必須過量。酸酐?；瘎┏Ｓ梅磻?yīng)物摩爾數(shù)2倍以上的A1C13催化；酰氯?；瘎┏Ｓ梅磻?yīng)物摩爾數(shù)1倍以上的A1C13催化。反應(yīng)結(jié)束后，產(chǎn)物需經(jīng)稀酸處理溶解鋁鹽，才能得到游離的酮?！?2)主要影響因素催化劑常用的催化劑為A1C13、BF3、SnC14、ZnC12等Lewis酸以及液體HF、多聚磷酸、H2SO4、H3BO3等質(zhì)子酸。被?；锝Y(jié)構(gòu)當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行。因?；牧Ⅲw位阻比較大，所以?；饕M(jìn)入給電子基的對位，對位被占，才進(jìn)入鄰位。溶劑選擇溶劑時(shí)，要注意溶劑對催化劑活性及?；氲奈恢靡灿杏绊懀河眠^量的低沸點(diǎn)芳烴作溶劑(回收)用過量的?；瘎┳魅軇┝硗饧尤脒m當(dāng)?shù)娜軇?反應(yīng)組分均不是液體時(shí))(3)?；瘎┘捌鋺?yīng)用酸酐?；瘎┏Ｓ玫乃狒鄶?shù)為二元酸酐，如丁二酸酐、順丁烯二酸酐、鄰苯二甲酸酐及它們的衍生物。如苯與丁二酸酐反應(yīng)最后可制得奈滿酮。OIIO,1.5hO+Zn_舉A^Y（CH2）3COOHppa‘OO,1.5hO+Zn_舉A^Y（CH2）3COOHppa‘O②酰鹵酰化劑酰鹵中最常用的是酰氯+2:COCl+2:COCl羧酸?；瘎人峥梢灾苯幼黪；瘎耶?dāng)羧酸的烴基中有芳基取代時(shí)，可以進(jìn)行分子內(nèi)?；梅纪苌?。其反應(yīng)難易與形成環(huán)的大小有關(guān)，一般由易到難的順序是：六元環(huán)＞五元環(huán)＞七元環(huán)。

OIICCOOHIIO2．Hoesch反應(yīng)OIICCOOHIIO★（1）概念：腈類化合物與氯化氫在Lewis酸ZnCl2催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚類芳酮的一個(gè)重要方法。2）反應(yīng)過程HR—C=NH]C『OHHOOH?G—c二NH2C1_H°一"NHHR—C=NH]C『OHHOOH?G—c二NH2C1_H°一"NH4C1HOOH★（3）應(yīng)用：適用于由間苯二酚、間苯三酚、酚醚以及某些雜環(huán)。腈化物中的R可以是芳基、烷基、鹵代烴基，其中以鹵代烴基腈活性最強(qiáng)，可用于烷基苯、鹵苯等活性低的芳環(huán)的?；４呋瘎┮话阌脽o水氯化鋅，有時(shí)也用三氯化鋁、三氯化鐵等。溶劑以無水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可使用。反應(yīng)在低溫下進(jìn)行。3．Gattermann及Gattermann-Koch反應(yīng)(了解)(1)Gattermann反應(yīng)

ArH十HCN十HCl彳叫.ArCH二NHHClHOH2OaArCHO改用無水HOH2OaArCHO■+co■+HClCuCl/AlC3lCHO⑵Gattermann-Koch反應(yīng)用A1C13■+co■+HClCuCl/AlC3lCHO該反應(yīng)主要用于烷基苯、烷基聯(lián)苯等具有推電子烷基的芳醛的合成(工業(yè)制法)。4．Vilsmeier反應(yīng)取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)上引入甲?；姆磻?yīng)(1)應(yīng)用：用于活潑的芳環(huán)及某些多n電子的芳雜環(huán)(CH3)2NCHODMF/POCL (CH3)2N2)催化劑POCl3及COCl2、(CH3)2NCHODMF/POCL (CH3)2N2)催化劑POCl3及COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2等。氮取代甲酰胺可以是單取代或雙取代烷基、芳烴基衍生物、N-甲基甲?；桨贰-甲?；哙さ?。OII+(CH3)2N—C—R'POCJ”COR'(R,R為H或烷基)(3)改進(jìn)的Vilsmeier反應(yīng)可制備某些芳酮和雜環(huán)芳酮類。二、活性亞甲基化合物a-位C-?；疿

B'

