冠心病高?；颊叩膹?qiáng)化降脂治療

冠心病高?；颊叩膹?qiáng)化降脂治療第一頁，共三十九頁，2022年，8月28日血脂學(xué)回顧：對(duì)他汀類藥物的認(rèn)識(shí)一系列經(jīng)典他汀研究證明，他汀類藥物比其他降脂藥物更顯著地降低心血管事件危險(xiǎn)性他汀帶來如此顯著的臨床獲益，很大程度上歸功于對(duì)LDL-C的降低TopolEJ.NEnglJMed.2004;350:1562-1564.第二頁，共三十九頁，2022年，8月28日NCEPATPIII中LDL-C目標(biāo)值危險(xiǎn)性分層LDL-C目標(biāo)值開始改變生活方式治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平冠心病或冠心病等危癥（10年冠心病危險(xiǎn)性>20％）<100mg/dL(2.6mmol/L)≥100mg/dL(2.6mmol/L)≥130mg/dL(100-129：藥物可考慮)2種以上危險(xiǎn)因素（10年冠心病危險(xiǎn)性≤20％）<130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL(3.4mmol/L)≥130mg/dL10年危險(xiǎn)性10-20％≥160mg/dL10年危險(xiǎn)性<10％0-1種危險(xiǎn)因素<160mg/dL(4.1mmol/L)≥160mg/dL(4.1mmol/L)≥190mg/dL(160-189：藥物可考慮)NCEPATP-III.JAMA2001;285:2486-2497.第三頁，共三十九頁，2022年，8月28日LDL-C目標(biāo)值還可以更低嗎？2520151050冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)2.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀S=他汀治療組P=安慰劑治療組KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.第四頁，共三十九頁，2022年，8月28日觀點(diǎn)一：

基線LDL-C<125mg/dL降脂治療不再有效安慰劑普伐他汀CARE研究：基線值LDL-C<125mg/dL的患者主要冠脈事件發(fā)生率（％）302520151050012345隨訪年數(shù)3％P=0.85FrankM.Sacks,etal.NEnglJMed1996;335:1001-1009.第五頁，共三十九頁，2022年，8月28日觀點(diǎn)二：膽固醇水平無明顯升高的患者降脂治療依然獲益25201510502.3(90)2.8(110)3.4(130)3.9(150)4.4(170)4.9(190)5.4(210)4S-PCARE-PLIPID-P4S-SWOSCOPS-SWOSCOPS-PAFCAPS-PAFCAPS-SLIPID-SCARE-S二級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀立普妥?1.8(70)1.4(50)ASCOT-PASCOT-SHPS-P冠心病事件百分比（％）LDL-Cmmol/L(mg/dL)S=他汀治療組P=安慰劑治療組修改自KasteleinJJP.Atherosclerosis1999;143(suppl1):S17–S21.HPS-S第六頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病風(fēng)險(xiǎn)與LDL-C關(guān)系曲線延伸的三種可能510152030255070901101301501701904S-SHPS-SCARE-SLIPID-SHPS-PCARE-PLIPID-P4S-P?S=他汀治療組P=安慰劑治療組辛伐他汀普伐他汀冠脈事件發(fā)生率（％）LDL-C(mg/dl）第七頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病高危患者的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高死亡/非致死MI(%)隨訪月份不穩(wěn)定心絞痛/非Q波MI(FRISCII)1612840024681012穩(wěn)定心絞痛(SAPAT)WallentinLetal.Lancet2000;356:9–16.Juul-MollerSetal.Lancet1992;340:1421–1425.ShepherdJetal.NEnglJMed1995;333:1301–1307.一級(jí)預(yù)防(WOSCOPS)第八頁，共三十九頁，2022年，8月28日冠心病高?；颊呓档蚅DL-C至更低水平能有更多獲益嗎？第九頁，共三十九頁，2022年，8月28日最新的證據(jù)REVERSALPROVEIT第十頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL試驗(yàn)設(shè)計(jì)立普妥?80mg入選患者：冠心病患者655患者普伐他汀40mg18個(gè)月分支反應(yīng)IVUS主要終點(diǎn):通過IVUS測(cè)定的斑塊體積變化的百分?jǐn)?shù)IVUSStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日為什么用IVUS來評(píng)價(jià)？第十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日外膜中層外彈力膜邊界內(nèi)膜導(dǎo)管腔導(dǎo)絲導(dǎo)絲影IVUS:正常與病變血管的解剖偏心病變正常血管同心病變第十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日IVUS與QCA的比較QCAIVUS測(cè)量管腔壁，管腔，粥樣斑塊技術(shù)差異測(cè)量管腔管腔及管壁的重構(gòu)可分別測(cè)量評(píng)價(jià)局部狹窄程度低估斑塊總負(fù)荷不敏感總斑塊體積斑塊結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性更敏感第十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結(jié)果：血脂水平變化*P<0.001vs普伐他汀立普妥?80mg使LDL-C平均降低至79mg/dL-40-30-20-10010立普妥?

