他汀抗動脈粥樣硬化的進展

他汀抗動脈粥樣硬化的進展第一頁，共三十六頁，2022年，8月28日LDL-C沉積是斑塊進展，繼而導致事件的

重要病因內(nèi)皮功能失調(diào)從第一階段從第三階段從第四階段主要為脂質(zhì)沉積平滑肌細胞和膠原血栓形成泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化纖維斑塊復雜病變/破裂卒中TIA心肌梗死I心絞痛高血壓腎衰周圍動脈病PepineCJ.AmJCardiol.1998;82:23S-27S.第二頁，共三十六頁，2022年，8月28日%**??§*可信限未報告?95%CI,14%-41%.?95%CI,16%-37%.§95%CI,12%-31%.HebertPRetal.JAMA.1997;278:313-321.降低LDL-C對冠心病事件

和總死亡率的影響非致死性/致死性

冠心病心血管疾病

死亡率第三頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀在抗動脈粥樣硬化中的地位，逐漸得到肯定

——12年堅持探索的循證歷程針對特定的高危患者群，使他汀應用范圍更廣泛 –ACS，老年人，糖尿病，高血壓

不僅僅與安慰劑對照 –與常規(guī)治療或活性藥物對照

早期研究與安慰劑相比，證實他汀可降低死亡率和心血管事件發(fā)生率1994 4S1995 WOSCOPS1996 CARE1998 AFCAPS/TexCAPS

LIPID2001 MIRACL2002 HPS

PROSPER

ALLHATLLT2003 ASCOT-LLA2004 PROVEIT

ALLIANCE

CARDS

AtoZ2005 TNT

IDEAL在已接受現(xiàn)代治療的穩(wěn)定型冠心病患者，證實了更積極的他汀治療能進一步獲益2006SPARCL證實了他汀在卒中二級預防的作用第四頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀受到眾多指南一致推薦NCEPATPIII（2001,2004）

ImplicationsofRecentClinicalTrialsfortheNationalCholesterolEducationProgramAdultTreatmentPanelIIIGuidelinesADA

StandardsofMedicalCareinDiabetes–2006AHA/ACC（2006）

AHA/ACCGuidelinesforSecondaryPreventionforPatientsWithCoronaryandOtherAtheroscleroticVascularDisease：2006UpdateAHA/ASA（2006）

PrimaryPreventionofIschemicStrokeGuidelinesforPreventionofStrokeinPatientsWithIschemicStrokeorTransientIschemicAttack中國成人血脂異常防治指南（2006）第五頁，共三十六頁，2022年，8月28日2006年：中國成人血脂異常防治指南危險等級治療目標值(mg/dL)低危:（10年危險性<5%）LDL-C<160中危:（10年危險性5%-10%）LDL-C<130高危:1)冠心病或其等危癥

2)10年危險性10-15%LDL-C<100(2.6mmol/l)極高危:1)急性冠脈綜合征

2)缺血性心血管疾病+糖尿病LDL-C<80(1.8mmol/l)諸駿仁2006年6月廈門心血管年會第六頁，共三十六頁，2022年，8月28日不斷深入的他汀療效指標我們經(jīng)常聽到的有關(guān)他汀療效的研究結(jié)果報告：他汀使LDL-C降低了多少……他汀使斑塊阻斷/逆轉(zhuǎn)了多少……他汀使心血管事件降低了多少……替代終點臨床終點第七頁，共三十六頁，2022年，8月28日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第八頁，共三十六頁，2022年，8月28日降低LDL-C：他汀獲益的基礎(chǔ)KasteleinJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435

第九頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀降LDL-C幅度比較164項他汀研究薈萃分析：5mg10mg20mg40mg80mg阿托伐他汀31%37％43%49%55%辛伐他汀23%27%32%37%42%氟伐他汀10%15%21%27%33%洛伐他汀－21%29%37%45%普伐他汀15%20%24%29%33%LawMR,etal.BMJ.2003;326:1-7第十頁，共三十六頁，2022年，8月28日降低相同LDL-C，兩種他汀并未顯示相同獲益