CH2「YX OXRCOClr_c_CHY反應(yīng)條件常用強(qiáng)堿(如NaOR、NaH、NaNH2等)作催化劑，可用鎂在乙醇中(加少量的CCl4為活化劑)與活性亞甲基化合物反應(yīng)，生成乙氧基鎂鹽［EtOMg+C—H(COOEt)2］，再與酰化劑反應(yīng)。常用酰氯與酸酐為?；噭?，羧酸、?；溥虻纫灿袘?yīng)用。應(yīng)用制備B-二酮、B-酮酸酯、結(jié)構(gòu)特殊的酮等類化合物CH3COCH2COOEtNa/Et2乞CH3C0CHC00EtPhCOCic^COCHCOOEtCOPhCH3COCH2COPh+CO2+EtOHCH3CH3COCHCOOEtCOPhPhCOCH2COOC2H5(68~71%)★三、應(yīng)用實(shí)例對氯苯甲酰苯甲酸的制備反應(yīng)過程OO操作過程1．付—克酰化反應(yīng)(1)向反應(yīng)器中迅速加入氯苯和無水三氯化鋁，(2)開動(dòng)攪拌，油浴加熱至70°C,再緩慢加入鄰苯二甲酸酐③，加料溫度控制在75~80oC之間④，(3)加完后，繼續(xù)在此溫度下反應(yīng)2.5小時(shí)，得透明紅棕色粘稠液體，停止反應(yīng)，自然冷卻。2．提取與精制(1)酸化(2)堿化(3)酸化結(jié)晶★注意事項(xiàng)反應(yīng)中有氯化氫氣體逸出，需在球形冷凝器頂端連接氣體吸收裝置鄰苯二甲酸酐質(zhì)量對收率影響較大，應(yīng)采用熔點(diǎn)為130.5~131.5oC的原料。鄰苯二甲酸酐加入速度應(yīng)控制，過快反應(yīng)劇烈，溫度不易控制，大量氯化氫氣體逸出,有沖料危險(xiǎn)。反應(yīng)應(yīng)控制在75~80oC之間，過低反應(yīng)不完全，太高反應(yīng)物容易分解，影響產(chǎn)品質(zhì)

量和收率。酸化時(shí)酸度應(yīng)控制在pH3以下，否則可能有氫氧化鋁一起析出。學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯?；瘎┑奶攸c(diǎn)、適用范圍、使用條件及其在酯化、中的應(yīng)用掌握生產(chǎn)中操作及注意事項(xiàng)了解新型?；瘎┘捌湓卺t(yī)藥科研、生產(chǎn)中的新技術(shù)與應(yīng)用第四節(jié)酯化反應(yīng)一、羧酸法1．基本原理可逆平衡反應(yīng)，反應(yīng)式如下：RCOOH亠R'OH RCOOR'+H2O①提高反應(yīng)物活性，設(shè)法提高平衡常數(shù)；②打破平衡?！?．影響因素（1）醇和羧酸結(jié)構(gòu)電性因素、位阻因素。醇：伯醇〉仲醇〉叔醇〉芐醇、烯丙醇〉酚羧酸：脂肪族羧酸〉芳酸。脂肪酸：甲酸活性高，側(cè)鏈越多，反應(yīng)越困難。O2N■^°^3O2N■^°^3黑fNCOOCH2CH2NEt2（97.6%） （2）配料比及操作特點(diǎn)增大反應(yīng)物（醇或酸）的配比，同時(shí)不斷將反應(yīng)生成的水或酯從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。除去水的方法：加脫水劑，如濃硫酸、無水氯化鈣、無水硫酸酮、無水硫酸鋁。蒸餾除水，如直接加熱、導(dǎo)入熱的惰性氣體、減壓蒸餾等。

