藥物性肝損害機(jī)制診斷和防治及百賽諾對(duì)藥肝損害的防治作用詳解演示文稿

藥物性肝損害機(jī)制診斷和防治及百賽諾對(duì)藥肝損害的防治作用詳解演示文稿當(dāng)前1頁，總共84頁。（優(yōu)選）藥物性肝損害機(jī)制診斷和防治及百賽諾對(duì)藥肝損害的防治作用當(dāng)前2頁，總共84頁。內(nèi)容一、藥物性肝損害的流行病學(xué)二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制四、藥物性肝炎的診斷五、藥物性肝炎的預(yù)防六、藥物性肝炎的處理七、雙環(huán)醇片的護(hù)肝機(jī)制及臨床研究當(dāng)前3頁，總共84頁。一、藥物性肝損害的流行病學(xué)當(dāng)前4頁，總共84頁。據(jù)報(bào)道900多種藥物和化學(xué)毒素以及越來越多的中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病的總發(fā)生率達(dá)到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.藥物性肝病的發(fā)生率當(dāng)前5頁，總共84頁。每年14/100,000位居民發(fā)生DILI其中12%需要住院，6%死亡發(fā)病率是每年上報(bào)DILI的16倍但仍然可能低于實(shí)際數(shù)量

Hepatology2002;36:451-455.法國Sgro等19972000調(diào)查81301例居民當(dāng)前6頁，總共84頁。幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林200-2000雌激素10-25酮康唑5-50雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林1-10阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.5-3米諾環(huán)素0.1-1姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P514藥物當(dāng)前7頁，總共84頁。藥源性肝損國外報(bào)導(dǎo)藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應(yīng)病例的10～15%，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱當(dāng)前8頁，總共84頁。其它肝炎90％其它肝炎60％一般人群中10％的肝炎為藥物性肝損害老年人群中40％的肝炎為藥物性肝損害當(dāng)前9頁，總共84頁。50%死亡藥物性25％美國15－25％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應(yīng)引起，病死率高達(dá)50％當(dāng)前10頁，總共84頁。因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對(duì)乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素(1)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003當(dāng)前11頁，總共84頁。因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對(duì)乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對(duì)乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對(duì)乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素(2)MichaelF.Sorrell主編Schiff‘sDiseasesoftheLiver第九版2003當(dāng)前12頁，總共84頁。二、肝臟如何處理化學(xué)物質(zhì)當(dāng)前13頁，總共84頁。I相反應(yīng)藥物被轉(zhuǎn)化為極性（親水性）代謝產(chǎn)物，通過結(jié)合或暴露下列基團(tuán)：-OH、-SH、-NH2、-COOH代謝產(chǎn)物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外II相反應(yīng)進(jìn)一步結(jié)合內(nèi)源性化合物，形成具有更強(qiáng)水溶性的代謝物結(jié)合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉(zhuǎn)化當(dāng)前14頁，總共84頁。CYP450超家族的命名：家族、亞家族、同功酶家族——例：CYP1亞家族——例：CYP3A4同功酶——例：CYP2C2CYP450廣泛存在于動(dòng)物、植物、真菌和細(xì)菌人體內(nèi)肝細(xì)胞中CYP450含量最高，其他組織細(xì)胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)當(dāng)前15頁，總共84頁。CYP450分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內(nèi)源性化學(xué)物質(zhì)參與藥物代謝的重要的P450有：CPY1A2、CPY2、CPY3A對(duì)P450而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產(chǎn)生代謝產(chǎn)物外，尚有氧自由基、親電子物質(zhì)、自身抗體等P450催化的主要反應(yīng)有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)當(dāng)前16頁，總共84頁。當(dāng)前17頁，總共84頁。CYP450對(duì)藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質(zhì)可能被轉(zhuǎn)化為具細(xì)胞毒性、致突變性或致癌作用更強(qiáng)的物質(zhì)CYP450本身的活性可以被誘導(dǎo)或抑制。誘導(dǎo)或抑制酶活性的物質(zhì)包括藥物和食物，或藥物的代謝產(chǎn)物影響P450活性的因素：

