偉素產(chǎn)品知識(舒洛地特)

偉素?

名稱與性狀[藥品名稱]商品名：偉素?VESSELDUEF?通用名：舒洛地特Sulodexide化學名稱：葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸鹽[性狀]膠囊：磚紅色軟膠囊，內(nèi)含白色至灰色微細顆粒的混懸物注射劑：淺黃色或黃色澄明液體當前1頁，總共80頁。偉素不僅僅是兩種組成成份的簡單組合，其出色的藥效學表現(xiàn)主要是二者協(xié)同作用的結(jié)果。分子量：9000d偉素?

組成成份80%80%硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖（IGS）

20%硫酸皮膚素（DS）

20%當前2頁，總共80頁。糖胺聚糖

(Glycosaminoglycans,GAG)GAG是由各種硫酸二糖直鏈組成的天然多糖衍生物

GAG與核心蛋白通過共價鍵連接形成復合大分子物質(zhì)蛋白聚糖GAG廣泛分布于人體及動物體內(nèi)的各器官GAG是血管壁的主要組成成份GAG在體內(nèi)的作用是多方面的,對于維持血管正常的生理功能至關重要當前3頁，總共80頁。MembersoftheGAGfamilyEndogenous肝素皮膚素乙酰肝素軟骨素角質(zhì)素Exogenous肝素低分子量肝素核心蛋白多糖舒洛地特當前4頁，總共80頁。糖胺聚糖的生理功能組成蛋白多糖(構(gòu)成細胞外基質(zhì))軟骨功能、關節(jié)液胚胎生長發(fā)育組織修復，增生血管粥樣硬化對凝血的調(diào)節(jié)作用腎過濾當前5頁，總共80頁。更安全的抗凝作用前纖維蛋白溶解作用抑制血小板的粘附和聚集降血脂作用血液流變學作用抗增生作用維持血管壁的選擇通透性偉素?

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血管壁糖胺聚糖抗血栓抗動脈粥樣硬化降低蛋白尿具體作用機制：藥理活性：當前6頁，總共80頁。雙重抗血栓形成作用舒洛地特FXaFIIaFDPAtIIIAtIIIHeCoII纖溶酶tPAPAI--+抑制循環(huán)中的凝血酶抑制與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶當前7頁，總共80頁。偉素?

抑制血小板的粘附和聚集內(nèi)皮細胞表面的負電荷使血小板不易粘附在血管壁上組織蛋白酶G、凝血酶屬于血小板活化誘導劑組織蛋白酶G凝血酶血小板白細胞(-)(-)(-)當前8頁，總共80頁。偉素抑制TGF-b過度表達,減少腎小球硬化糖尿病終末期糖基化產(chǎn)物(AGE)蛋白激酶C(PKC)TGF-b基質(zhì)蛋白過度表達累積激活調(diào)節(jié)合成蛋白尿偉素通過抑制蛋白激酶C的激活,從而抑制TGF-b的過度表達偉素當前9頁，總共80頁。偉素?

抗增生的作用S.D.大鼠頸動脈內(nèi)皮細胞：注射，21天A:偉素;B:生理鹽水Park1997J.KoreanMedSciAB當前10頁，總共80頁。偉素?維持血管壁的選擇性通透作用偉素能夠維持血管壁的選擇性通透作用，防止不同高分子（如白蛋白、纖維蛋白原、脂蛋白）的常見的經(jīng)血管滲漏；大分子滲漏是動脈粥樣硬化的早期癥狀，表現(xiàn)在腎臟病變就是蛋白尿。當前11頁，總共80頁。GAG是血管的基本組成成分保存血管壁上的正常負電荷；抑制細胞增殖及隨后發(fā)生的血管壁基底膜和細胞外基質(zhì)功能喪失。

