jn正性肌力藥物新進(jìn)展左西孟旦注射液臨床應(yīng)用

jn正性肌力藥物新進(jìn)展左西孟旦注射液臨床應(yīng)用第1頁/共68頁急性心衰流行病學(xué)中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.第2頁/共68頁藥物治療——急性心衰治療的重要組成基礎(chǔ)治療阿片類藥物、洋地黃等利尿劑首選袢利尿劑，如呋塞米、托拉塞米等擴(kuò)血管藥物硝酸酯、硝普鈉、奈西利肽等正性肌力藥物多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑Ca2+增敏劑，如左西孟旦血管收縮藥物去甲腎上腺素、腎上腺素等中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.第3頁/共68頁目前我國指南推薦的急性心衰治療方案中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.第4頁/共68頁正性肌力藥物的推薦

適應(yīng)癥和作用機(jī)制適用于低心排血流綜合癥，如伴有癥狀性低血壓（≤85mmHg）或心搏量降低伴循環(huán)淤血患者，可緩解組織低灌注所致的癥狀，保證重要臟器血液供應(yīng)第5頁/共68頁

2008：左西孟旦注射液可以增加急性失代償心力衰竭患者心輸出量、每搏輸出量，降低肺動脈楔壓、體循環(huán)阻力和肺循環(huán)阻力，其血流動力學(xué)反應(yīng)可維持?jǐn)?shù)日。左西孟旦亦可有效治療慢性失代償性心力衰竭(Ⅱa類建議，B級證據(jù))

2012：低血壓可能由β受體阻滯劑使用導(dǎo)致時(shí)正性肌力藥物可考慮左西孟旦或米力農(nóng)ESC心力衰竭診療指南建議第6頁/共68頁目錄急性心力衰竭治療概況左西孟旦機(jī)制介紹左西孟旦循證證據(jù)左西孟旦臨床應(yīng)用第7頁/共68頁左西孟旦（悅文）開發(fā)公司：芬蘭OrionPharma名稱：Levosimendan上市時(shí)間：

2000年10月瑞典

2010年：齊魯制藥中國首家上市

悅文-左西孟旦注射液目前，左西孟旦已經(jīng)在歐美40多個國家上市使用國外商品名：Simdax第8頁/共68頁左西孟旦機(jī)制----Ca2+增敏作用

左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)心肌收縮力。第9頁/共68頁心肌收縮基本機(jī)制

粗肌絲細(xì)肌絲Ca2+與TN-C結(jié)合時(shí)，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開放肌動蛋白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張第10頁/共68頁

細(xì)胞膜上的KATP(sarcolemmalKATPchannel,sKATP)

線粒體膜上的KATP(mitochondrialKATP,mitoKATP)左西孟旦機(jī)制----開放KATP通道第11頁/共68頁開放血管平滑肌細(xì)胞膜KATP通道第12頁/共68頁KATP其對微血管的擴(kuò)張作用逐級增強(qiáng)，左西孟旦擴(kuò)張心外膜冠狀動脈的同時(shí)也擴(kuò)張心肌內(nèi)阻力血管，增加冠脈血流量，降低冠脈循環(huán)阻力，這是KATP獨(dú)特的作用硝酸酯類：小血管內(nèi)缺乏將硝酸鹽類轉(zhuǎn)化成有效代謝產(chǎn)物所必需的酶鈣拮抗劑：微血管上缺乏L型鈣通道，主要為T型鈣通道細(xì)胞膜上的KATP第13頁/共68頁左西孟旦對人冠狀動脈、左室壁張力和心肌氧攝取的作用第14頁/共68頁研究方法10例冠心病患者進(jìn)行左、右心導(dǎo)管檢查左西孟旦24ug/kg10分鐘內(nèi)靜脈注射定量冠脈造影基線和用藥30分鐘后檢測冠脈血流（冠脈內(nèi)多普勒導(dǎo)絲）、血流動力學(xué)和超聲心動圖MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第15頁/共68頁冠脈血流增加45%冠脈阻力減低36%冠脈內(nèi)徑增加10%-11%對冠脈的影響心肌氧攝取減低9%MichaelsAD,etal.Circulation,.2005,111:1504-1509第16頁/共68頁心肌缺血預(yù)處理樣的保護(hù)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡開放線粒體KATP通道第17頁/共68頁線粒體