食物、營養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內(nèi)分泌肝病，其他疾病遺傳因素CYP450具有遺傳多態(tài)性1相藥酶—細(xì)胞色素P450(CYP450)當(dāng)前18頁，總共84頁。2相藥酶的主要作用為結(jié)合反應(yīng)參與2相反應(yīng)的酶主要有：谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、環(huán)氧化物水解酶等2相反應(yīng)與1相藥物代謝是一個(gè)連續(xù)的過程2相結(jié)合的過程為1相代謝產(chǎn)物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙酰基、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團(tuán)化學(xué)結(jié)合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；?、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等2相藥酶—結(jié)合反應(yīng)酶當(dāng)前19頁，總共84頁。三、藥物性肝損害的發(fā)生機(jī)制當(dāng)前20頁，總共84頁。直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是FDA還是SFDA，都慎重地批準(zhǔn)“毒藥”上市當(dāng)前21頁，總共84頁。釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價(jià)結(jié)合肝細(xì)胞P450親電子基團(tuán)自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能Ca++自穩(wěn)機(jī)制膜泵系統(tǒng)線粒體細(xì)胞骨架破壞細(xì)胞死亡誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化當(dāng)前22頁，總共84頁?？深A(yù)測性劑量依賴性首次應(yīng)用肝毒性物質(zhì)和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上可復(fù)制代表藥物：對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿,2-硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點(diǎn)當(dāng)前23頁，總共84頁?！伴g接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積當(dāng)前24頁，總共84頁。“增毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性更強(qiáng)藥物毒性減弱當(dāng)前25頁，總共84頁。“減毒”CYP450P450誘導(dǎo)劑（藥）P450抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強(qiáng)當(dāng)前26頁，總共84頁?！伴g接”毒性作用藥物經(jīng)過1相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫?相酶先天或后天缺乏1相酶被誘導(dǎo)或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,或者相反2相酶減少或缺乏，毒性代謝產(chǎn)物堆積當(dāng)前27頁，總共84頁。免疫“毒性”作用（1）特點(diǎn)：1.不可預(yù)測性；2.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質(zhì)），或有家族集聚現(xiàn)象；3.與用藥劑量和療程無關(guān)；4.在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型上常無法復(fù)制；5.具有免疫異常的指征；6.可有肝外組織器官損害的表現(xiàn)。

當(dāng)前28頁，總共84頁。免疫“毒性”作用（2）依據(jù)：1.使用過某種藥物后，出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、皮疹等

“肝外表現(xiàn)”；2.血液學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)嗜酸性細(xì)胞增多、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關(guān)的自身抗體，或致敏T淋巴細(xì)胞；3.肝組織學(xué)檢查表現(xiàn)為嗜酸性細(xì)胞浸潤、肉芽腫形成等。

當(dāng)前29頁，總共84頁。免疫“毒性”作用（3）典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

1.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；2.肝損出現(xiàn)在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的28天內(nèi)出現(xiàn)肝損，3.女性和過度肥胖者易發(fā)；4.患者體內(nèi)器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細(xì)胞增高、

肝臟嗜酸性細(xì)胞浸潤、循環(huán)免疫復(fù)合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結(jié)合，包括細(xì)胞色素P4502E1、GRP94等5.在動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細(xì)胞決定基結(jié)合，而對(duì)照組家兔沒有這種抗體。當(dāng)前30頁，總共84頁。藥物性肝損害的氧應(yīng)激機(jī)制以上三種機(jī)制均與氧應(yīng)激相關(guān)通常肝臟有活性氧產(chǎn)生系統(tǒng)和消除系統(tǒng)，二者平衡維持肝細(xì)胞的正常代謝。一旦平衡壞死或谷胱甘肽耗盡，可導(dǎo)致肝細(xì)胞內(nèi)各種成分如多聚不飽和脂肪酸、蛋白質(zhì)、氨基酸、核酸等的過氧化損傷，最終引起肝細(xì)胞損傷藥理作用及試驗(yàn)顯示：百賽諾可以清除自由基、抗氧化當(dāng)前31頁，總共84頁。四、藥物性肝損害的診斷當(dāng)前32頁，總共84頁。藥物性肝病臨床表現(xiàn)和程度變化很大，一般分為急性和慢性兩大類我國以第一次發(fā)病，肝功能異常持續(xù)半年以內(nèi)的肝損傷為急性，發(fā)病兩次以上或肝功能異常持續(xù)半年以上者為慢性當(dāng)前33頁，總共84頁。