基底膜上皮細胞內(nèi)皮細胞作用機制細胞表面的蛋白多糖結(jié)構(gòu)模式圖蛋白多糖帶負電荷，可以阻止血管內(nèi)不同高分子（也帶負電荷）滲漏當前12頁，總共80頁。偉素?藥代動力學的主要特點（口服給藥）生物利用度：40-60%；吸收迅速，2小時達到峰值濃度；分布容積大，且90%可快速被血管內(nèi)皮選擇性攝??；56%的偉素主要通過腎臟排泄，在72小時內(nèi)基本完成；降解途徑：去硫酸化，主要發(fā)生在靜注3-4小時、口服2-3小時以后。MilaniBrJClinRes1992BusuttietalEurJClinRes1991當前13頁，總共80頁。穩(wěn)態(tài)下舒洛地特濃度-時間外推曲線:500LSU每天2次，口服給藥后胞漿中IGS與DS的數(shù)值BrecciaA.etal.,EurJClinRes19922種組成成份，藥代學表現(xiàn)如同1種復合物concentration(mg/litre)210024487296120144168192216240264288312336360Time(h)IGSDS當前14頁，總共80頁。偉素?

獨特的劑量單位LSU或LRU(脂酶單位或釋放脂蛋白脂酶單位)：在一定實驗條件下給SD大鼠注射本品，心臟取血并離心，然后在血漿中加入脂性底物，室溫下反應15分鐘后，導致血漿/脂性底物系統(tǒng)吸收度(D.O.)值下降50%的本品的效價為1脂酶單位（LSU=LipasemicUnit）。10LSU=1mg當前15頁，總共80頁。偉素?

用法用量用法用量（說明書）：

?膠囊：每次1粒，每天2次，避開三餐時間（如早上10點和晚上10點）。 ?注射劑：每天肌肉或靜脈注射1支(600LSU/2ml)研究文獻中推薦的常規(guī)治療方案：當前16頁，總共80頁。偉素?

專利目前在美國和歐洲多個國家擁有多項專利：活性成份舒洛地特的研發(fā)專利；高純度舒洛地特提取工藝專利；糖尿病腎病治療專利；糖尿病視網(wǎng)膜病變治療專利；慢性腎功能衰竭治療專利；腹膜透析中應用的專利。當前17頁，總共80頁。產(chǎn)品定位偉素?是具有內(nèi)皮保護功能的抗血栓藥當前18頁，總共80頁。治療領域動脈性病變外周動脈阻塞性疾病(PAD)腦血管疾病(CVD)冠狀動脈疾病(CAD)靜脈性病變慢性靜脈功能不全(CVI)靜脈性潰瘍深靜脈血栓(DVT)視網(wǎng)膜血管病變視網(wǎng)膜血管病變糖尿病微循環(huán)并發(fā)癥糖尿病腎病糖尿病性視網(wǎng)膜病當前19頁，總共80頁。偉素?耐受性良好、副作用少多于4500名病人參與治療多于3780名病人同時使用注射劑和膠囊多于600名病人使用注射劑多于250名病人使用膠囊僅1%病人反映有副作用（少于50人）且全部是輕微程度：2例注射部位腫脹還有幾例有疼痛和灼燒感25例(0.5%)胃腸道副反應(一般為惡心和或嘔吐和或上腹部痛)7例(0.15%)皮膚反應在臨床試驗中的副作用報告在臨床應用中的副作用報告在大約5,000,000使用舒洛地特治療的患者中,不到20例報告有上述相同類型的輕微副反應發(fā)生。當前20頁，總共80頁。偉素?

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血管壁糖胺聚糖治療有血栓形成危險的血管疾病修復和維持血管壁的生物完整性治療中風,TIA,腦動脈病變,周圍動脈病變,下肢靜脈病變,血管性視網(wǎng)膜病變,糖尿病性血管病變,糖尿病性腎臟病變,新發(fā)生的心肌梗塞當前21頁，總共80頁。舒洛地特降低1型和2型糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前22頁，總共80頁。Di.N.A.S.研究簡介隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照、劑量尋找試驗來自13個中心、總計223名1型和2型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿隨機分為4組：偉素500LSU組(每天2粒)、1000LSU組(每天4粒)、2000LSU組(每天8粒)和安慰劑組，療程4個月，并進行隨后4個月的隨訪JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前23頁，總共80頁。2粒/天，口服跟蹤觀察4月4月舒洛地特組： 安慰劑組：

