頭頸癌靶向治療

頭頸癌靶向治療第1頁/共26頁

頭頸腫瘤的分子靶向治療第2頁/共26頁分子靶向治療moleculartargetedtherapy針對細胞癌變過程的受體或轉導過程中關鍵的酶，從分子水平抑制腫瘤生長的治療模式以腫瘤細胞的特征分子為靶點，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，減少了對正常細胞的毒副作用。第3頁/共26頁分子靶向藥物根據藥物作用靶點及性質EGFR酪氨酸激酶抑制劑：吉非替尼（易瑞沙），厄洛替尼（Tarceva）抗EGFR單抗：西妥昔單抗（愛必妥）Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，伊馬替尼（Glivic）EGFR抑制劑：貝伐單抗（Avastin）抗CD20單抗：利妥昔單抗（美羅華）IGFR-1激酶抑制劑、mTOR激酶抑制劑………第4頁/共26頁多靶點的靶向藥物舒尼替尼（Sunitinib，SU11248)－多靶點酪氨酸激酶抑制劑

VEGFR、PDGFR索拉非尼（Sorafenib，多吉美）：多激酶抑制劑抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通

VEGFR、PDGFR兩種單靶點藥物聯(lián)合應用貝伐單抗（VEGF）+厄洛替尼（EGFR）第5頁/共26頁用于頭頸腫瘤的靶向藥物頭頸鱗癌西妥昔單抗（愛必妥）吉非替尼（易瑞沙）厄洛替尼（特羅凱，Tarceva）貝伐單抗（Avastin）甲狀腺癌索拉非尼（多吉美）范得他尼（ZD6474）

fosbretabulin（CombretastatinA4phosphate(CA-4P)）

第6頁/共26頁C225,Cetuximab，Erbitux,愛必妥EGFR的IgG1單克隆抗體EGFR表達陽性抗腫瘤活性顯著增強化療或放療的療效

西妥昔單抗第7頁/共26頁Cetuximabinrecurrent/metastaticheadandnecksquamouscellcancer(SCC)diseasetrialsTrialPhaseCaChemoRRPFS(m)OS(m)TrigoIISCCC22513%2.35.9HerbstIISCCCDDP+C22513%3.37.5BaselgaIISCCCDDP+C22510%2.86.1JCO2005;24:5578,5568JCO2004;22:488s

西妥昔單抗第8頁/共26頁RT+/-Cetuximab(C)

RT

RT+C

P-Value3yr-OS 45% 55% <0.055yr-OS36.4%45.6%<0.05Median 29.3mos 49mos 0.018Cetuximab組出現(xiàn)2度以上皮膚反應的預后比未出現(xiàn)的好NEJM2006;354:567；LancetOncol.2010,11:14.

第9頁/共26頁EXTREME:OverallSurvivalC225+Platinum+FUPlatinum+5-FUHRp-valuen=222n=22010.1ms7.4ms0.80.04結論：聯(lián)合西妥昔單抗方案較一線的鉑類化療方案能提高總體生存率NEJM2008;359:1116第10頁/共26頁西妥昔單抗v.1.2010NCCNGuidelines初治患者的同步放化療：順鉑（優(yōu)先，Ⅰ類）西妥昔單抗（Ⅰ類）復發(fā)、不可切除或轉移性癌順鉑/卡鉑＋5-Fu+西妥昔單抗（Ⅰ類）順鉑/西妥昔單抗第11頁/共26頁StageIII&IV*SCCof: ?Oropharynx ?Hypopharynx ?LarynxStratify: ?Larynx~Others ?N0~N1,2a,2b~N2c-3 ?KPS 60-80~90-100 ?3-DvsIMRT*RTOGH05221.AcceleratedFX*+

CDDP:100mg/m2,q3WX22.AcceleratedFX*+CDDP:100mg/m2,q3WX2*3-D:AFX-CB(72Gy/42F/6W)

IMRT:70Gy/35F/6W(BIDx5d)*ExcludeT1anyNandT2N1Cetuximab:

400mg/m2,Wk-1

250mg/m2/w,Wks2-8RANDOMIZE第12頁/共26頁尼妥珠單抗Nimotuzumab,泰欣生,h-R3人源化單抗，EGFR，機制同西妥昔單抗NCCN頭頸腫瘤實踐指南2009（中國版）尼妥珠單抗聯(lián)合放療治療鼻咽癌第13頁/共26頁Ⅱ期：RT±尼妥珠單抗（N）黃曉東.中華腫瘤雜志.2007,3.197；*僅見于2009NCCN中國版指南

RTRT+N Pn6770放療17周CR(%)51.5290.63P<0.05

有效率PR+CR(%)90.91100P<0.053yOS*77.6184.29P<0.05第14頁/共26頁Ⅱ期：RT±尼妥珠單抗（N）RTRT+NPn1717放療17周CR(%)47.183.3P<0.053yOS88.294.4P>0.05聯(lián)合尼妥珠單抗能提高放射滅瘤效應，但遠期療效似乎無明顯影響吳仁瑞.癌癥.2007,8.

第15頁/共26頁HNSCC:其他靶向藥物吉非替尼（gefitinib，Iressa，易瑞沙）厄洛替尼（erlotinib，特羅凱，Tarceva）

結果：多個I/II期臨床結果，但療效欠理想，耐受性較好，皮膚反應重者效果較好貝伐單抗（bevacizumab，Avastin）

結果：聯(lián)合厄洛替尼治療復發(fā)/轉移性頭頸鱗癌，中位生存7.1m，無進展生存4.1m，靶點磷酸化水平高者CR率高LancetOncol.2009,10(3):204第16頁/共26頁索拉非尼sorafenib,Nexavar，Bayer43-9006,多吉美作用機制

抑制RAF/MEK/ERK信號傳導通路VEGFR、PDGFR-β、Flt-3、c-Kit十余項關于甲狀腺癌特別是未分化癌臨床試驗第17頁/共26頁索拉非尼治療PTC肺轉移62歲男性，甲狀腺乳頭狀癌肺轉移（I-131治療無效）索拉非尼治療獲部分緩解（A：治療前；B：治療3月；C：治療6月）陳立波.中國醫(yī)學論壇報.2010,2第18頁/共26頁索拉非尼治療PTC肺轉移甲狀腺乳頭狀癌肺轉移（I-131治療無效）索拉非尼治療3月后獲完全緩解陳立波.中國醫(yī)學論壇報.2010,2第19頁/共26頁Ⅱ期：索拉非尼治療甲狀腺癌AuthornPRSDPFS(w)Gupta-AbramsonV307(23%)16(53%)79KloosRT416(15%)23(56%)60入組條件：遠處轉移、131I治療無效索拉非尼對轉移性乳頭狀癌有效，對其它病理類型的癌療效欠佳JCO2008;26:4714；JCO2009,27:1675.

第20頁/共26頁范得他尼

vandetanib，ZD6474，Zactima多靶點酪氨酸激酶抑制劑

EGFR,RET酪氨酸激酶,VEGFR等2006年被批準為治療甲狀腺髓樣癌的快速通道藥物多項Ⅱ期臨床試驗關于甲狀腺髓樣癌和分化好的甲狀腺癌第21頁/共26頁Ⅱ期：范得他尼治療髓樣癌Authorn劑量PRSD(≥24w)WellsSA30300mg/d6(20%)16(53%)RobinsonBG19100mg/d3(16%)10(53%)局部晚期或遠處轉移，遺傳性甲狀腺髓樣癌對髓樣癌有一定的治療效果JClinEndocinolMetab2010;6；JCO2010,28:767.

第22頁/共26頁FosbretabulinFosbretabulin,CombretastatinA4phosphate,CA-4P

從南非灌木中提取的活性成分特異性靶向聚集于腫瘤血管內皮細胞，抑制微管蛋白聚合和有絲分裂第23頁/共26頁CA-4P治療甲狀腺未分化癌Ⅱ期，單藥治療26例局部晚期或遠處轉移未分化癌患者沒有CR/PR7例(27.7%)SD,中位生存期12.3m全組中位生存期4.7m，6月和1