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醫(yī)用高分子醫(yī)用高分子（Biomedicalpolymers）材料是生物材料（Biomaterials）的重要組成部分,用于人工器官、外科修復(fù)、理療康復(fù)、診斷檢查、治療疾患等醫(yī)療保健領(lǐng)域,并要求對(duì)人體組織、血液不產(chǎn)生不良影響。研究?jī)?nèi)容包括兩個(gè)方面，一是設(shè)計(jì)、合成和加工符合不同醫(yī)用目的的高分子材料與制品；二是最大限度地克服這些材料對(duì)人體的傷害和副作用?！?4.1醫(yī)用高分子概論

醫(yī)用高分子發(fā)展簡(jiǎn)史公元前3500年．古埃及人就用棉花纖維、馬鬃縫合傷口。墨西哥印地安人用木片修補(bǔ)受傷的顱骨。公元前2500年中國(guó)和埃及的墓葬中發(fā)現(xiàn)有假牙、假鼻、假耳。1851年發(fā)明天然橡膠硫化方法之后開(kāi)始采用硬膠木制作人工牙托和顎骨。1936年發(fā)明了有機(jī)玻璃（聚甲基丙烯酸甲酯）后，很快就用于制作假牙和補(bǔ)牙，至今仍在使用。1943年，賽璐璐（硝酸纖維素）薄膜開(kāi)始用于血液透析。1950年開(kāi)始用有機(jī)玻璃做人工股骨。50年代，有機(jī)硅聚合物用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，使人工器官的應(yīng)用范圍大大擴(kuò)大，包括器官替代和美容等許多方面。人工尿道（1950年）、人工血管（1951年）、人工食道（1951年）、人工心臟瓣膜（1952年）醫(yī)用高分子發(fā)展簡(jiǎn)史20世紀(jì)60年代以前，主要是醫(yī)生根據(jù)特定需求從已有的高分子材料中篩選出合適的材料加以應(yīng)用。由于這些材料不是專門(mén)為生物醫(yī)學(xué)目的設(shè)計(jì)合成的，在初步試用中發(fā)現(xiàn)了許多問(wèn)題。如凝血問(wèn)題、炎癥反應(yīng)與組織病變問(wèn)題、補(bǔ)體激活與免疫反應(yīng)問(wèn)題等。至60年代，人們意識(shí)到必須在一開(kāi)始就針對(duì)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的客觀需要，設(shè)計(jì)合成高分子新材料。美國(guó)國(guó)立心肺研究所（NationalInstituteOfHeartandLung,USA）在這方面做了開(kāi)創(chuàng)性的工作，他們發(fā)展了血液相容性高分子材料，以用于與血液接觸的人工器官制造，如人工心臟等。從70年代始，高分子科學(xué)家和醫(yī)學(xué)家積極開(kāi)展合作研究，醫(yī)用高分子材料快速發(fā)展起來(lái)并不斷取得成果。在80年代，發(fā)達(dá)國(guó)家的醫(yī)用高分子材料產(chǎn)業(yè)化速度加快，基本形成了一個(gè)嶄新的生物材料產(chǎn)業(yè)。近年來(lái)，高效、定向的高分子藥物控制釋放體系的研究取得了許多重要成果。

醫(yī)用高分子的分類按來(lái)源分類

(1)天然醫(yī)用高分子材料，如膠原、明膠、絲蛋白、角質(zhì)蛋白、纖維素、粘多糖、甲殼素及其衍生物等。（2）人工合成醫(yī)用高分子材料，如聚氨酯、硅橡膠、聚酯等，60年代以前主要是商品工業(yè)材料的提純、改性，之后主要根據(jù)特定目的進(jìn)行專門(mén)的設(shè)計(jì)、合成。（3）天然生物組織與器官，天然生物組織用于器官移植已有多年歷史，至今仍是重要的危重疾病的治療手段。天然生物組織包括：①取自患者自體的組織（Autogenic），例如采用自身隱靜脈作為冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)的血管替代物；②取自其他人的同種異體組織（Allogenic），例如利用尸體角膜治療患者的角膜疾??；③來(lái)自其它動(dòng)物的異種同類組織（Exogenic），例如采用豬的心臟瓣膜代替人的心臟瓣膜，治療心臟病。按材料與活體組織的相互作用關(guān)系分類

