流行病學課件：10-診斷與篩檢試驗

診斷與篩檢試驗一、概述流行病學、疾病自然史與篩檢篩檢定義及與診斷試驗的區(qū)別篩檢和診斷試驗的評價疾病自然史與四級預防疾病啟動出現(xiàn)癥狀治療尋求診斷健康結(jié)局：痊愈有效控制傷殘失能死亡臨床前期可檢測階段臨床期癥狀人群“健康”人群醫(yī)療部門篩檢篩檢－篩檢+診斷－診斷+三級預防二級預防診斷部分治療部分一級預防零級預防(初始預防):是國家的政策(政府行為)早期診斷和治療(短期)減少發(fā)病和死亡(長期)零級預防篩檢試驗流程圖解篩檢的定義(1951年美國慢性病委員會)通過快速的檢驗、檢查或其它措施，將可能有病但表面上健康的人，同那些可能無病的人區(qū)分開來。篩檢試驗不是診斷試驗，僅是一種初步檢查，對篩檢試驗陽性者或可疑陽性者，必須進行進一步確診，以便對確診病人采取必要的措施。該含義是與早期的診斷和治療相關(guān)的篩檢，是描述性研究的一個組成部分，屬觀察性研究范疇。篩檢試驗與診斷試驗的區(qū)別篩檢試驗診斷試驗觀察對象健康人或無癥狀的病人有癥狀病人目的把病人及可疑病人與無病者區(qū)分開來對癥狀病人進行鑒別診斷以確診要求快速、簡便，有高靈敏度，最好能發(fā)現(xiàn)所有病人?？茖W性和準確性，特異度高，能排除所有非病人費用簡單、廉價多運用實驗室、醫(yī)療器械等手段，一般花費較貴處理篩檢(+)→診斷(+)→治療診斷(+)→治療二、診斷與篩檢試驗的評價

基本步驟金標準的確定研究對象的選擇樣本含量的估計資料的整理，評價指標的分析偏倚的控制

確定金標準

金標準（goldstandard）or

標準診斷（standarddiagnosis）指目前醫(yī)學界公認的診斷某種疾病最準確的方法。金標準能正確區(qū)分研究對象是否患病病理學檢查、手術(shù)、尸體解剖、特殊的影像學診斷以及微生物學培養(yǎng)、生物學標志檢測是普遍意義的金標準。

真實值非真實值隨機作用不同金標準診斷實驗

金標準“Truth”issometimesnotavailable:weneedasurrogatethatcomesascloseto“truth”aspossible.Thecloserto“truth”themoreexpensivetoget.金標準特點

金標準：是以活組織檢查、手術(shù)發(fā)現(xiàn)、尸體解剖、長期隨訪及其他一些令人信服的檢查結(jié)果為依據(jù)確診的患者或非患者。100%的金標準實際上并不存在；隨時間和實踐知識的積累而不斷完善；實際操作難度大，尤其是費用高和/或創(chuàng)傷性較大時。參考值的合理性：選用的人群：分年齡和性別的正常人群樣本（品）人群的地理特征人群特征代表性的圖示確定參考值的統(tǒng)計模型如必要，可確定灰區(qū)確定參考值(正常參考值)確定參考值的方法正態(tài)分布法：正態(tài)分布資料和經(jīng)過變量轉(zhuǎn)換符合正態(tài)分布的資料百分位數(shù)法：適用幾乎所有分布受試者工作特征曲線(ROC)法參考值的確定