——新公布：來自美國臨床實踐醫(yī)療管理數(shù)據(jù)庫的回顧性分析事件減少（％）14%主要終點：服用他汀類藥物3個月后因如下情況而住院：心肌梗死、卒中或TIA、胸痛（心絞痛）或冠脈疾病、血管疾病、或某些類型心臟手術(shù)對因劑量因素導致的兩種他汀降低LDL-C水平的預期差異調(diào)整后，在LDL-C降低幅度具可比性的情況下，與辛伐他汀相比，服用阿托伐他汀，心血管事件風險顯著降低14%。阿托伐他汀(n=61,324)辛伐他汀(n=19,585)美國心臟協(xié)會第47屆心血管病流行病學和預防年會第十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日次要終點分析：

阿托伐他汀比辛伐他汀更顯著降低心血管事件次要終點分析：評價了從阿托伐他汀治療第一天起的事件減少情況，與辛伐他汀相比，心血管事件風險顯著降低26%早在研究的前3個月內(nèi)，服用阿托伐他汀的患者與服用辛伐他汀的患者相比，即已有明顯獲益，且這種獲益隨隨訪時間的延長而成比例增加美國心臟協(xié)會第47屆心血管病流行病學和預防年會第十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日2005年來自荷蘭臨床實踐數(shù)據(jù)的回顧性分析：

阿托伐他汀比其他他汀，更顯著降低心血管事件ASPCFDieleman,CurrentMedicalResearchandOpinion,2005:1461-1468A阿托伐他汀(10mg)S辛伐他汀(20mg)P普伐他汀(40mg)F氟伐他汀(40mg)C西立伐他汀(0.2mg)累積無事件比率治療時間（天）073阿托伐他汀vs其它他汀RR

0.70（95%CI0.55-0.96)1462192923654385115846577300.860.880.900.920.940.960.981.00第十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日以LDL-C為核心的動脈粥樣硬化模型建立單核細胞LDL-C粘附分子巨噬細胞泡沫細胞氧化的

LDL-C斑塊破裂平滑肌細胞CRPLibbyP.Circulation.2001;104:365-372;RossR.NEnglJMed.1999;340:115-126.斑塊不穩(wěn)定和血栓形成氧化炎癥反應內(nèi)皮功能不良CRP=C-reactiveprotein;LDL-C=low-densitylipoproteincholesterol.第十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日動脈粥樣硬化是一種炎癥疾病WolfgangKoenig,etal.ArteriosclerThrombVascBiol.2007;27:15-26.泡沫細胞脂紋中間病變粥樣硬化瘤纖維斑塊復雜病變/破裂1°信使炎性因子/趨化因子細胞粘附分子斑塊不穩(wěn)定斑塊破裂

IL-1IL-6TNF-αIL-18MCP-1

sICAMsVCAMs-選擇素IL-18MPOoxLDLMMPsLp-PLA2MCP-1GPx-1PIGFPAPP-AsCD40L急性期反應CRP、sPLA2、SAA、纖維蛋白原、白細胞第十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀通過多種途徑穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊不穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定斑塊他汀治療他汀治療穩(wěn)定斑塊：抗炎癥抗氧化減少泡沫細胞形成逆轉(zhuǎn)斑塊，減少脂質(zhì)核心：降低LDL-C降低事件第十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日評價動脈粥樣硬化斑塊的常用方法IVUS：直接測定冠脈斑塊體積頸動脈B型超聲：測定頸動脈內(nèi)膜中膜厚度（IMT）血管鏡MRI病理學：直接評價斑塊的質(zhì)和量近紅外光譜分析（near-infraredspectroscopy）相干光斷層掃描(OpiticalCoherenceTomography）18FDG-PET……PeterLibby,etal.AmJCardiol.2006;98(suppl):26P-33P第十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日ASAP顯示：阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)了頸動脈IMTSmildeTJ,etal.Lancet.2001;357:577-581.-0.0310.036-0.04-0.03-0.02-0.0100.010.020.030.04IMT的變化(mm)阿托伐他汀40/80mg/d辛伐他汀20/40mg/d與基線相比顯著逆轉(zhuǎn)P=0.0001