(1)生物惰性（bioinert）高分子材料，指在體內(nèi)不降解、不變性、不引起長(zhǎng)期組織反應(yīng)的高分子材料，適合長(zhǎng)期植入體內(nèi)。（2）生物活性（bioactive）高分子材料，其原意是指植入材料能夠與周圍組織發(fā)生相互作用，一般指有益的作用，如金屬植入體表面噴涂羥基磷灰石，植入體內(nèi)后其表層能夠與周圍骨組織很好地相互作用，以增加植入體與周圍骨組織結(jié)合的牢固性。但目前尚有一種廣義的解釋，指對(duì)肌體組織、細(xì)胞等具有生物活性的材料，除了生物活性植入體之外，還包括高分子藥物、診斷試劑、高分于修飾的生物大分子治療劑等。（3）生物吸收（bioabsorbable）高分子材料，又稱生物降解（biodegradable）高分子材料。這類材料在體內(nèi)逐漸降解。其降解產(chǎn)物被肌體吸收代謝，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣泛用途。按生物醫(yī)學(xué)用途分類（1）硬組織相容性高分子材料，主要包括用于骨科、齒科的高分子材料，要求具有與替代組織類似的機(jī)械性能，同時(shí)能夠與周圍組織結(jié)合在一起。（2）軟組織相容性高分子材料，主要用于軟組織的替代與修復(fù)，往往要求材料具有適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度和彈性，不引起嚴(yán)重的組織病變。（3）血液相容性高分子材料，用于制作與血液接觸的人工器官或器械，不引起凝血、溶血等生理反應(yīng)，與活性組織有良好的互相適應(yīng)性。（4）高分子藥物和藥物控釋高分子材料，指本身具有藥理活性或輔助其他藥物發(fā)揮作用的高分子材料，隨制劑不同而有不同的具體要求，但都必須無(wú)毒副作用、無(wú)熱原、不引起免疫反應(yīng)。按與肌體組織接觸的關(guān)系分類

（1）長(zhǎng)期植入材料，泛指植入體內(nèi)并在體內(nèi)存在一定時(shí)間的材料，如人工血管、人工關(guān)節(jié)、人工晶狀體等。（2）短期植入（短期接觸）材料，指短時(shí)期內(nèi)與內(nèi)部組織或體液接觸的材料，如血液體外循環(huán)的管路和器件（透析器、心肺機(jī)等）。（3）體內(nèi)體外連通使用的材料，指使用中部分在體內(nèi)部分在體外的器件，如心臟起搏器的導(dǎo)線、各種插管等。（4）體表接觸材料與一次性使用醫(yī)療用品材料。對(duì)醫(yī)用高分子材料的基本要求對(duì)醫(yī)用高分子材料本身性能的要求

(1)耐生物老化。對(duì)于長(zhǎng)期植入的醫(yī)用高分子材料，生物穩(wěn)定性要好。但是，對(duì)于暫時(shí)植入的醫(yī)用高分子材料，則要求能夠在確定時(shí)間內(nèi)降解為無(wú)毒的單體或片斷，通過(guò)吸收、代謝過(guò)程排出體外。因此耐生物老化只是針對(duì)某些醫(yī)學(xué)用途對(duì)高分子材料的一種要求。（2）物理和力學(xué)穩(wěn)定性。針對(duì)不同的用途，在使用期內(nèi)醫(yī)用高分了材料的強(qiáng)度、彈性、尺寸穩(wěn)定性、耐曲撓疲勞性、耐磨性應(yīng)適當(dāng)。對(duì)于某些用途，還要求具有界面穩(wěn)定性，例如人工髖關(guān)節(jié)和人工牙根的松動(dòng)問(wèn)題與材料-組織結(jié)合界面的穩(wěn)定性有關(guān)。（3）易于加工成型。（4）材料易得、價(jià)格適當(dāng)。（5）便于消毒滅菌。對(duì)醫(yī)用高分子材料的人體效應(yīng)的要求（1）無(wú)毒，即化學(xué)惰性。一般而言，化學(xué)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的純凈高分子材料對(duì)肌體是無(wú)毒的。因此，醫(yī)用高分子材料要經(jīng)過(guò)仔細(xì)純化，材料的配方組成和添加劑的規(guī)格要嚴(yán)格控制，成型加工的工藝條件、環(huán)境以及包裝也要嚴(yán)格保證。（2）無(wú)熱原反應(yīng)。（3）不致癌。（4）不致畸。（5）不引起過(guò)敏反應(yīng)或干擾肌體的免疫機(jī)理。（6）不破壞鄰近組織，也不發(fā)生材料表面鈣化沉積。（7）對(duì)于與血液接觸的材料，還要求具有良好的血液相容性。血液相容性一般指不引起凝血（抗凝血性能好）、不破壞紅細(xì)胞（不溶血）、不破壞血小板、不改變血中蛋白（特別是脂蛋白）、不擾亂電解質(zhì)平衡。對(duì)醫(yī)用高分子材料生產(chǎn)與加工的要求首先，嚴(yán)格控制用于合成醫(yī)用高分子材料的原料的純度，不能含有有害雜質(zhì)，重金屬含量不能超標(biāo)。第二，醫(yī)用高分子材料的加工助劑必須符合醫(yī)用標(biāo)準(zhǔn)。第三，對(duì)于體內(nèi)應(yīng)用的醫(yī)用高分子材料，生產(chǎn)環(huán)境應(yīng)當(dāng)具有適宜的潔凈級(jí)別，符合GMP標(biāo)準(zhǔn)。