參考值的確定即篩檢試驗陽性與陰性界限值的選擇。對于連續(xù)變量而言，通常得到a，b二種結(jié)果（見圖）：兩條曲線無重疊兩條曲線重疊無論診斷點選在何處，總有假陰性和假陽性產(chǎn)生。圖2Ａ．理想的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布Ｂ．現(xiàn)實的正常人群與糖尿病病人血糖水平分布參考值的確定一般診斷標準的改變與真實性指標之間存在下述關(guān)系：診斷點左移，靈敏度上升，特異度下降，假陽性率上升，假陰性率下降，誤診增加診斷點右移，靈敏度下降，特異度上升，假陽性率下降，假陰性率上升，漏診增加。診斷標準的確定原則：理論上應(yīng)選擇假陽性和假陰性的最低點作為標準值，但實際上往往根據(jù)研究目的、專業(yè)要求、統(tǒng)計學原則和收益情況等確定。如果所查疾病結(jié)局不很嚴重，療效也不大好，進一步檢查費用高，心理影響大，則盡量減少誤診，診斷點右移。（Ca/HIV）如果所查疾病結(jié)局嚴重，早期療效好，則盡量減少漏診，診斷點左移。(TB)

確定研究對象

研究對象包括兩組人，一組是經(jīng)金標準確診的某病病例病例組：金標準證實的患研究疾病的病例臨床類型:輕、中、重型，早、中、晚期非病例組或?qū)φ战M：金標準證實未患所研究疾病外，其它因素和特征上應(yīng)與病例組可比未患研究疾病的健康人其它疾病病例組成

研究對象來源社區(qū)選擇

醫(yī)院擇取

估計樣本含量

影響樣本大小的因素１．顯著性水平α：α值越小，樣本含量越大，一般取α＝0.05２．容許誤差δ：δ越小，樣本含量越大；δ越大，樣本含量越小，δ一般在0.05～0.10３．靈敏度或特異度的估計值：Ｐ值＝50%時，樣本量最大，越遠離50%，樣本量越小，病例組樣本含量由靈敏度估計，對照組樣本含量由特異度估計樣本含量的計算樣本含量的估計可以采用率的抽樣調(diào)查時的樣本含量估計的公式，即