跟蹤觀察4月4月8粒/天，口服跟蹤觀察4月4月跟蹤觀察4月4月治療方案４粒/天，口服當前24頁，總共80頁。舒洛地特可明顯減少尿蛋白的排泄白蛋白排泄率（AER%）JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前25頁，總共80頁。白蛋白排泄率（AER）顯著降低1個月2個月3個月4個月Sulodexide2粒13%15%11%30%Sulodexide4粒25%26%27%49%Sulodexide8粒47%57%59%74%不同觀察時期AER的降低比例：對照組vs治療組JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前26頁，總共80頁。62%*74%Sulodexide8粒29%49%Sulodexide4粒2%30%Sulodexide2粒8個月4個月跟蹤期AER的降低比例：對照組vs治療組舒洛地特降低AER的效果是長期的JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前27頁，總共80頁。對1型和2型糖尿病的治療效果是一致的DM1DM24個月8個月4個月8個月Sulodexide2粒16%0%47%*12%Sulodexide4粒48%*38%52%*18%Sulodexide8粒70%*62%77%*63%*不同亞組(DM1&DM2)AER的降低比例：對照組vs治療組*p<0.05JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前28頁，總共80頁。對微量和大量蛋白尿的療效一致微量蛋白尿組大量蛋白尿組4個月8個月4個月8個月Sulodexide2粒30%0%35%**20%Sulodexide4粒50%*25%49%*42%**Sulodexide8粒74%*65%*74%*62%**p<0.05;**p<0.01vs.placebo不同亞組(微量蛋白尿組&大量蛋白尿組)AER的降低比例：對照組vs治療組JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前29頁，總共80頁。舒洛地特可以與ACEI類藥物合用不同亞組(與ACEI合用組&不與ACEI合用組)AER的降低比例：對照組vs治療組JAmSocNephrol2002;13:1615-1625當前30頁，總共80頁。眼血管疾病:網(wǎng)膜靜脈阻塞糖尿病眼病微循環(huán)受損當前31頁，總共80頁。偉素–作用于糖尿病微循環(huán)腎 眼基膜增厚GAG減少膠原蛋白增加電荷變化選擇性蛋白尿微量-大量蛋白尿增厚GAG減少膠原蛋白IV增加電荷變化血漿滲出：硬滲出物水腫當前32頁，總共80頁。視網(wǎng)膜血管血管通透性增加水腫–硬滲出物血管破裂出血血管阻塞缺血-“梗死”–軟滲出物血管死亡畸形新血管增生當前33頁，總共80頁。GAG治療糖尿病眼病的機制糖尿病眼病是視網(wǎng)膜微循環(huán)受損的主要結(jié)果糖尿病腎病和糖尿病眼病都可以認為是代謝途徑的異常表達而影響到靶器官的結(jié)果，如內(nèi)皮和基膜。

GAG治療可以從多方面維持內(nèi)皮和基膜的正常功能

GAG被證明可以有效治療糖尿病腎病當前34頁，總共80頁。適度抗凝減少血管滲漏維持視網(wǎng)膜毛細血管的正常通透性血小板黏附聚集纖維蛋白原血癥偉素活性當前35頁，總共80頁。偉素對糖尿病眼病的作用FlaviaRubbiDipartimentodiDisciplineChirurgiche,RianimatorieedeiTrapiantiClinicaOculisticaIIUniversitàdegliStudidiBologna當前36頁，總共80頁。偉素治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的療效30名I/II型糖尿病人600LSU(1支)肌注3星期，1000LSU口服13星期(2粒500LSUBid)分別在治療前（T0），8周（T1），16周（T2）評估結(jié)果顯示：偉素顯著降低病人出血，IRMA，滲出物，提高視力。當前37頁，總共80頁。t0t2黃斑部位滲出物變化當前38頁，總共80頁。t0t2熒光素泄漏當前39頁，總共80頁。t0t2眼球后極部位出血當前40頁，總共80頁。偉素的治療顯示，它顯著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬滲出物，IRMA和出血，并且對動脈壓和代謝無影響偉素顯示可以恢復I型和II型糖尿病人的視網(wǎng)膜內(nèi)皮基膜的代謝和功能。當前41頁，總共80頁。外周動脈阻塞性疾?。≒AOD）當前42頁，總共80頁。PAOD的分期I期 無癥狀II期