與基線相比顯著進展P=0.0005第十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日REVERSAL：阿托伐他汀阻斷斑塊進展，而普伐他汀組進展進展逆轉(zhuǎn)2.7%-0.4%#StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080P=0.024阿托伐他汀80mg普伐他汀40mg與基線相比顯著進展P=0.001與基線相比無顯著差異P=0.98-0.4%第二十頁，共三十六頁，2022年，8月28日斑塊體積改變(mm3)Nissen,GanzNEJM2005;352:29-38進展逆轉(zhuǎn)LDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRPLDL-CCRP+8mm3+2mm3-1mm3-2mm3中位數(shù)LDL降低37.1%(LDL=94mg/dl)中位數(shù)CRP降低21.4%(CRP2.3mg/L)-4-20246810REVERSAL：

阿托伐他汀更強降CRP可能是穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊的原因第二十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀降低CRP能力不同-60-50-40-30-20-100CRP中位降低幅度(%)高脂血癥患者，安慰劑對照研究中CRP中位降低值洛伐他汀20-40mg52周普伐他汀40mg24周辛伐他汀80mg6周阿托伐他汀80mg12周RidkerPM,etal.NEnglJMed.2001;344:1959-65;AlbertMAetal.JAMA.2001;286:64-70;BaysHEetal.AmJCardiol.2002;90:942-6;BallantyneCMetal.Circulation.2003;107:2409-15第二十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日他汀的早期獲益與降脂外作用有關(guān)降脂+改善內(nèi)皮功能抗炎抗氧化穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)斑塊……WassmannS,NickenigG.Endothelium.2003;10:23-33.第二十三頁，共三十六頁，2022年，8月28日多項陽性藥物對照研究顯示，阿托伐他汀能穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊研究研究人群干預措施檢測手段斑塊改變P值阿托伐他汀對照ESTABLISH1ACS20mg/d

安慰劑IVUS-13.1±12.8%vs.-8.7±14.9%<0.0001REVERSAL2CHD80mg/d普伐他汀40mg/dIVUS-0.4%vs.＋2.7%0.02ASAP3家族性高膽固醇血癥80mg/d辛伐他汀40mg/dIMT-0.031mmvs.0.036mm0.0001ARBITER4高膽固醇血癥80mg/d普伐他汀40mg/dIMT-0.034mmvs0.025mm

0.03

2007ACC日本研究510-20mg/dIVUS顯示斑塊消退*阿托伐他汀是唯一進行了“頭對頭”影像學研究的他汀類藥物1.ShinyaOkazaki,etal.Circulation.2004;110:1061-1068.2.NissenSE,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.3.SmildeTJ,etal.Lancet2001;357:577–81;4.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-2060;5.2007ACC會議摘要第二十四頁，共三十六頁，2022年，8月28日如何客觀評價各種指標？他汀對LDL-C的作用他汀對動脈粥樣硬化斑塊的作用他汀對心血管事件的作用第二十五頁，共三十六頁，2022年，8月28日各種人群的臨床終點研究，一致證實：

阿托伐他汀顯著降低各類人群的心血管事件16周80mg80mgMIRACLACS(n=3.086)ACS研究二級預防研究一級預防研究4.8年辛伐他汀20~40mg80mgIDEAL冠心病(n=8,888)2年4.9年3年3.9年（提前2年結(jié)束）3.3年（提前2年結(jié)束）普伐他汀40mg立普妥10mg常規(guī)治療80mg安慰劑80mg80mg平均24mg10mg10mgPROVEITACS(n=4,162)TNT冠心病(n=10,001)GREACE冠心病(n=1,600)CARDS糖尿病(n=2,838)