n

為樣本含量；為正態(tài)分布累計概率等于a/2時的u值，一般取a=0.05,u0.05=1.96

為容許誤差；

p為待評價方法的靈敏度或特異度的估計值。4.試驗評價指標真實性(validity)，效度或準確度(accuracy)：指測量值與實際值的符合程度，即測量值與真值（truevalue）的接近程度真實性是指待評價試驗的測量結(jié)果與“金標準”測量結(jié)果的吻合程度可靠性可靠性(Precision,reliability)又稱信度，一致性或重復性，是指在相同條件下重復試驗獲得相同結(jié)果的穩(wěn)定程度。具體地講，可靠性是指某一篩檢方法重復測量同一受試者時所獲結(jié)果的一致性。具體評價的方法是在相同的條件下，用待評價的篩檢試驗對同一組研究對象作兩次相同的測量，根據(jù)兩次測量結(jié)果計算相應(yīng)指標，進行分析評價。其影響因素包括：生物學變異；檢測方法變異；觀察者內(nèi)變異；觀察者間變異。不精確，不可靠精確，不可靠不精確，可靠精確，可靠真實性和可靠性Yerushalmy模式(2x2表)：設(shè)立經(jīng)金標準確診的病例組和對照組，基本評價指標有敏感度、特異度、陽(陰)性預測值。敏感度（真陽性率）=特異度（真陰性率）=假陰性率=1-敏感度假陽性率=1-特異度Jouden指數(shù)=敏感度+特異度–1陽性似然比=敏感度/（1-特異度）陰性似然比=（1-敏感度）/特異度）粗一致性＝調(diào)整一致性＝金標準篩檢試驗病例(有病)對照(無病)合計+aba+b-cdc+d合計a+cb+dn評價資料整理表真實性(1)靈敏度(sensitivity)、敏感度或真陽性率(truepositiverate)，是指按“金標準”確診的病人中篩檢試驗陽性或異常人數(shù)所占的比例，表示篩檢試驗能將實際有病的病人正確地判為患者的能力。假陰性率(falsenegativerate)又稱漏診率，是指按“金標準”確定的病人中篩檢試驗檢查為陰性或正常的人數(shù)所占的比例。假陰性率與靈敏度之和為１，假陰性率＝１－靈敏度，靈敏度越高，假陰性率越低，反之亦然。真實性(2)特異度(specificity)或真陰性率(truenegativerate)，是指按“金標準”確定的非病人中篩檢試驗陰性或正常人數(shù)所占的比例。表示篩檢試驗能將實際無病的人正確地判為非患者的能力。假陽性率(falsepositiverate)又稱誤診率，是指按“金標準”確定的非病人中篩檢試驗檢查為陽性或異常的人數(shù)所占的比例。假陽性率與特異度之和為１，假陽性率＝１－特異度，特異度越高，假陽性率越低，反之亦然。真實性(3)約登指數(shù)（Youden’sindex）或正確診斷指數(shù)是靈敏度與特異度之和減１。取值范圍從０～１，約登指數(shù)越接近于１，篩檢試驗的真實性越好，反之越差。約登指數(shù)表示篩檢試驗能夠正確地判斷病人和非病人的能力。粗一致性和調(diào)整一致性說明篩檢試驗陽性與陰性結(jié)果均正確的百分比。它表示篩檢試驗的真實性。真實性(4)似然比為病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果的概率與非病人中出現(xiàn)相應(yīng)結(jié)果的概率之比。陽性似然比是指真陽性率與假陽性率之比，說明病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果陽性的概率是非病人的多少倍；陰性似然比是指假陰性率與真陰性率之比，說明病人中出現(xiàn)某種檢測結(jié)果陰性的概率是非病人的多少倍。陽性似然比越大篩檢試驗的真實性越好；陰性似然比小于１，篩檢試驗才可能具有臨床價值，陰性似然比越小篩檢試驗的真實性越好。該指標全面反映篩檢試驗的診斷價值，非常穩(wěn)定。它的計算只涉及靈敏度與特異度，不受患病率的影響。篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)Yerushalmy模式篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)Yerushalmy模式篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)假陰性率＝c/(a+c)Yerushalmy模式篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)假陰性率＝c/(a+c)假陽性率＝b/(b+d)Yerushalmy模式篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)假陰性率＝c/(a+c)假陽性率＝b/(b+d)Yerushalmy模式約登指數(shù)=敏感度+特異度–1似然比=敏感度×患病率/[(敏感度×患病率)+(1-特異度)]陽性似然比=敏感度/（1-特異度）陰性似然比=（1-敏感度）/特異度OR=陽性似然比/陰性似然比=敏感度×特異度/[(1-敏感度)×(1-特異度)]粗一致性=(a+d)/(a+b+c+d)調(diào)整一致性=1/4[a/(a+c)+a/(a+b)+d/(b+d)+d/(c+d)靈敏度\特異度\假陽性率\假陰性率(假設(shè)p=陽性率,q=1-p,n=樣本總數(shù),則:約登指數(shù)各指標95%CI的計算選擇原則選擇高靈敏度：盡可能發(fā)現(xiàn)病人。某病的早發(fā)現(xiàn)/診斷→有效治療和康復，漏診或延誤診斷將會造成嚴重后果，如結(jié)核病、梅毒等。一種疾病現(xiàn)象有多個診斷假設(shè)，應(yīng)將受檢者作為某種疾病的可疑病人，以排除這種疾病。某種疾病臨床表現(xiàn)不明顯或無臨床表現(xiàn)，且其發(fā)病率低，應(yīng)將受檢者作為某種疾病的可疑病人，以排除這種疾病。選擇高特異度：盡可能避免誤診。誤診將會對病人造成嚴重的心理、生理和經(jīng)濟上的影響。如惡性腫瘤、艾滋病等。對某種疾病的診斷持懷疑態(tài)度，需確定診斷。如軍團菌病等。選擇雙高：如果某種疾病漏診和誤診同等重要，應(yīng)將篩檢試驗陽性界值定在靈敏度和特異度均較高的位置，在疾病篩檢時，同時具有高敏感性和特異性的不多。因此，往往采用聯(lián)合試驗方法提高敏感性或特異性，滿足真實性的要求。