急性藥物性肝損害肝細(xì)胞毒損害肝炎脂肪肝急性肝內(nèi)瘀膽混合型肝損害當(dāng)前34頁，總共84頁。肝炎很多藥物可引起肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的變性和壞死，以異煙肼、氟烷最受重視，造成肝炎的潛伏期分別為1～3個(gè)月（或以上）、8～13天不同藥物引起的病理改變有差異。輕癥僅呈點(diǎn)狀壞死或灶性壞死，重癥有帶狀或大塊狀壞死，伴有網(wǎng)狀支架塌陷臨床表現(xiàn)類似一般病毒性肝炎，黃疸出現(xiàn)前1～2天有乏力、納差、上腹不適、惡心，但病程中無發(fā)熱，肝臟腫大有壓痛。血清ALT、AST明顯增高，凝血酶原時(shí)間延長。嚴(yán)重者可呈肝衰竭表現(xiàn)，可并發(fā)肝性腦病而死亡。輕癥病例表現(xiàn)為無黃疸型肝炎，癥狀多輕微當(dāng)前35頁，總共84頁。脂肪肝常見者系由于大劑量靜滴四環(huán)素，男女均可發(fā)生，但多見于妊娠期腎盂腎炎的婦女。四環(huán)素引起脂肪肝的病理為微泡性（脂肪小滴），氨甲喋呤、硫唑嘌呤引起的脂肪肝為巨泡性（脂肪大滴）脂肪肝的發(fā)生機(jī)理可能是由于藥物抑制肝內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，使極低密度脂蛋白減少，肝臟分泌甘油三酯受阻。臨床上有乏力、肝區(qū)下墜感或隱痛，可伴有肝腫大，質(zhì)軟，血清ALT輕度升高。生化檢查無特殊意義。肝穿刺活檢有助鑒別當(dāng)前36頁，總共84頁。急性肝內(nèi)淤膽臨床表現(xiàn)與肝外阻塞性淤膽表現(xiàn)相似，黃疸和瘙癢為其主要特征，可有上腹疼痛、大便灰白、小便色深生化檢查顯示膽堿酯酶、膽固醇顯著升高，而轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯。病理見明顯的膽汁淤積、肝細(xì)胞壞死、匯管區(qū)及小葉內(nèi)白細(xì)胞浸潤氯丙嗪、丙酸酯紅霉素為常見致病藥物。當(dāng)前37頁，總共84頁。混合性肝損害有許多藥物引起的肝損害不易歸類，病理上兼有肝實(shí)質(zhì)損害和膽汁淤積的兩種病理改變，因此稱為混合性國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會(huì)將急性肝損害分為3組：當(dāng)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞正常上限2倍或ALT/堿性磷酸酶＞5時(shí)，為急性肝細(xì)胞型當(dāng)ALP＞正常上限2倍或ALT/ALP＜2為膽汁淤積型當(dāng)ALT和ALP均升高，ALT/ALP在2～5之間為混合型當(dāng)前38頁，總共84頁。慢性藥物性肝病慢性肝炎慢性淤膽性肝損害慢性脂肪肝肝血管病變肝硬化當(dāng)前39頁，總共84頁。慢性肝炎潛伏期較長，6個(gè)月到2年，起病緩慢，多在長期用藥的情況下發(fā)生輕者僅有非特異癥狀，重者可出現(xiàn)門脈高壓、肝功能不全的表現(xiàn)酚丁、呋喃妥因所致時(shí)出現(xiàn)類似自身免疫性肝炎的組織學(xué)改變，異煙肼、氟烷所致時(shí)則類似慢性病毒性肝炎的改變，阿司匹林可致非特異性灶狀壞死，最終均可發(fā)展至肝纖維化或肝硬化。當(dāng)前40頁，總共84頁。慢性淤膽性肝損害臨床上有長期黃疸的表現(xiàn)，肝、脾腫大，肝功能異常，ALP和膽固醇明顯升高，結(jié)合性膽紅素增高具有多環(huán)芳香結(jié)構(gòu)的藥物，如氯丙嗪、卡馬西平等可引起小膽管破壞，嚴(yán)重者出現(xiàn)膽管消失綜合征當(dāng)前41頁，總共84頁。慢性脂肪肝長期應(yīng)用生長激素、腎上腺皮質(zhì)激素等可引起像長期飲酒所致的酒精性脂肪肝樣的病理改變和臨床表現(xiàn)。當(dāng)前42頁，總共84頁。肝血管病變藥物可損傷肝臟任何一級(jí)血管，最明顯的是肝靜脈閉塞癥，組織學(xué)以終末肝靜脈支的纖維性閉塞和靜脈流出路閉塞為特征6-巰鳥嘌呤和口服避孕藥可引起肝靜脈血栓形成和肝靜脈阻塞綜合征當(dāng)前43頁，總共84頁。肝硬化以上任何一型肝損害長期持續(xù)發(fā)展均可演變?yōu)閴乃栏斡不?、脂肪性肝硬化、膽汁性肝硬化或淤血性肝硬化?dāng)前44頁，總共84頁。病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時(shí)間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時(shí)間不得小于6個(gè)月過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應(yīng)性疾病史（過敏體質(zhì)者）當(dāng)前45頁，總共84頁。臨床表現(xiàn)：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現(xiàn)其他器官免疫損害的表現(xiàn)或藥物毒性反應(yīng)當(dāng)前46頁，總共84頁。輔助檢查：肝功能損害的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：ALT、膽紅素、GGT、ALP，其他外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：

肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤及淤膽時(shí)，有利于藥物性肝炎的診斷。關(guān)于藥物激發(fā)試驗(yàn)

當(dāng)前47頁，總共84頁?；緱l件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質(zhì)者多為1-5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清ALT應(yīng)于2~3周后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦應(yīng)有所改善當(dāng)前48頁，總共84頁。參考條件“肝外系統(tǒng)”表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛或淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象顯示嗜酸性粒細(xì)胞增多(大于6%)免疫學(xué)檢查，應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)及(或)淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性藥物性肝病的組織學(xué)改變，可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)發(fā)當(dāng)前49頁，總共84頁。1687起藥物性肝病起因藥分類抗生素371(21.99%）解熱鎮(zhèn)痛劑200(11.86%)消化病藥物124(7.35%)化療藥122(7.23%)心血管用藥109(6.46%)精神科用藥101(5.99%)一般市售藥97(5.75%)中藥80(4.74%)激素制劑78(4.62%)抗過敏劑63(3.73%)其它68(4.03%)抗凝藥61(3.62%)抗癌劑48(2.85%)糖尿病用藥47(2.79%)神經(jīng)科用藥30(1.78%)維生素制劑13(0.77%)抗真菌劑13(0.77%)保健藥12(0.71%)痛風(fēng)用藥12(0.71%)降血脂藥11(0.65%)非治療藥9(0.53%)呼吸病用藥6(0.36%)免疫抑制劑6(0.36%)泌尿生殖系用藥4(0.24%)骨代謝改善藥2(0.12%)引起肝損傷的化學(xué)藥物當(dāng)前50頁，總共84頁。雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風(fēng)子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉2000年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）當(dāng)前51頁，總共84頁。診斷藥物性肝病時(shí)，應(yīng)詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。當(dāng)前52頁，總共84頁。幾個(gè)需要重視的臨床問題1.關(guān)于藥物性肝炎“潛伏期”的問題；2.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；3.藥物引起的重型肝炎；4.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現(xiàn)；5.肝臟基礎(chǔ)病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；6.濫用藥物的現(xiàn)狀與后果；7.藥物配置過程中的外泄與藥物的危害；8.特殊工種的流行病學(xué)意義。當(dāng)前53頁，總共84頁。五、藥物性肝損害的預(yù)防當(dāng)前54頁，總共84頁。藥物性肝炎能夠預(yù)防嗎？為什么要預(yù)防？如何預(yù)防？預(yù)防策略：1.仔細(xì)詢問藥物過敏史；2.選擇性用藥；3.藥物配伍藝術(shù)；4.減少同時(shí)使用的藥物的種類。當(dāng)前55頁，總共84頁。預(yù)防性使用“保肝”藥的幾個(gè)特殊情況：