共沸脫水對溶劑的要求：a共沸點(diǎn)應(yīng)低于100°C；b共沸物中含水量盡可能高；c溶劑和水的溶解度應(yīng)盡可能小。常用的有機(jī)溶劑有苯、甲苯、二甲苯等優(yōu)點(diǎn)：產(chǎn)品純度好、收率高，不用回收催化劑。CH3—N卩6屯 'lCH3—N卩6屯 'l)C2H5OH/PhH/△事 丄2)HCl(gas) 3NC6H5HClCOOHcooc2h53）溫度與催化劑①質(zhì)子酸如濃硫酸、四氟硼酸、氯化氫氣體、磷酸等無機(jī)酸及苯磺酸、對甲苯磺酸等有機(jī)酸。NO2COOH C2H5OH(過量)/8皿耳訐4noNO2COOH C2H5OH(過量)/8皿耳訐4no2回流,1.5hCOOC2H5ClOCH2COOH冒…H?ClOCH2COOCH2CH2NMe2OCH2COOCH2CH2NMe2HClHCl(gas丄Cl強(qiáng)酸型離子交換樹脂優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)速度快，反應(yīng)條件溫和，選擇性好，收率高；產(chǎn)物后處理簡單，無需中和及水洗樹脂可循環(huán)使用，并可連續(xù)化生產(chǎn)；對設(shè)備無腐蝕，廢水排放少等。ch3coohch3cooh+CH3OHR—SO3H/CaSp410min?CH3COOCHCH2OH+chCH2OH+ch3coohr-so3hCH2OCOCH3③脫水劑如Dcc，多用于酸、醇的價(jià)格較高，或具有敏感官能團(tuán)的某些結(jié)構(gòu)復(fù)雜的酯及酰胺等化合物的合成。CH3O(CHP3COH■DCC性?；盋HCH3O(CHP3COH■DCC性?；盋H2COOC(CH3)3HCH3吲哚美鋅鈉中間體）★3．選擇兩種方法：一是采用基團(tuán)保護(hù)；二是通過選擇適當(dāng)?shù)孽；瘎?、催化劑、適宜的反應(yīng)條件。二、酯交換法1．基本原理RCOOR'十R'OH RCOOR''+R'OHRCOOR'+R'COOH 二R'COOR'十RCOOHRCOOR'十R"COOR"'二-RCOOR'''+R''COOR'OII

R—C—OR'r"OLKOII

R—C—OR'r"OLKOr'HOr R_C_OR''+R'O2．影響因素（1）反應(yīng)物①親核性：烷氧基（R''O—）RQ—②沸點(diǎn)：RQH〉R〃OHCOOEtt~BuOH/COOEtt~BuOH/EtONa“COOBu-t+EtOH（2）催化劑酸或堿酸催化劑：硫酸、對甲苯磺酸、等質(zhì)子酸，或Lewis酸堿催化劑：醇鈉或其他的醇鹽，或胺類。nC4H9NHnC4H9NHnC4H9NHCoCHqCHzNEEHOCHCHNEt2"*2*2EtONa,二注意：①無水條件；②其他醇生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙醇中進(jìn)行重結(jié)晶，其他酸生成的酯類產(chǎn)品不宜在乙酸中進(jìn)行重結(jié)晶。3．應(yīng)用反應(yīng)條件溫和，適合于熱敏性或反應(yīng)活性較小的羧酸，以及溶解度較小或結(jié)構(gòu)復(fù)雜的醇等化合物。HOPh^—COOEt +OHNICH3NCH3EtONaHOPh^—COOEt +OHNICH3NCH3EtONa.卩吁―COOQl-160?80°,45min OHCHgBrfPt^C-COOOH■BrN(77%)三、酸酐法(19)( CH3CH3(RCO)2三、酸酐法(19)( CH3CH3(RCO)2O十R'OH(ArOH)酸或堿.RCOOR'(RCOOAr)十RCOOH★1．影響因素1）催化劑可用酸或堿催化以加速反應(yīng)酸：硫酸、氯化鋅、三氟化硼、對甲苯磺酸等堿：吡啶、三乙胺、喹啉、等胺類、無水乙酸鈉。選用哪種催化劑，要根據(jù)羥基的親核性、位阻的大小及反應(yīng)條件。MeOHAc2O/EtMeOHAc2O/Et3N回流MeNac（2）溶劑反應(yīng)比較平穩(wěn)，可不用溶劑，或用與酸酐對應(yīng)的羧酸為溶劑；若反應(yīng)激烈，不易控制，可加入惰性溶劑。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。嚴(yán)格控制反應(yīng)體系中的水分2．應(yīng)用用于反應(yīng)困難位阻大的醇以及酚羥基的?；摺°H上尸、^OAcACzO/conc.HqSOq七、x°H上尸、^OAcACzO/conc.HqSOq岸60?80匸COOHD甘露糖醇 CH2OAc（80%?90%）★四、生產(chǎn)實(shí)例阿司匹林的生產(chǎn)反應(yīng)過程