KATP與缺血預(yù)適應(yīng)G-蛋白PLC/PLD線粒體KATP

通道開放劑線粒體KATP

通道腺苷

(A1,A3)緩激肽

(B2)內(nèi)源性阿片(δ)血管緊張素Ⅱ(AT1)去甲腎上腺素

(α1)

缺血預(yù)適應(yīng)機(jī)體受缺血刺激后產(chǎn)生內(nèi)源性觸發(fā)物質(zhì)，通過受體將信號轉(zhuǎn)到至蛋白激酶，后者作用于效應(yīng)器，產(chǎn)生保護(hù)作用。線粒體KATP是缺血預(yù)處理的終末效應(yīng)器

藥物預(yù)適應(yīng)左西孟旦第18頁/共68頁左西孟旦機(jī)制----磷酸二酯酶抑制劑作用第19頁/共68頁改善心衰患者血流動力學(xué)和緩解臨床癥狀鈣增敏激活鉀通道抑制PGEs第20頁/共68頁目錄急性心力衰竭治療概況左西孟旦機(jī)制介紹左西孟旦循證證據(jù)左西孟旦臨床應(yīng)用第21頁/共68頁左西孟旦臨床研究國外研究國內(nèi)研究左西孟旦RUSSLANREVIVE-1LIDOCASINOPORTLANDREVIVE-2SURVIVE第22頁/共68頁

左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗(yàn)?zāi)康?評價(jià)左西孟旦對傳統(tǒng)治療療效不佳的急、慢性心功能不全患者的有效性及安全性研究方法 多中心、隨機(jī)、平行、陽性藥物對照的臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)療程為24小時(shí)，觀察48小時(shí)給藥方法

試驗(yàn)藥：負(fù)荷量為12μg/kg，注射時(shí)間10分鐘，隨即以

0.1μg/kg/min起靜脈點(diǎn)滴，1小時(shí)后增加到

0.2μg/kg/min并持續(xù)23小時(shí)

對照藥：初始多巴酚丁胺2μg/kg/min靜脈點(diǎn)滴；1小時(shí)后增加到4μg/kg/min并持續(xù)23小時(shí)中華心血管病雜志2010年6月第23頁/共68頁悅文增加患者每搏輸出量24.93％9.24％治療前后對比每搏輸出量增加率0%5%10%15%20%25%30%悅文組（119）多巴酚丁胺組（109）P<0.05每搏輸出量增加率（%）中華心血管病雜志2010年6月

左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗(yàn)第24頁/共68頁悅文增加患者左室射血分?jǐn)?shù)23.98％14.97%0.00%5.00%10.00%15.00%20.00%25.00%30.00%左西孟旦組（119）多巴酚丁胺組（109）左心室射血分?jǐn)?shù)增加率P<0.05中華心血管病雜志2010年6月

左西孟旦治療失代償性心衰臨床試驗(yàn)第25頁/共68頁中華醫(yī)學(xué)雜志,2012,2第26頁/共68頁國外研究-LIDO研究研究目的：比較24小時(shí)靜滴左西孟旦與多巴酚丁胺對重度低心排血量心衰患者血流動力學(xué)及臨床預(yù)后的影響研究性質(zhì)

隨機(jī)、雙盲、平行組對照研究用藥方法：

左西孟旦：10min24μg/Kg負(fù)荷量+0.1μg/Kg/min維持量多巴酚丁胺：5-10μg/Kg/min研究終點(diǎn) 一級終點(diǎn)：24小時(shí)血流動力學(xué)改善Lancet2002;360:196–202第27頁/共68頁LIDO研究：

——左西孟旦改善血流動力學(xué)28%15%血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)率（%）0%5%10%15%20%25%30%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)Lancet2002;360:196–202左西孟旦組24H血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)率1顯著高于多巴酚丁胺組P=0·022注釋1：血流動力學(xué)達(dá)標(biāo)率指患者心輸出量增加30%且肺動脈揳壓降低25%第28頁/共68頁LIDO研究