間歇性跛行III期

安靜痛IV期

營養(yǎng)不良性潰瘍

Leriche-Fontaine分類當前43頁，總共80頁。偉素治療PAOD的藥物作用機理

適度抗凝作用

前纖維蛋白溶解作用血液流變學作用內(nèi)皮保護作用

抗血小板聚集作用Peripheralarterialdiseases纖維蛋白原降脂作用當前44頁，總共80頁。外周動脈阻塞性疾病PAOD1218名病人使用舒洛地特38個研究當前45頁，總共80頁。偉素治療外周阻塞性疾病的

部分臨床研究結(jié)果的Meta分析

GaddiA.etal.JIntMedRes1996當前46頁，總共80頁。GaddiA.etal.,IntMedRes,1996*p=0,006對比t=0

p=0,009S對比P02090時間，天無痛行走距離PFWD，米*375350325300275250225200175150偉素安慰劑偉素組和安慰劑組患者無痛行走距離的平均值當前47頁，總共80頁。治療前后纖維蛋白原的平均值(mg/dl)及其95%ClGaddiA.etal.,IntMedRes,1996時間，天95%IC平均值纖維蛋白原mg/dlap<0,001(組內(nèi),對比t=o)bp<0,01(組間)4003753503253002752500安慰劑偉素70ab當前48頁，總共80頁。SUAVISSUAVIS研究的動脈研究部分(SULODEXIDEARTERIALVENOUSITALIANSTUDY)偉素治療間歇性跛行

隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照研究S.Coccheri及意大利協(xié)作組當前49頁，總共80頁。偉素相匹配安慰劑肌注600LSU/天，20天隨后口服1000LSU/天6個月雙盲條件下藥物治療方案當前50頁，總共80頁。

主要中止點治療結(jié)束時無痛行走距離是基線的2倍當前51頁，總共80頁。次要中止點最大行走距離增加到2倍無痛和最大行走距離的持續(xù)時間也延長到2倍當前52頁，總共80頁。無痛行走(PFWD)和最大行走距離(MWD)增長到2倍的病人比例(95%CI)ITT人群pp人群23.8%9.1%29.0%6.5%10.2%26.2%25.9%6.3%當前53頁，總共80頁。p=0.00110015020025030035040001234567治療時間（月）偉素安慰劑無痛行走距離PFWD偉素組PFWD平均增加了83.2±8.6米(比基線增加+64.7%)安慰劑組平均增加了36.7±6.2米(比基線增加+29.9%)距離（米）當前54頁，總共80頁。最大行走距離MWD偉素組MWD平均增加了142.3±15.8米(比基線增加+76.0%)安慰劑組平均增加了54.5±8.4米(比基線增加+27.9%)p=0.001距離（米）治療時間（月）當前55頁，總共80頁。血漿纖維蛋白原

偉素組治療結(jié)束后纖維蛋白原平均降低了31.98.8mg/dl安慰劑組平均上升了30.210.0mg/dlp=0.001當前56頁，總共80頁。研究總結(jié)隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照試驗286名PAOD病人，偉素組143名，安慰劑組143名600LSU（1支）肌注20天，1000LSU口服6個月（2粒500LSUBid）達到無痛行走治療率，偉素組23.8%，安慰劑組9.1%，P=0.001無痛行走距離，偉素組增加了83.2±8.6米，安慰劑組增加了36.7±6.2米，P=0.001總行走距離，偉素組增加了142.3±15.8米，安慰劑組增加了54.5±8.4米，P<0.001偉素組血漿纖維蛋白原降低，安慰劑組血漿纖維蛋白原上升當前57頁，總共80頁。其它結(jié)果-1大約25%的入選病人為II型糖尿病人。病人無論是否伴有II型糖尿病，偉素組的PFWD和MWD的增長平均值，無論是在ITT人群還是在pp人群，其分析結(jié)果都是一致的。糖尿病人當前58頁，總共80頁。偉素組發(fā)生4例嚴重CV事件，而安慰劑組發(fā)生了11例偉素組發(fā)生1CV死亡，而安慰劑組發(fā)生了4例其它結(jié)果-2：心血管事件發(fā)生率低于對照組AMI死亡AMI未死亡中風死亡中風未死亡其它CV事件偉素組對照組當前59頁，總共80頁。結(jié)論偉素對比安慰劑，極大地改善了外周動脈疾病病人的行走能力，并且顯著降低了纖維蛋白原。當前60頁，總共80頁。下肢靜脈疾病慢性靜脈功能不全靜脈炎后綜合征靜脈曲張