在實施篩檢時，可采用多項篩檢試驗檢查同一受試對象，以提高篩檢的靈敏度或特異度，增加篩檢的收益，這種方式稱為聯(lián)合試驗。聯(lián)合診斷試驗評價模式

聯(lián)合試驗串聯(lián)（系列試驗）全部篩檢試驗結(jié)果均為陽性者才定為陽性

可以提高特異度，以降低敏感性為代價聯(lián)合靈敏度=A靈敏度×B靈敏度

聯(lián)合特異度=A特異度+[(1-A特異度）×B特異度]并聯(lián)（平行試驗）全部篩檢試驗中，任何一項篩檢試驗結(jié)果陽性就可定為陽性。

可以提高靈敏度，以降低特異性為代價

聯(lián)合靈敏度=A靈敏度+[(1-A靈敏度）×B靈敏度]

聯(lián)合特異度=A特異度×B特異度

OB和OA聯(lián)合試驗篩檢大腸癌結(jié)果

試驗結(jié)果大腸癌病人非大腸癌病人OBOA+-193-+2316++272--669合計7590糞便隱血試驗（OB）靈敏度＝61.33﹪特異度＝94.44﹪糞便隱白蛋白試驗靈敏度＝66.67﹪特異度＝80﹪串聯(lián)試驗靈敏度＝36﹪特異度＝97.78﹪并聯(lián)試驗靈敏度＝92﹪特異度＝76.67﹪單項尿糖單項血糖串聯(lián)試驗并聯(lián)試驗聯(lián)合試驗的影響可靠性具體評價的方法是在相同的條件下，用待評價的篩檢試驗對同一組研究對象作兩次相同的測量，根據(jù)兩次測量結(jié)果計算相應(yīng)指標，進行分析評價，主要分析對研究對象進行觀察及測量時所出現(xiàn)的差異的大小。其影響因素包括：生物學變異；檢測方法變異；觀察者內(nèi)變異；觀察者間變異。計量資料標準差變異系數(shù)相關(guān)系數(shù)計數(shù)資料符合率Kappa值積差相關(guān)系數(shù)spearman等級相關(guān)系數(shù)Kappa統(tǒng)計量--檢驗分類資料一致性和重現(xiàn)性由Cohen1960年提出，源于評價不同地點或不同操作者對相同試驗結(jié)果的一致性問題。用途：評價兩次調(diào)查應(yīng)答結(jié)果的重現(xiàn)性；研究不同檢驗（或測定、診斷）方法的結(jié)果間、或不同評定者評定結(jié)果間的一致性。K（Kw）值的參考評價原則K（Kw）重現(xiàn)性(或一致性)0.75-1.00極好0.40-0.75好0.00-0.40差篩檢的收益篩檢試驗的敏感性和特異性都是試驗過程的指標。一項試驗真實、可靠的篩檢項目，可能達不到降低被篩檢人群死亡率的目的。篩檢的成功還取決于:篩檢的實施在目標人群中檢出臨床前期疾病的能力改善目標人群的疾病預后,如病死率的降低晚期病例占的比例減少發(fā)現(xiàn)那些以往不知道病但確實有病的人增加。篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d陽性預測值＝a/(a+b)篩檢的收益篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d陽性預測值＝a/(a+b)陰性預測值＝d/(c+d)篩檢的收益患病率與陽性預測值的關(guān)系篩檢方法疾病狀況有病無病陽性aba+b陰性cdc+d合計a+cb+da+b+c+d敏感度=a/(a+c)特異度=d/(b+d)假陰性率＝c/(a+c)假陽性率＝b/(b+d)陽性預測值＝a/(a+b)陰性預測值＝d/(c+d)Jouden指數(shù)=敏感度+特異度–1陽性似然比=敏感度/（1-特異度）陰性似然比=（1-敏感度）/特異度）粗一致性=(a+d)/(a+b+c+d)調(diào)整一致性=1/4[a/(a+c)+a/(a+b)+d/(b+d)+d/(c+d)篩檢試驗評價指標總匯例1人群某病患病狀況與篩檢結(jié)果的關(guān)系