——左西孟旦提高患者長期生存率Lancet2002;360:196–202兩組用藥6個月后死亡率比較20%25%30%35%40%左西孟旦組(n=103)多巴酚丁胺組(n=100)降低31.58%26%38%患者死亡率（%）P=0.029第29頁/共68頁LIDO研究：

——左西孟旦安全性良好Lancet2002;360:196–20271302468101214心絞痛、胸痛和心梗心律失常左西孟旦組（n=103）多巴酚丁胺組（n=100）04事件發(fā)生例數(shù)（人）左西孟旦組不良事件發(fā)生率低于多巴酚丁胺組第30頁/共68頁Cardiology2014;128:195–201左西孟旦與ACS第31頁/共68頁左西孟旦與ACSHeart2016;102:465–471第32頁/共68頁左西孟旦與ACSHeart2016;102:465–471第33頁/共68頁第34頁/共68頁第35頁/共68頁RUSSLAN研究終點(diǎn)24h死亡及心衰惡化14天生存率第36頁/共68頁RUSSLAN研究安全性第37頁/共68頁第38頁/共68頁左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺AmJCardiol2004;94:1329第39頁/共68頁左西孟旦聯(lián)合多巴酚丁胺AmJCardiol2004;94:1329第40頁/共68頁左西孟旦聯(lián)合奈西利肽AmJMedSci2015;349(5):398–405第41頁/共68頁左西孟旦聯(lián)合奈西利肽AmJMedSci2015;349(5):398–405第42頁/共68頁中華老年醫(yī)學(xué)雜志,2015,11左西孟旦聯(lián)合奈西利肽第43頁/共68頁左西孟旦反復(fù)間斷使用InternationalJournalofCardiology202(2016)138–143第44頁/共68頁左西孟旦反復(fù)間斷使用InternationalJournalofCardiology202(2016)138–143第45頁/共68頁間斷重復(fù)使用左西孟旦治療慢性進(jìn)展性心衰專家共識來自15個國家的30位專家，在復(fù)習(xí)和討論了現(xiàn)有資料的基礎(chǔ)上，對左西孟旦間斷重復(fù)應(yīng)用的患者、劑量和監(jiān)測方法進(jìn)行了推薦2014第46頁/共68頁進(jìn)展性心衰的定義有嚴(yán)重癥狀的收縮性心衰（NYHAIII或IV級）有液體儲溜和/或外周低灌注嚴(yán)重心功能減低的客觀證據(jù)嚴(yán)重失能在過去6個月內(nèi)因心衰住院≥1次在最佳治療后仍有上述表現(xiàn)第47頁/共68頁間斷重復(fù)應(yīng)用左西孟旦的適應(yīng)癥嚴(yán)重的收縮性心衰（LVEF≤35%）和/或NYHAIIIb–IV和/或INTERMACSlevels4,5,6（4級或4級以上，相當(dāng)于紐約心臟學(xué)會Ⅲ級或Ⅳ級）和/或在過去1年內(nèi)住院或急癥室≥2次所有上述患者均經(jīng)過最佳心衰治療第48頁/共68頁推薦的劑量與方法根據(jù)患者的情況及對治療的反應(yīng)，推薦0.05μg/kg/min-0.2μg/kg/min，維持6h-24h,每2-4周一次?？蓮男┝块_始，逐漸增加至推薦劑量2項(xiàng)3期研究（SURVIVE和REVIVE）報(bào)道了低血壓和心律失常副作用，這可能與這2項(xiàng)研究都給了負(fù)荷量及較高的維持量有關(guān)目前認(rèn)為，只有在需要左西孟旦立刻發(fā)揮作用以及收縮壓在100mmHg以上時(shí)才給負(fù)荷量。如果在維持用藥期間出現(xiàn)上述副作用，應(yīng)下調(diào)維持劑量。間斷重復(fù)給藥不推薦負(fù)荷量用左西孟旦之前和用藥時(shí)避免低血鉀和低容量第49頁/共68頁監(jiān)測Ingeneral,asystolicbloodpressureof85mmHgto100mmHgdoesnotruleouttreatmentwithrepetitiveuseoflevosimendan,althoughthereshouldbeclosemonitoringaccordingtothepatientprofile.Thevolemicstatusofthepatientmustbecarefullyevaluatedwheni.v.levosimendanisadministeredand,inthecaseofhypovolemia,fluidsubstitutionduringinfusionmightbeneeded.Inthecaseofmoreseverehypotensionthedoseoflevosimendanmightneedtobetemporarilyreducedand/oravasopressoradded(e.g.noradrenaline).Anintensediuresisasaresultoflevosimendantreatmentmightbeseeninsomepatients.Theeliminationorreductionoftheregulardiureticonthedayoftreatmentshouldthusbeconsidered,andadditionalfluidgivenasneeded.