醫(yī)用高分子的應(yīng)用

應(yīng)用范圍主要包括四個(gè)方面：人工器官（長(zhǎng)期和短期治療器件）、藥物制劑與釋放體系、診斷試驗(yàn)試劑、生物工程材料與制品。表14-1醫(yī)用高分子材料應(yīng)用范圍應(yīng)用領(lǐng)域應(yīng)用目的實(shí)例長(zhǎng)期和短期治療器件a.受損組織的修復(fù)和替代人工血管、人工晶體、人工皮膚、人工軟骨、美容填充b.輔助或暫時(shí)替代受損器官的生理功能人工心肺系統(tǒng)、人工心臟、人造血、人工腎、人工肝、人工胰腺c.一次性醫(yī)療用品注射器、輸液管、導(dǎo)管、縫合線、醫(yī)用粘合劑等藥物制劑藥物控制釋放部位控制：定位釋放（導(dǎo)向藥物）；時(shí)間控制：恒速釋放（緩釋藥物）；反饋控制：脈沖釋放（智能釋放體系）診斷檢測(cè)臨床檢測(cè)新技術(shù)快速響應(yīng)、高靈敏度、高精確度的檢測(cè)試劑與工具，包括試劑盒、生物傳感器、免疫診斷微球等生物工程a.體外組織培養(yǎng)b.血液成分分離細(xì)胞培養(yǎng)基、細(xì)胞融合添加劑、生物雜化人工器官血漿分離、細(xì)胞分離、病毒和細(xì)菌的清除

醫(yī)用高分子材料的生物相容性

定義：生物相容性（biocompatibility）是一個(gè)描述生物醫(yī)用材料與生物體相互作用情況的概念。某種材料的生物相容性好,是指這種材料能夠與肌體相互適應(yīng),即材料對(duì)肌體沒(méi)有顯著或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肌體也不引起材料性能的改變。

分類：硬組織相容性、軟組織相容性、血液相容性。硬組織替代或修復(fù)材料必須具有良好的硬組織相容性，能與骨骼或牙齒相互適應(yīng)。軟組織替代或修復(fù)材料應(yīng)具有適當(dāng)?shù)能浗M織相容性，材料在發(fā)揮其功能的同時(shí)，不對(duì)鄰近軟組織（如肌肉、肌健、皮膚、皮下等）產(chǎn)生不良反應(yīng)。凡是與血液接觸的材料必須具有良好的血液相容性，不引起凝血、溶血，不影響血相。肌體軟組織對(duì)植入材料的反應(yīng)

（1）高分子植入材料組織反應(yīng)的一般特征在材料植入軟組織后的初期階段，由于外源性物質(zhì)的植入和外科手術(shù)創(chuàng)傷（兩種因素難以區(qū)分），局部發(fā)生急性炎癥反應(yīng)，其特征是多形核白細(xì)胞浸潤(rùn)受傷組織。接著轉(zhuǎn)為慢性炎癥反應(yīng)，多形核白細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞、巨細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、成纖維細(xì)胞增多，后者通過(guò)形成纖維組織修復(fù)受傷組織。植入肌體的部位不同，發(fā)生組織反應(yīng)的程度有明顯差別。將微球形高分子材料植人含毛細(xì)血管的組織中，初期反應(yīng)程度有如下順序：皮下＞肌肉＞肝臟＞腎臟＞脾臟。組織反應(yīng)的最終結(jié)果，是植入體完全被纖維包膜包裹，并伴有少量成纖維細(xì)胞存在。在某些情況下，會(huì)發(fā)生非正常的組織反應(yīng)，例如有時(shí)會(huì)觀察到纖維包膜進(jìn)一步增厚、骨組織形成、前期腫瘤變化和腫瘤形成。植入材料組織反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間與動(dòng)物種屬的壽命期限成正比。（2）高分子材料的致癌性許多試驗(yàn)動(dòng)物研究表明，當(dāng)材料植入大鼠和小鼠時(shí)，只要植入的材料是固體材料而且面積大于1cm2，不管材料是高分子、金屬或陶瓷，不管材料的形狀是膜、片狀或板狀，不管材料本身是否具有化學(xué)致癌性，均有可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。這種現(xiàn)象叫作固體致癌性或異物致癌性。根據(jù)腫瘤發(fā)生率和潛伏期，高分子材料對(duì)大鼠的致癌性可分為三類。①能釋出小分子致癌物的高分子材料（滲出、降解），高發(fā)生率，潛伏期短。②本身具有腫瘤原性的高分子材料，較高發(fā)生率，潛伏期不定。③只是作為簡(jiǎn)單異物的高分子材料，發(fā)生率低，潛伏期長(zhǎng)。只有第三類高分子材料才有可能進(jìn)行臨床應(yīng)用前3～12個(gè)月內(nèi)形成纖維包膜厚度大于0.2～0.25mm，經(jīng)過(guò)一定的潛伏期后通常會(huì)發(fā)生腫瘤。低于此值，腫瘤很少發(fā)生。（3）高分子材料在體內(nèi)的表面鈣化醫(yī)用高分子材料在植入體內(nèi)后的鈣化現(xiàn)象是導(dǎo)致材料失效的原因之一。例如，利用豬主動(dòng)脈閥或牛心包經(jīng)戊二醛處理制備的心臟瓣膜等，經(jīng)常因鈣化失效不得不實(shí)行再次手術(shù)。試驗(yàn)證明，鈣化現(xiàn)象不僅是膠原生物材料的特征，一些高分子水溶膠如甲基丙烯酸羥乙酯在大鼠、倉(cāng)鼠、荷蘭豬的皮下也會(huì)發(fā)生鈣化。影響材料鈣化的因素很多，包括生物因素（如物種、年齡、激素水平、血清磷酸鹽水平、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)吸附、局部血流動(dòng)力學(xué)、凝血等）和材料因素（親水性、疏水性、表面缺陷）等。一般而言，材料植入時(shí)越年青，材料表面發(fā)生鈣化的可能性越大。通常，具有大于50mm微孔的海綿狀材料，鈣化情況比無(wú)孔材料要嚴(yán)重。用等離子體發(fā)射光譜法分析鈣化沉積層的元素組成，發(fā)現(xiàn)鈣化層以鈣、磷為主，鈣磷比為1.61～1.69，平均值1.66．與羥基磷灰石的鈣磷比1.67幾乎相同,此外還含有少量的鋅和鎂。血液對(duì)植入高分子材料的反應(yīng)（1）高分子材料的凝血作用