80mg-50距基線值的改變(%)TCLDL-C-25.2-18.45.6-6.8-46.3*-34.1*

2.9-20.0*TGHDL-C普伐他汀40mgStevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結(jié)果：CRP水平改變-36.4*立普妥?-5.2普伐他汀自基線值改變*P<0.001vs普伐他汀-40-30-20-100CRP水平自基線的改變StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.第十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?阻斷動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展進(jìn)展逆轉(zhuǎn)2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg立普妥?80mg與基線相比有顯著進(jìn)展P=0.001#與基線相比無顯著差異P=0.95StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.P=0.024第十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日第十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日LDL-C降低與斑塊體積改變的關(guān)系20斑塊體積改變,mm3LDL-C改變百分比151050-5-15-20普伐他汀組(n=249)立普妥?組(n=253)-80-70-60-50-40-30-20-1001020-80-70-60-50-40-30-20-1001020服用普伐他汀的病人，即使LDL-C降低>50%，仍然顯示疾病進(jìn)展任意LDL-C降低水平，使用立普妥?者的疾病進(jìn)展都比使用普伐他汀者緩慢虛線顯示均值的95%置信區(qū)間的上下限StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.LDL-C改變百分比第十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日REVERSAL結(jié)論從影像學(xué)角度證實(shí)大劑量立普妥?強(qiáng)化降脂可停止或阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，而既往一般性降脂僅減慢病變進(jìn)展速度，證明冠心病是可防(Preventable)可逆轉(zhuǎn)（Reversible)的疾病第二十頁，共三十九頁，2022年，8月28日最新的證據(jù)REVERSALPROVEIT第二十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT研究背景使用他汀類藥物降脂治療可以降低心血管事件的危險(xiǎn)性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定論第一項(xiàng)在臨床終點(diǎn)上兩個(gè)他汀直接對(duì)比（head-to-head）的研究

由施貴寶和三共公司贊助按照原設(shè)計(jì)，是非劣勢(shì)試驗(yàn)，目的在于證明普伐他汀40mg不比立普妥?80mg差，而按照既往他汀類研究推斷，PROVEIT研究4000例的病人數(shù)，2年的觀察時(shí)間，很可能得出非劣勢(shì)成立的結(jié)論第二十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT研究目的急性冠脈綜合征后早期即進(jìn)行他汀治療，是否降低心臟事件危險(xiǎn)性？強(qiáng)化降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比標(biāo)準(zhǔn)治療（LDL-C降至95mg/dL）帶來更顯著臨床獲益？第二十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT試驗(yàn)設(shè)計(jì)ACS穩(wěn)定后10天內(nèi)患者（N=4162），TC≤240mg/dl2×2因子隨機(jī)化

N=4000普伐他汀每日40mg立普妥每日80mg15±5天后隨訪調(diào)查加替沙星400mg/天×10天/月

加替沙星400mg/天×10天/月安慰劑

安慰劑ASA+標(biāo)準(zhǔn)治療第30天隨訪調(diào)查，其后每四個(gè)月隨訪調(diào)查，平均隨訪兩年，最少18個(gè)月主要終點(diǎn)：全因死亡、心梗、需再次住院的不穩(wěn)定性心絞痛、血管重建術(shù)和腦卒中的聯(lián)合終點(diǎn)ChristopherP.Cannon,etal.AmJCardiol2002;89:860-861.第二十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：LDL-C自基線值的變化LDL-C（mg/dl）隨訪時(shí)間120100806040200基線30天4個(gè)月8個(gè)月16個(gè)月研究結(jié)束立普妥?80mg普伐他汀40mgP<0.001

ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-1021％49％第二十五頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：主要終點(diǎn)事件的降低0死亡或主要心血管事件（％）20253015105036912151821242730隨訪月數(shù)16％P=0.005立普妥?80mg普伐他汀40mgChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十六頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT：各終點(diǎn)事件的降低全因死亡冠心病死亡心梗死亡或心梗血管重建>30天需入院治療的不穩(wěn)定性心絞痛腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）28％30％13％18％14％29％-9％0.50.751.01.251.5ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好第二十七頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?強(qiáng)化降脂30天時(shí)主要終點(diǎn)即出現(xiàn)臨床獲益30天90天180天隨訪結(jié)束風(fēng)險(xiǎn)降低（RR）17％18％14％16％0.50.751.01.251.5立普妥?80mg更好普伐他汀40mg更好ChristopherP.Cannon,etal.NENGLJMED350;15.第二十八頁，共三十九頁，2022年，8月28日PROVEIT結(jié)論與標(biāo)準(zhǔn)降脂治療（普伐他汀40mg/日）相比，對(duì)近期有急性冠脈綜合征的患者進(jìn)行他汀強(qiáng)化降脂治療（立普妥?80mg/日），能更好地預(yù)防死亡和主要心血管事件的發(fā)生。早期、持續(xù)地降低LDL-C至顯著低于目前治療目標(biāo)值的水平（立普妥?組：LDL-C中位數(shù)水平降至62mg/dl）能使這些患者獲益。立普妥?強(qiáng)化降脂在治療早期（30天）即顯示獲益

80mg立普妥?治療將LDL-C降至明顯低于AVERT、MIRACL和REVERSAL試驗(yàn)的水平，效果快而明顯，且未見安全性問題第二十九頁，共三十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)化降脂安全性同樣出色普伐他汀40mg(n=327)立普妥?80mg(n=327)2/316(0.6%)2/311(0.6%)AST>3倍正常上限5/316(1.6%)7/311(2.3%)ALT>3倍正常上限0/316(0%)0/311(0%)CK>10倍正常上限*肝酶和肌酶升高發(fā)生率兩組均低，且兩組無顯著差異StevenE.Nissen,etal.JAMA.2004;291:1071-1080.REVERSAL研究安全性第三十頁，共三十九頁，2022年，8月28日強(qiáng)化降脂安全性同樣出色ChristopherP.Cannon,etal.NEnglJMed2004;350:1-10.PROVEIT研究安全性立普妥?80mg普伐他汀40mgP值A(chǔ)LT≥3倍正常上限*3.3%1.1%<0.001因肝酶升高和其他不良反應(yīng)藥物減量1.9%1.4%0.20CK≥3倍正常上限1.5%1.1%0.24因肌痛/CK升高停止治療3.3%2.7%0.23*他汀類藥物肝酶增高為劑量依賴性，劑量增加，肝酶增高的比例增加PasternakRC,etal.JACC2002;40:567-72.第三十一頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?－強(qiáng)化降脂的理想選擇療效安全性第三十二頁，共三十九頁，2022年，8月28日CURVES:立普妥?降LDL-C療效最強(qiáng)

顯著低于立普妥?10mg(P<0.02)?顯著低于立普妥?20mg(P<0.01)?顯著優(yōu)于相當(dāng)劑量的其它他汀(P0.01)

表中未顯示降脂作用不同對(duì)臨床結(jié)果的影響JonesP,etal.AmJCardiol.1998;81:582-587.-50-40-30-20-10劑量(mg)-6020408010

洛伐他?。?0mgbid)

立普妥?

**???****???辛伐他汀普伐他汀*氟伐他汀LDL-C平均變化％第三十三頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?80mg——其他他汀無法達(dá)到的強(qiáng)化降脂作用他汀類藥物（mg）脂質(zhì)和脂蛋白的改變水平立普妥辛伐洛伐普伐氟伐TC

LDL-CHDL-CTG…10

40801020

80…2040

……2040………4080………-22%-27%4-8%-10-15%-27%

-34%4-8%-10-20%

-37%-48%4-8%-20-30%-42%-55%4-8%-25-35%Circulation,2000;101:207.204080-32%-41%4-8%-15-25%第三十四頁，共三十九頁，2022年，8月28日立普妥?20mg

——強(qiáng)化降脂顯著優(yōu)于辛伐他汀40mg0-10-20-30-40-50立普妥?辛伐他汀普伐他汀10mg20mg40mgLDL-C降低比例（％）*與立普妥