一般來講，在嚴(yán)密監(jiān)測血壓狀態(tài)下，血壓在100-85mmHg可以使用左西孟旦靜脈用左西孟旦應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測患者容量狀態(tài)，低血壓時(shí)，給藥期間適當(dāng)補(bǔ)液可能是需要的，在嚴(yán)重低血壓時(shí)，需要暫時(shí)減低藥物劑量，和/或應(yīng)用升壓藥（如去甲腎上腺素）部分患者應(yīng)用左西孟旦后會產(chǎn)生強(qiáng)烈的利尿作用，給藥當(dāng)天應(yīng)補(bǔ)液。如果正在用呋塞米類利尿劑，用左西孟旦的當(dāng)天可停用一次或減量，有助于避免血壓突然下降和伴隨的腎臟并發(fā)癥推薦第一次使用左西孟旦應(yīng)在醫(yī)院內(nèi)并監(jiān)測血壓和心率第50頁/共68頁Kidneyfunctionassessmentisofinterestinpatientswithknownrenaldysfunctionandinthoseondiuretictreatment.Whilesecondaryrenaldysfunctiondoesnotprecludetreatmentwithrepetitiveuseoflevosimendan(seeYilmazetal.[71]),cautionshouldbeexercisedinpatientswithintrinsickidneyfailure.DuetotheindividualnatureofthecourseofchronicadvancedHF,therecanbenouniversalrecommendationsrelatingtoaglomerularfiltrationrate(GFR)cut-offwithregardtorepetitivelevosimendanuse.However,aGFRof~30mL/min/1.73m[2]mightconstituteacertainsafetythreshold[72].已有腎功能損傷的患者應(yīng)該評價(jià)腎功能，左西孟旦可以用于繼發(fā)性腎功能減低的患者，但已有腎實(shí)質(zhì)損害的腎衰患者應(yīng)用時(shí)要注意，重復(fù)應(yīng)用左西孟旦目前無腎小球率過濾的界值，但當(dāng)GFR<30mL/min/1.73m不宜應(yīng)用監(jiān)測第51頁/共68頁20082010第52頁/共68頁左西孟旦縮短心衰患者住院天數(shù)第53頁/共68頁左西孟旦顯著降低病死率Datafromatotalof3,350patientsfrom27randomizedcontrolledstudieswereincludedintheanalysis.Levosimendanwasassociatedwithasignificantreductioninmortality(333/1893[17.6%]inthelevosimendangroupvs.326/1457[22.4%]inthecontrolarm,OR=0.74[0.62-0.89],Pforeffect=0.001)andintherateofmyocardialinfarction(3/493[0.6%]inthelevosimendangroupvs.14/356[3.9%]inthecontrolarmP=0.007),withasignificantincreaseintherateofhypotension(164/1484[11.1%]inthelevosimendangroupvs.106/1093[9.7%]inthecontrolarmP=0.02).第54頁/共68頁左西孟旦與遠(yuǎn)期預(yù)后JournalofCardiothoracicandVascularAnesthesia,Vol29,No6(December),2015第55頁/共68頁正性肌力藥物和血管收縮藥物對重癥患者死亡率的影響最近20年的177項(xiàng)研究，28280