血液凝固：血液由流動(dòng)狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槟z凍狀態(tài)。血液凝固的兩個(gè)對(duì)立系統(tǒng)：

一、促使血液凝固和血小板生成的凝血系統(tǒng)，主要包括血小板以及把纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白凝膠的所有凝血因子（coagulation）。二、抗凝血系統(tǒng)則主要是由肝素、抗凝血酶以及使纖維蛋白凝膠降解的溶纖系統(tǒng)。

當(dāng)血液與高分子材料等異物接觸時(shí)，凝血系統(tǒng)發(fā)揮作用的過(guò)程：①凝血因子活化，最終導(dǎo)致纖維蛋白凝膠的生成；②血小板在材料表面黏附、釋放和聚集，結(jié)果導(dǎo)致血小板血栓的形成。（2）高分子材料對(duì)蛋白質(zhì)的吸附

高分子材料與血液接觸后，最早發(fā)生的是血漿蛋白質(zhì)在材料表面的吸附，而后才是血小板及凝血因子等在蛋白質(zhì)吸附層上的活化并分別導(dǎo)致血小板血栓和纖維蛋白凝膠的形成。血小板和凝血因子在蛋白質(zhì)吸附層上的活化程度，主要取決于蛋白質(zhì)的組成和結(jié)構(gòu)，而蛋白質(zhì)吸附層的組成和結(jié)構(gòu)又決定于高分子材料表面的組成和結(jié)構(gòu)。（1）高分子材料結(jié)構(gòu)與蛋白質(zhì)吸附之間的關(guān)系。

高分子材料對(duì)各種血漿蛋白質(zhì)的吸附量不僅與蛋白質(zhì)在血液中的濃度有關(guān)，而且更取決于蛋白質(zhì)的種類和材料表面的性質(zhì)。親水凝膠如聚甲基丙烯酸羥乙酯、Ioplex（Ioplex101為75％聚苯乙烯磺酸鈉與25％聚乙烯芐基三甲基氯化銨形成的離子復(fù)合物，Ioplex103中的聚陽(yáng)離子為聚二烯丙基二甲基氯化銨）等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量較小，且容易解吸、交換。疏水性高分子材料如聚乙烯、聚四氯乙烯、有機(jī)硅橡膠、聚甲基丙烯酸甲酯等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量較大，而且纖維蛋白原吸附最多，γ-球蛋白次之，白蛋白最少?？鼓暂^好的聚氨酯材料如Biomer、Avcothane等，對(duì)血漿蛋白質(zhì)的吸附量最大，且吸附速度快，并主要選擇性吸附白蛋白。（2）材料對(duì)蛋白質(zhì)的吸附性能與其抗凝血性能之間的關(guān)系。容易吸附白蛋白的高分子材料，一般抗凝血性能較好；容易吸附纖維蛋白原和γ-球蛋白的材料,抗凝血性能較差。在化學(xué)組成上，白蛋白不含糖鏈，而纖維蛋白原和γ-球蛋白為糖蛋白。纖維蛋白原和γ-球蛋白吸附層之所以能粘附大量血小板，可能是由于它們糖鏈上的N-乙酰氨基葡萄糖及半乳糖能被血小板表面的唾液酸轉(zhuǎn)化酶及半乳糖轉(zhuǎn)化酶識(shí)別、結(jié)合所致。根據(jù)凝血機(jī)理，一種血液相容性高分子材料的表面，應(yīng)當(dāng)既能抑制凝血因于的活化，又能防止血小板的黏附、釋放和聚集，二者缺一不可。然而，二者均與材料表面對(duì)蛋白質(zhì)的吸附性質(zhì)相關(guān)。要么材料表面對(duì)蛋白質(zhì)等生命活性物質(zhì)沒(méi)有吸附能力，要么材料只是選擇性地吸附白蛋白，只有這樣才能得到血液相容性良好的高分子材料。（3）高分子材料的補(bǔ)體激活作用