OHCOOH(CH3CO)2OHCOOH(CH3CO)2OH2so43+COOHCH3COOH操作過程在干燥的反應(yīng)器中，依次加入水楊、醋酐，開動(dòng)攪拌，加濃硫酸打開冷卻水，逐漸加熱到70r,在70—75°C反應(yīng)半小時(shí)取樣測定反應(yīng)完成后，將反應(yīng)液傾入冷水中繼續(xù)緩緩攪拌，直至乙酰水楊酸全部析出抽濾，用水洗滌、壓干，即得粗品★反應(yīng)條件及影響因素?；磻?yīng)嚴(yán)格無水溫度控制醋酐用量★工藝流程框圖蒸汽、水 冷凍鹽水 水醋酐—（?；┮唤Y(jié)晶離心脫水■氣流干燥水楊酸 母液阿司匹林 包裝過篩旋風(fēng)分離★工藝流程圖母液泵醋酐、水楊酸氣流干燥器旋風(fēng)分離器旋風(fēng)分離器過篩機(jī)學(xué)習(xí)目標(biāo)?通過對典型藥物的生產(chǎn)過程的分析，熟悉藥品生產(chǎn)的一般過程。掌握分析、解決問題的思路與方法。熟悉?；夹g(shù)在藥物合成中的地位。?；夹g(shù)典型案例分析案例一阿司匹林的生產(chǎn)反應(yīng)過程OH+COOH(CH3母液泵醋酐、水楊酸氣流干燥器旋風(fēng)分離器旋風(fēng)分離器過篩機(jī)學(xué)習(xí)目標(biāo)?通過對典型藥物的生產(chǎn)過程的分析，熟悉藥品生產(chǎn)的一般過程。掌握分析、解決問題的思路與方法。熟悉?；夹g(shù)在藥物合成中的地位。?；夹g(shù)典型案例分析案例一阿司匹林的生產(chǎn)反應(yīng)過程OH+COOH(CH3CO)2OH2so43+COOHCH3COOH工藝流程框圖蒸汽、水 冷凍鹽水醋酐——丁■—（?；┮唤Y(jié)晶離心脫水■氣流干燥水楊酸母液阿司匹林包裝 過篩 旋風(fēng)分離藝流程圖?；?dú)饬鞲稍锲鱪V旋風(fēng)分離器過篩機(jī)成品旋風(fēng)分離器阿司匹林包裝 過篩 旋風(fēng)分離藝流程圖?；?dú)饬鞲稍锲鱪V旋風(fēng)分離器過篩機(jī)成品旋風(fēng)分離器★分析：1．阿司匹林的生產(chǎn)應(yīng)用的是哪種?；夹g(shù)？反應(yīng)時(shí)能否用其他的?；瘎繛槭裁?．阿司匹林制備反應(yīng)會發(fā)生哪些副反應(yīng)？產(chǎn)生哪些副產(chǎn)物？3．阿司匹林制備反應(yīng)可采用什么方法檢測反應(yīng)終點(diǎn)？4．本實(shí)驗(yàn)所用的儀器、量具為何干燥無水？5．根據(jù)工藝流程簡要描述阿司匹林的生產(chǎn)過程。6．比較結(jié)晶釜和酰化釜的異同。

7．母液循環(huán)有何意義？8．結(jié)晶釜上的“接真空”有何作用？9．冷凍鹽水和冷卻水有何區(qū)別？若所需溫度更低，可選哪種冷卻介質(zhì)？10．通過旋風(fēng)分離器的產(chǎn)品為何要過篩？11.結(jié)晶釜和酰化釜分別可選擇什么樣的攪拌器？案例二頭孢氨芐的生產(chǎn)反應(yīng)過程CHjCONHCHjCONH<2O'G,抽coacHzcciiCOOCHjCChPTS聲【處鹽］附甲蘋確置阿S)CHjCOOCHjCChC00CH5GGhCHjCOHHC00CHgCC^COOCH^CCijCOOCHzCCbLSI也]waw[??]

旳口操作過程酯化、氧化 將丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反應(yīng)罐，加入青霉素G鉀鹽，攪拌，控制內(nèi)溫10°C，滴加三氯氧磷，加畢后反應(yīng)lh，酯化結(jié)束。反應(yīng)液轉(zhuǎn)入氧化罐，冷卻至內(nèi)溫0°C,滴加過氧乙酸與雙氧水混合液，反應(yīng)溫度應(yīng)不超過20C