ASCOT高血壓(n=10,305)阿托伐他汀劑量對照組研究時間P<0.000122％P<0.00111％P=0.0716％P=0.048事件事件事件事件事件事件卒中SPARCL卒中(n=4,731)36％P=0.000537％P=0.00151％16％P=0.005事件16％P=0.05事件80mg安慰劑4.9年SeverPS,etal.Lancet.2003;361:1149–1158.ColhounHM,etal.Lancet.2004;364:685–696.AthyrosVG,etal.CurrMedResOpin.2002;18(4):220-228.LaRosaJC,etal.NEnglJMed.2005;352:1425-1435.PedersenTR,etal.JAMA.2005;294:2437-2445.SchwartzGG,etal.JAMA.2001;285:1711-1718.CannonCP,etal.NEnglJMed.2004;350:1459-1504.AmarencoP,etal.NEnglJMed.2006;355:549-559第二十六頁，共三十六頁，2022年，8月28日阿托伐他汀的循證證據(jù)，進一步增加新篇AHA/ACC2007年會主要心血管事件：包括冠心病死亡、心肌梗死、卒中、某些類型的心臟手術(shù)，胸痛冠脈事件：包括心源性死亡、心肌梗死和心臟驟停復蘇冠脈事件2主要心血管事件1卒中終點事件阿托伐他汀80mgvs.安慰劑阿托伐他汀10mgvs.安慰劑治療藥物無心臟病史研究期間卒中或TIA復發(fā)2型糖尿?。x綜合征研究人群SPARCL（n=850）CARDS（n=2200）61%41%53%第二十七頁，共三十六頁，2022年，8月28日AHA/ACC2007年會“給人們留下深刻印象的是阿托伐他汀心血管危險降低的幅度，使那些心血管事件高危患者群的卒中風險顯著降低了61％。”－－CARDS主要研究者、倫敦大學附屬醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝病學JohnBetteridge教授“這是首次顯示他汀類藥物可以使近期伴有卒中或TIA的患者冠脈獲益。令人印象深刻的是阿托伐他汀在這些高?；颊呷褐械墨@益程度?！保湼绫竟髮W血管外科主任HenrikSillesen教授CARDS亞組分析評論：SPARCL亞組分析評論：第二十八頁，共三十六頁，2022年，8月28日ARMYDA-ACS:阿托伐他汀是否改善接受介入治療的ACS患者的預后？第二十九頁，共三十六頁，2022年，8月28日ARMYDA-ACS:研究設計入選患者(n=191)非ST段抬高的ACS患者給予早期介入治療（<48小時）阿托伐他汀80mg/d→40mg/dn=96)安慰劑(n=95)PCI術(shù)后（n=171）阿托伐他?。?0mg/d阿托伐他汀：40mg/d隨機分組主要終點：30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件（死亡、心肌梗死或血運重建）術(shù)前12小時PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.隨機、安慰劑對照研究第三十頁，共三十六頁，2022年，8月28日阿托伐他汀安慰劑P=0.01PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.ARMYDA-ACS：PCI術(shù)前給予阿托伐他汀，顯著降低主要心臟不良事件1237142130PCI術(shù)后時間（天）020406080100無主要心臟不良事件的存活率（％）PCI:percutaneouscoronaryintervention95%83%第三十一頁，共三十六頁，2022年，8月28日1.3（）3.6（）4.2（）0.75（）0.88（）0.12（）023415NSTEMILVEF≤40%Ⅱb-Ⅲa受體拮抗劑Β受體阻滯劑ACEI阿托伐他汀30天內(nèi)發(fā)生主要心臟不良事件比值比（OR）多因素分析顯示，術(shù)前服用阿托伐他汀使術(shù)后主要心臟不良事件顯著降低88%PattiG,etal.JAmCollCardiol2007;49:1272–8.第三十二頁，共三十六頁，2022年，8月28日ARMYDA-ACS結(jié)果公布：ARMYDA的系列研究阿托伐他汀在介入治療中的作用再次被證實患者人群干