802457307752108101020篩檢試驗金標準合計患者非患者陽性ABR1陰性CDR2合計C1C2N靈敏度＝78.6﹪特異度＝90.1﹪假陽性率＝9.9﹪假陰性率＝21.4﹪一致率＝87.7﹪正確指數(shù)＝0.69陰性似然比＝0.24陽性似然比＝7.94陰性預測值＝94.2﹪陽性預測值＝67.3﹪Kappa=0.65三、篩檢效果的評價生物學效果評價社會經(jīng)濟效益評價檢出新病例預后高危人群疾病防治效果經(jīng)濟效益評價社會效益評價成本效果分析：健康改善成本效益分析：經(jīng)濟效益成本效用分析：生命質(zhì)量篩檢實驗的靈敏度人群患病率重復篩檢次數(shù)收益-檢出新病例數(shù)量四、試驗中的偏倚1.領(lǐng)先時間偏倚(LeadTimeBias)領(lǐng)先時間:是指通過篩檢試驗，在慢性病自然史的早期階段，如癥狀出現(xiàn)前，提前做出診斷，從而贏得提前治療疾病的時間。實際上就是從篩檢發(fā)現(xiàn)到臨床診斷發(fā)現(xiàn)所能贏得的時間。領(lǐng)先時間偏倚:是指篩檢診斷時間和臨床診斷時間之差被解釋為因篩檢延長的生存時間。這種表面上延長的生存時間，實際是篩檢導致診斷時間提前所致的偏倚。疾病自然史:無癥狀期有癥狀期死亡篩檢領(lǐng)先時間診斷點(未篩檢人群)診斷點(篩檢人群)2.病程長短偏倚（LengthBias）疾病的臨床前期和臨床期因人而異，臨床前期長的患者也可能有較長的臨床期，如不同惡性程度的癌癥。在篩檢傾向于查到臨床前期長的患者的情況下，進行篩檢人群和未篩檢人群的病死率(存活率)比較以評價篩檢的有效性時，可得到篩檢對人群是有益的結(jié)論，即病程長短偏倚。惡性程度低:惡性程度高:無癥狀期有癥狀期死亡篩檢

3.自愿者偏倚(VolunteerBias)同所有使用志愿研究一樣，篩檢參加者與不參加者之間，某些與生活有關(guān)的特征可能存在不同。如參加篩檢者可能因文化水平、衛(wèi)生保健知識水平較高，平時比較注重健康問題，對吸煙、飲酒等不良生活習慣較為注意，對身體出現(xiàn)的異常癥狀也較為警惕，有較好的醫(yī)療依從性，這些都會對今后的存活率產(chǎn)生影響，而引起偏倚。案例分析1兩位兒科醫(yī)生分別用兩種方法檢測兒童鏈球菌感染。甲醫(yī)生采用標準的培養(yǎng)試驗，敏感度為90%，特異度為96%。乙醫(yī)生采用一種新的檢測方法，敏感度和特異度均為96%。如果對200位患兒進行兩種方法的檢測，下列哪項正確？ ａ.甲醫(yī)生比乙醫(yī)生能發(fā)現(xiàn)更多的鏈球菌感染者 ｂ.甲醫(yī)生比乙醫(yī)生發(fā)現(xiàn)的鏈球菌感染者少 ｃ.甲醫(yī)生比乙醫(yī)生能發(fā)現(xiàn)更多的未感染者 ｄ.要有鏈球菌的感染率才能知道哪位醫(yī)生發(fā)現(xiàn)更多的鏈球菌感染者案例分析2臨床上前列腺癌的檢測方法之一是直腸指檢，若觸及不規(guī)則結(jié)節(jié)樣變或觸及硬塊則直腸指檢為“陽性”。李醫(yī)生是位市級醫(yī)院的泌尿科專家。他