補(bǔ)體系統(tǒng)（Comlement，C）由三類20余種補(bǔ)體分子構(gòu)成，多數(shù)補(bǔ)體成分的電泳遷移率屬于β-球蛋白，少數(shù)為α及γ-球蛋白，通常以非活性狀態(tài)存在于血漿中，當(dāng)其被活化之后才表現(xiàn)出各自的生物活性。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活可以從C1開(kāi)始，稱為經(jīng)典激活途徑（Classicalpathway），參與的成分包括C1～C9。也可以越過(guò)C1、C4、C2從C3開(kāi)始，叫作旁路激活途徑或替代途徑（alternativePathway）。旁路激活途徑與經(jīng)典激活途徑不同之處在于直接激活C3，繼而完成C5～C9各成分的連鎖反應(yīng)，還在于激活物質(zhì)并非抗原抗體復(fù)合物而是細(xì)菌的細(xì)胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物質(zhì)。

表面含有氨基、羥基（包括酚和醇）、酸性基團(tuán)（如聚肌苷酸中的磷酸基和硫酸葡聚糖。硫酸纖維素中的硫酸基）等親核基團(tuán)的高分子材料與血液接觸時(shí)，往往會(huì)與帶有磺酸酯基團(tuán)的活性位點(diǎn)發(fā)生反應(yīng)，從而引起補(bǔ)體激活。其臨床表現(xiàn)為，在進(jìn)行體外循環(huán)如心肺旁路、血液透析、膜式血漿分離時(shí)，開(kāi)始之后血液中的白細(xì)胞尤其是嗜中性粒細(xì)胞不斷減少，在10～30min減少至最低值。隨后，白細(xì)胞數(shù)逐漸回復(fù),在1.5～2h回復(fù)到正常水平。研究發(fā)現(xiàn)，這些高分子材料特別是纖維素膜與血液接觸后，血液中的C3在材料表面沉積激活了補(bǔ)體旁路,產(chǎn)生的補(bǔ)體分解產(chǎn)物C3a被嗜中性粒細(xì)胞表面受體結(jié)合，從而導(dǎo)致嗜中性粒細(xì)胞的聚集并被肺毛細(xì)血管捕捉,結(jié)果血液中的白細(xì)胞就出現(xiàn)暫時(shí)性減少。由于補(bǔ)體被激活，C3被酶（旁路C3轉(zhuǎn)化酶）分解為低分子量的C3a多肽片斷和C3b本體片斷，前者進(jìn)入血液，后者與材料表面結(jié)合。隨后，C5被活化，產(chǎn)生的C5a進(jìn)入血液，C5b結(jié)合在材料表面的C3b上。然后順序激活其后的補(bǔ)體分子。

高分子材料也能夠引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活途徑。研究表明，編織的滌綸血管植入人體之后，可引起人體產(chǎn)生顯著水平的C4a，而C4a只有在經(jīng)典激活途徑中才產(chǎn)生，因此除了經(jīng)過(guò)旁路途徑激活之外，滌綸也能夠通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。表面帶有某些基因（氨基、羧基、氰基）的高分子材料可以吸附免疫球蛋白，由后者進(jìn)而引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活。植入聚四氟乙烯和硅橡膠等表面無(wú)活性基團(tuán)的高分子材料，一般不引起經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活。高分子植入材料在體內(nèi)的結(jié)構(gòu)與性能變化

當(dāng)醫(yī)用高分子材料植入體內(nèi)以后，在激起肌體生物反應(yīng)的同時(shí)，也受到肌體尤其是體液和酶的作用，使之在化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性能方面發(fā)生改變，從而導(dǎo)致其效能下降，甚至喪失功能。一般而言，高分子植入材料在體內(nèi)的變化包括化學(xué)結(jié)構(gòu)變化和物理性質(zhì)（特別是機(jī)械性能）變化。