血栓性靜脈炎曲張性靜脈炎DVT深靜脈血栓當前61頁，總共80頁。靜脈的阻塞和高壓導致內(nèi)皮損害，帶來以下結(jié)果：

纖維蛋白原的濾過增加，形成外周毛細血管纖維套囊白細胞血小板激活，釋放蛋白酶，形成毛細血管內(nèi)微小血栓

(JADormandy,Angiology1997)鑒于以上機制，偉素可以用于治療此疾病腿部靜脈潰瘍發(fā)病機制當前62頁，總共80頁。雙盲多中心，安慰劑對照研究CoccheriS.,ScondottoG.,AgnelliG.,AloisiD.,

PalazziniE.,ZamboniV.ThrombosisHaemostasis,2002;87:947-952舒洛地特用于治療腿部靜脈潰瘍當前63頁，總共80頁。評價偉素及局部護理對比安慰劑用于治療由CVI引起的腿部潰瘍的療效研究目的當前64頁，總共80頁。方案設計多中心，隨機，雙盲，雙模擬70天600i.m./天口服1000LSU/天(100mg)20天安慰劑安慰劑20天70天在壓力治療前235名病人,31個中心當前65頁，總共80頁。2個月治療后潰瘍完全愈合主要終止點當前66頁，總共80頁。治療3個月后潰瘍完全愈合潰瘍面積減小隨時間的變化纖維蛋白原水平次要終止點當前67頁，總共80頁。32.752.5p=0.004p=0.018安慰劑偉素3個月時2個月時潰瘍愈合的比例當前68頁，總共80頁。潰瘍面積減小隨時間的變化CM2當前69頁，總共80頁。治療后變化比例%血纖維蛋白原當前70頁，總共80頁。

治愈的相對機會為： 2個月后為1.37;3個月后為1.44

加速潰瘍愈合 2個月時:35.0%對比20.9%; 3個月時:52.5%對比32.7%每減少一例事件所需治療病人數(shù)

(NNT)2個月后為7人;3個月后為5人潰瘍面積顯著減小舒洛地特治療腿部靜脈潰瘍的療效當前71頁，總共80頁。結(jié)論2個月及3個月治療后，評價潰瘍完全愈合病人比例，偉素組顯著高于安慰劑，P=0.018僅在偉素組顯示潰瘍面積改變，P=0.004偉素組顯著降低纖維蛋白原，P=0.006當前72頁，總共80頁。偉素治療血管性癡呆偉素組1000LSU/天己酮可可堿組400mgX4/天療程180天ParnettiL.etal.ThrombosisResearch1997當前73頁，總共80頁。生物學參數(shù)及臨床參數(shù)的療效生物學 高纖維蛋白原(>350mg/dl) 參數(shù) 因子VII抗原 =

臨床 GBS運動恢復 =參數(shù) 智力恢復 =

情感恢復 =統(tǒng)計學顯著降低2個月治療后4個月治療后偉素己酮可可堿******急性感染性多發(fā)性神經(jīng)炎（吉蘭-巴雷綜合征，GBS）當前74頁，總共80頁。偉素和己酮可可堿治療血管性癡呆4個月及6個月神經(jīng)心理評分(平均值±SEM)Sdx=46名偉素組,Ptx=40名己酮可可堿*對比t0，P<0.01簡易智力狀態(tài)檢查MMSE Sdx17.6±0.4 --- 20±0.6 Ptx18±0.4--- 20±0.4t0t4G.B.S.評分運動恢復 Sdx1.64±0.14 1.58*±0.14 1.54*±0.16 Ptx1.59±0.13 1.53±0.14 1.46±0.17t6智力恢復 Sdx2.06±0.09 1.88*±0.091.79*±0.10 Ptx1.98±0.08 1.95±0.10 1.87±0.12情感恢復 Sdx2.10±0.12 1.88*±0.12 1.76*±0.12 Ptx1.89±0.101.90±0.10 1.75±0.11