1.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；2.抗結(jié)核化療，尤其是多個(gè)品種聯(lián)合使用；3.器官移植后使用抗排異藥物；4.長期使用降糖藥；5.長期使用治療甲亢的藥物。

當(dāng)前56頁，總共84頁。六、藥物性肝損害的處理當(dāng)前57頁，總共84頁。處理原則：

1.確定是否需要停止使用導(dǎo)致肝損害的藥物；2.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物；3.合并其他慢性肝病者出現(xiàn)藥物性肝炎時(shí)立即停藥；4.重型藥物性肝炎要盡早實(shí)施人工肝治療和適時(shí)進(jìn)行肝移植；5.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。當(dāng)前58頁，總共84頁。治療措施：

1.急性中毒時(shí)的透析治療；2.肝細(xì)胞保護(hù)藥物：肝細(xì)胞膜穩(wěn)定藥雙環(huán)醇3.利膽、退黃藥物；4.保護(hù)和維持肝臟功能；5.合理使用糖皮質(zhì)激素；6.積極有效地治療藥物性重型肝炎;7.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝炎可用較大劑量的維生素B6靜點(diǎn)

。當(dāng)前59頁，總共84頁。必須使用某類可能有肝損害的藥物怎么辦？

1.抗結(jié)核治療過程中出現(xiàn)的尷尬；2.腫瘤化療過程中不可避免的肝損害；3.器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性；4.長期服用鎮(zhèn)靜安眠藥：肝藥酶的誘導(dǎo)作用；5.原有肝損害患者的用藥問題。當(dāng)前60頁，總共84頁。七、雙環(huán)醇片的護(hù)肝作用1、雙環(huán)醇的保肝機(jī)制2、雙環(huán)醇對(duì)腫瘤化療藥物所致肝損害的治療和預(yù)防作用數(shù)據(jù)展示3、雙環(huán)醇治療抗結(jié)核藥物所致肝損害數(shù)據(jù)展示

當(dāng)前61頁，總共84頁。雙環(huán)醇保肝機(jī)制藥理作用模型一：離體大鼠肝細(xì)胞CCl4損傷模型；模型二：小鼠多種肝損傷:

CCl4-急、慢性肝損傷；D-氨基半乳糖肝損傷；撲熱息痛損傷；免疫性肝損傷（卡介苗加脂多糖多層次保肝

清除自由基、抗氧化、保護(hù)細(xì)胞膜抗線粒體損傷促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成抗正常肝細(xì)胞凋亡當(dāng)前62頁，總共84頁?？箵p傷、維持肝細(xì)胞正常形態(tài)離體大鼠肝細(xì)胞掃描電鏡顯示當(dāng)前63頁，總共84頁。顯著減輕小鼠CCl4肝損傷降低ALT、AST*與模型組比較，P<0.01血清氨基轉(zhuǎn)移酶平均值（單位/dl)*當(dāng)前64頁，總共84頁。顯著減輕肝臟病理損傷（炎癥和壞死）正常對(duì)照撲熱息痛損傷對(duì)照雙環(huán)醇保護(hù)正常對(duì)照D-氨基半乳糖損傷對(duì)照雙環(huán)醇保護(hù)當(dāng)前65頁，總共84頁。機(jī)制的研究清除自由基抗線粒體損傷促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成抗正常肝細(xì)胞凋亡當(dāng)前66頁，總共84頁。清除自由基抗氧化，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果:抑制肝微粒體膜脂質(zhì)過氧化抑制CCl3與肝微粒體蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的共價(jià)結(jié)合捕捉CCl3和WBC中氧自由基下圖為順磁共振法捕捉ccl3自由基含量（其含量與曲線峰值成正比）損傷對(duì)照百賽諾曲線峰值下降60%當(dāng)前67頁，總共84頁。抗線粒體損傷