高分子植入材料對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)激活對(duì)人體產(chǎn)生許多不良影響。首先，釋放的C3a和C5a可引起過(guò)敏癥狀。其次，大量嗜中性白細(xì)胞在肺毛細(xì)血管聚集，使肺泡的換氣功能和肺血流減少。第三，反復(fù)使用能激活補(bǔ)體系統(tǒng)的血液接觸材料，會(huì)影響患者免疫系統(tǒng)細(xì)胞（多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等）的功能，進(jìn)而出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，如易感染、惡性腫瘤高發(fā)率、軟組織鈣化，特別是肺細(xì)胞的纖維化和鈣化及動(dòng)脈硬化。第四，補(bǔ)體系統(tǒng)激活之后結(jié)合在材料表面的C3b起到了白細(xì)胞粘附的調(diào)理素作用，使嗜中性白細(xì)胞在材料表面粘附，后者通過(guò)釋放血小板激活因子而促進(jìn)血小板的聚集從而導(dǎo)致凝血。（1）高分子材料在體內(nèi)的化學(xué)變化①高分子材料的降解。高分子材料在體內(nèi)的化學(xué)變化主要是發(fā)生降解，涉及的反應(yīng)有水解、酶解、氧化等。大約30種高分子材料薄膜植入狗的皮下12、26、36個(gè)月，然后研究植入前后材料結(jié)構(gòu)與性能的變化。結(jié)果表明，脂肪族聚碳酸酯、某些脂肪族聚氨酯、聚醋酸乙烯酯、主鏈上含有雙鍵的雙烯烴聚合物在體內(nèi)傾向于發(fā)生水解反應(yīng)或（和）氧化反應(yīng)。當(dāng)聚氨酯Biomer植入大鼠體內(nèi)24個(gè)月后，其衰減全反射紅外光譜（ATR-FTIR）發(fā)生明顯變化,證明水解作用主要發(fā)生在非氫鍵羧基上；而且降解只是發(fā)生在膜材料的表面，而內(nèi)部結(jié)構(gòu)保持不變。②高分子材料加工中引入的小分子物質(zhì)的釋放。由苯溶液制備的PMMA膜植入狗體內(nèi)11年之后，材料變得容易脆裂、破碎。用GPC、GC、IR研究，發(fā)現(xiàn)膜變脆是由于在加工時(shí)殘留其中的苯逐漸滲出造成的，而PMMA本身在體內(nèi)是很穩(wěn)定的。即使在體內(nèi)11年之后，苯在膜中的殘留量還有0.64％。由此推測(cè)，丙烯酸系骨水泥在體內(nèi)的降解變性則可能是由于殘留的單體（通常3％～5％）不斷滲出所致。（２）高分子材料在體內(nèi)的物理性能變化材料植入體內(nèi)后，因化學(xué)結(jié)構(gòu)經(jīng)歷某些變化，導(dǎo)致材料機(jī)械性能的改變。一般而言，親水性并含有可水解或酶解鍵型的高分子材料，長(zhǎng)期植入體內(nèi)容易發(fā)生降解，使分子量降低，從而導(dǎo)致機(jī)械性能顯著下降，例如尼龍、嵌段聚氨酯（SPU）等。一些專門(mén)設(shè)計(jì)合成的生物吸收性高分子材料，如聚乳酸（PLA）和聚乙醇酸（PGA）等，埋植體內(nèi)后會(huì)隨著時(shí)間的延長(zhǎng)而降解，機(jī)械性能隨之下降。對(duì)于聚乙烯，雖然屬于疏水材料，且沒(méi)有可水解鍵，但因可發(fā)生氧化降解作用，在體內(nèi)長(zhǎng)期埋植后其機(jī)械性能也有顯著降低。（２）高分子材料在體內(nèi)的物理性能變化聚四氟乙烯、硅橡膠、聚砜、聚亞胺、聚丙烯、交聯(lián)聚氨酯長(zhǎng)時(shí)間植入體內(nèi)后，拉伸強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率變化較小，說(shuō)明它們?cè)隗w內(nèi)穩(wěn)定性較好，具有較強(qiáng)的抗生物老化能力。比較三種聚氨酯材料薄膜植入大鼠體內(nèi)后機(jī)械性能變化的情況，發(fā)現(xiàn)Biomer的拉伸強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率在植入前后基本保持不變。而由聚二苯甲烷二異氰酸酯（MDI）、聚（１,4-丁二醇）（PTMG）和丙二胺合成的嵌段聚氨酯（MDI-SPU），植入體內(nèi)后機(jī)械性能有所下降。其氫化類似物（HMDI-SPU）在體內(nèi)隨時(shí)間的延長(zhǎng)，拉伸強(qiáng)度顯著下降,說(shuō)明它在體內(nèi)的抗水解能力低于前者。1851年發(fā)明天然橡膠硫化方法之后開(kāi)始采用硬膠木制作人工牙托和顎骨。非對(duì)稱聚砜中空纖維膜由AmiconCorporation開(kāi)發(fā)出來(lái)，內(nèi)層厚度小于lμm，孔直徑2～4nm。植入材料組織反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間與動(dòng)物種屬的壽命期限成正比。①高分子及其降解產(chǎn)物無(wú)毒性、無(wú)免疫原性；如果采用疏水性載體如交聯(lián)聚苯乙烯乳膠，則吸附是通過(guò)疏水作用進(jìn)行的。該聚合物已作為醫(yī)用粘合劑用于外科手術(shù)中。（2）材料對(duì)蛋白質(zhì)的吸附性能與其抗凝血性能之間的關(guān)系。（3）高分子在細(xì)胞中的儲(chǔ)存機(jī)制當(dāng)聚氨酯Biomer植入大鼠體內(nèi)24個(gè)月后，其衰減全反射紅外光譜（ATR-FTIR）發(fā)生明顯變化,證明水解作用主要發(fā)生在非氫鍵羧基上；通常，在血漿或富含纖維蛋白原的Cohn血漿組分中加入氯化鈣，即可激活其中的凝血因子，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白。高分子材料也能夠引起補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典激活途徑。美國(guó)國(guó)立心肺研究所（NationalInstituteOfHeartandLung,USA）在這方面做了開(kāi)創(chuàng)性的工作，他們發(fā)展了血液相容性高分子材料，以用于與血液接觸的人工器官制造，如人工心臟等。用于制造軟接觸鏡和人工晶體的聚甲基丙烯酸羥乙酯的最大含水量為40％。1943年，賽璐璐（硝酸纖維素）薄膜開(kāi)始用于血液透析。PDS(Ethicon)某種材料的生物相容性好,是指這種材料能夠與肌體相互適應(yīng),即材料對(duì)肌體沒(méi)有顯著或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肌體也不引起材料性能的改變。首先，硅橡膠可長(zhǎng)期埋植在體內(nèi)作為人工器官和組織代用品?？扇苄愿叻肿釉隗w系內(nèi)的代謝可溶性（水溶性）高分子在治療和診斷方面的應(yīng)用頗受人們重視，例如血容量擴(kuò)充劑、高分子造影劑、高分于藥物載體、高分子修飾劑等。但是，一旦可溶性高分于通過(guò)口服、注射等方式給藥進(jìn)人血液系統(tǒng)之后，就會(huì)通過(guò)一定的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑在體內(nèi)循環(huán)、分布和代謝。因此，可溶性高分于在臨床應(yīng)用前，必須慎重評(píng)價(jià)其安全性，否則會(huì)造成嚴(yán)重的后果。（1）合成高分子在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)可溶性高分子在體內(nèi)的分布、清除速率、保留的部位與時(shí)間期限等因素取決于高分子穿越體內(nèi)各屏障的能力。盡管這些屏障的性質(zhì)有所不同，但基本上都屬于生物膜，包括質(zhì)膜、細(xì)胞膜等。生物膜是一種嵌有蛋白質(zhì)的脂質(zhì)雙層膜，磷脂分子以疏水部分向內(nèi)、親水部分向外的方式形成雙層，蛋白質(zhì)分子通過(guò)疏水作用鑲嵌在脂質(zhì)膜中。許多細(xì)胞膜蛋白含有指向外層的多糖基團(tuán)，聚集在一起構(gòu)成了衣膜。這些多糖基團(tuán)決定著細(xì)胞的抗原專一性以及其它專一識(shí)別功能。小分子物質(zhì)（如水、離子、小分子有機(jī)物等）的傳遞，一般不改變膜的結(jié)構(gòu)，主要是通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散或通過(guò)涉及膜中載體蛋白參與的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。對(duì)于高分子化合物，在保持膜結(jié)構(gòu)完整的情況下依靠擴(kuò)散是不能通過(guò)膜層的。高分子進(jìn)入膜內(nèi)的通常方式是通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)攝作用（endocytosis）?？扇苄愿叻肿优c細(xì)胞外液一起形成膜囊（或稱膜泡，membranevesicle）,一起進(jìn)入膜內(nèi)，高分子即可游離存在于溶液中，也可以與細(xì)胞膜結(jié)合，這種內(nèi)攝作用因伴有大量液體的飲入而叫作飲液作用（pinocytosis）。細(xì)胞通過(guò)內(nèi)攝作用接收高分子顆粒，稱為吞噬作用（pHagocytosis）。

進(jìn)入血液的高分子隨血液一起在全身許多器官和組織循環(huán)。高分子可以通過(guò)某些特殊細(xì)胞（如網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞）或通過(guò)微血管（毛細(xì)小動(dòng)脈、毛細(xì)血管、毛細(xì)小靜脈）壁清除。高分子透過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞層是涉及質(zhì)膜囊的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，而質(zhì)膜囊轉(zhuǎn)運(yùn)是受擴(kuò)散機(jī)理控制的。透過(guò)毛細(xì)血管壁的液體構(gòu)成組織間液（interstitialfluid），其中的高分子根據(jù)分子大小確定進(jìn)一步的轉(zhuǎn)運(yùn)方向。低分子量的通過(guò)毛細(xì)靜脈血管返回血液循環(huán)系統(tǒng)，分子較大的高分子化合物傾向于進(jìn)人淋巴系統(tǒng)。淋巴管逐漸匯聚成兩個(gè)大的軀干，向心臟附近的大靜脈排空淋巴液。結(jié)果，高分子物質(zhì)重又回到血液系統(tǒng)。高分子在通過(guò)淋巴系統(tǒng)的過(guò)程中，要經(jīng)受網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(RES)和免疫功能細(xì)胞的作用。（2）合成高分子的排泄腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞通透性在可溶性高分子的排泄方面占有重要地位。哺乳動(dòng)物腎小球的通透性質(zhì)可描述為等孔膜，孔徑大約５.0nm?？扇苄愿叻肿油ㄟ^(guò)腎小球?yàn)V過(guò)分級(jí)清除隨著高分子半徑的增大而減少。對(duì)于同樣大小的高分子，在生理?xiàng)l件（PH＝7.4）下聚陰離子的轉(zhuǎn)運(yùn)受到抑制，而聚陽(yáng)離子的濾過(guò)得以增強(qiáng)。這種電性效應(yīng)與腎小球膜孔表面的負(fù)電性有關(guān)。此外，流動(dòng)性強(qiáng)的線性高分子可以豎著透過(guò)膜層。從腎小球?yàn)V過(guò)出來(lái)的液體經(jīng)過(guò)漫長(zhǎng)的腎小管成為尿液進(jìn)人膀胱，最終排出體外。據(jù)估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)對(duì)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）的分子量上限為25000。