A,B:正常對(duì)照C,D:撲熱息痛對(duì)照E,F:

百賽諾150mg/kgACD15,000BDF30,000當(dāng)前68頁，總共84頁。促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成

實(shí)驗(yàn)結(jié)果:百賽諾（10-3，10-4mol/L)顯著促進(jìn)正常肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成，效果強(qiáng)于陽性對(duì)照馬洛替酯組。百賽諾（10-3，10-4mol/L)顯著拮抗環(huán)己亞胺抑制蛋白質(zhì)合成的作用，促進(jìn)肝細(xì)胞蛋白質(zhì)合成。百賽諾（0.1，1mmol/L)顯著提高CCL4損傷時(shí)肝細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成能力。當(dāng)前69頁，總共84頁?？拐８渭?xì)胞凋亡

A:標(biāo)準(zhǔn)品不同分子量DNAB、C:正常對(duì)照組D,E,F:ConA模型對(duì)照組G,H,I:百賽諾150mg/kg組別凋亡百分率(%)正常組0（0/9）ConA組100(9/9)百賽諾組25*(2/8)*P<0.01括號(hào)內(nèi)為小鼠只數(shù)抗肝細(xì)胞核損傷后DNA降解（凝膠電泳）實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：小鼠模型：靜注刀豆蛋白A20mg/kg(ConA)損傷當(dāng)前70頁，總共84頁。組別雙環(huán)醇組(n=23）易善復(fù)(n=21)治療時(shí)間(周)MDAGSH-PXMDAGSH-PX033.8±6.696.6±19.133.4±7.296.8±20.42429.7±4.8105.4±19.029.8±5.6103.6±20.73629.0±3.9111.4±19.128.4±4.1106.8±21.5補(bǔ)充：酒精肝患者口服雙環(huán)醇后血清MDA、GST-Px水平變化中日友好醫(yī)院感染疾病科：《雙環(huán)醇治療酒精性肝病的臨床研究》經(jīng)百賽諾治療，患者血清MDA水平顯著降低，GST-Px活性顯著提高提示：雙環(huán)醇可以提高肝細(xì)胞抗氧化能力，減少脂質(zhì)過氧化的發(fā)生當(dāng)前71頁，總共84頁。雙環(huán)醇對(duì)腫瘤化療藥物所致

肝損害的治療和預(yù)防作用北京協(xié)和醫(yī)院腫瘤內(nèi)科陳書長周建鳳當(dāng)前72頁，總共84頁?；颊呷虢M標(biāo)準(zhǔn)年齡18－65歲的首次化療后藥物所致肝損害的腫瘤患者入選27例當(dāng)前73頁，總共84頁。27例首次化療后出現(xiàn)肝功能損害的患者單純加用雙環(huán)醇作為保肝治療的藥物，不并用其他保肝藥物。具體方法如下：首次化療前不加用雙環(huán)醇首次化療后加用雙環(huán)醇片：口服，25mg/次，每日三次，持續(xù)應(yīng)用二次化療前，肝功能須降至WHO0－Ⅰ指標(biāo)時(shí)才開始二次化療。同一患者二次、三次化療方案劑量不變。研究方案當(dāng)前74頁，總共84頁。口服百賽諾25mgTid化療期化療期化療期間歇期間歇期檢查檢查檢查檢查檢查項(xiàng)目：ALT、AST、