超出腎排泄極限的高分子化合物，可以繼續(xù)通過(guò)腸道排泄。腸道排泄對(duì)高分子分子量的依賴性不像腎臟那樣嚴(yán)格，這意味著膜囊轉(zhuǎn)運(yùn)在腸道分泌排泄中起著重要作用。在體內(nèi)不能降解和不能被腎排泄的高分子化合物主要通過(guò)腸道排泄。腸道排泄的高分子中有一部分是由膽汁轉(zhuǎn)運(yùn)排入腸道的。研究發(fā)現(xiàn)，大鼠膽汁中存在一定量的溶酶體水解酶，固體顆粒和可溶性高分子出現(xiàn)在膽汁中是一些次級(jí)溶酶體擠出排空的結(jié)果。即使高分子的分子量高于腎的排泄極限，如果能夠被肝細(xì)胞通過(guò)飲液作用吸收，則可通過(guò)肝細(xì)胞的外放作用排入膽汁，再排入腸道，最終排出體外。大鼠通過(guò)膽汁排泄清除PVP的分子量上限為6000-10000。高分子通過(guò)膽汁分泌的分子量依賴性和分泌動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果說(shuō)明，膽汁分泌主要是通過(guò)細(xì)胞間結(jié)點(diǎn)擴(kuò)散進(jìn)行的，而結(jié)點(diǎn)擴(kuò)散對(duì)于高分子量的物質(zhì)是不利的。

飲液作用是可溶性高分子浸入完整細(xì)胞的唯一方式。在使用時(shí)，甘油會(huì)溶出，膜溶脹增厚，機(jī)械性能會(huì)發(fā)生某種程度的變化。硅油是一種不同聚合度的鏈狀結(jié)構(gòu)聚硅氧烷。水解酶是消化道和細(xì)胞溶酶體中的正常組分，可以催化聚酯、聚酰胺（包括多肽）、多糖以及某些聚氨酯的水解。表14-5生物可吸收性高分子材料的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用但是，在缺乏T細(xì)胞的體外試驗(yàn)和無(wú)胸腺小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，PVP10也是免疫原性的?；瘜W(xué)結(jié)合法固定化酶或抗體通常應(yīng)用一些化學(xué)反應(yīng)。長(zhǎng)期經(jīng)受血液透析，會(huì)引起中分子物質(zhì)（分子量1000-10000）在患者血液中的積聚,由此引起血液透析淀粉樣變性并發(fā)癥。醫(yī)用有機(jī)硅高分子一般說(shuō)來(lái)，在含水體系中，疏水吸附固定酶或抗體是不可逆的，不必?fù)?dān)心它們會(huì)在試驗(yàn)過(guò)程中脫落。據(jù)報(bào)道，由PGA和聚乙二醇組成的低聚物可用作骨形成基體。也可以越過(guò)C1、C4、C2從C3開(kāi)始，叫作旁路激活途徑或替代途徑（alternativePathway）。藥物、代謝物、非正常蛋白質(zhì)某種材料的生物相容性好,是指這種材料能夠與肌體相互適應(yīng),即材料對(duì)肌體沒(méi)有顯著或嚴(yán)重的不良反應(yīng)，肌體也不引起材料性能的改變。（2）吸附法:酶、抗體可以通過(guò)物理吸附固定在高分子微球載體表面（包括孔表面）上。Siliconeresin，中文名：聚硅氧烷樹(shù)脂，簡(jiǎn)稱硅樹(shù)脂，舊稱硅酮樹(shù)脂。分類：天然生物吸收性高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。

存在于肺泡內(nèi)部的肺泡巨噬細(xì)胞非常主動(dòng)地蓄留高分子物質(zhì)。肺泡巨噬細(xì)胞屬于清潔細(xì)胞，能夠從淋巴管穿透肺泡壁進(jìn)入肺泡腔。并從肺泡表面吞噬塵埃和其他顆粒，然后被纖毛運(yùn)動(dòng)帶到喉部，最終吞入胃中或隨痰吐出。對(duì)于分子量較大的非降解高分子，這也是一種排出體外的途徑。（3）高分子在細(xì)胞中的儲(chǔ)存機(jī)制

飲液作用是可溶性高分子浸入完整細(xì)胞的唯一方式。對(duì)于不同類型的細(xì)胞，高分子通過(guò)飲液進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的膜囊的命運(yùn)是不同的。在上面巳經(jīng)述及的內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞中，膜囊將穿過(guò)胞漿到達(dá)另一側(cè)的內(nèi)膜，然后釋放其內(nèi)容物。大多數(shù)膜囊可以與細(xì)胞內(nèi)的溶酶體融合，形成次級(jí)溶酶體。溶酶體是膜包封的液泡，其中含有多種廣譜水解酶，能夠?qū)⑻烊桓叻肿樱ǖ鞍踪|(zhì)、核酸、多糖）水解為可以透過(guò)溶酶體膜的小分子。溶酶體膜通透的分子量上限大約為３00，因此如果進(jìn)人溶酶體的高分子是不可降解的，則會(huì)保留在溶酶體中。在此情況下，非降解高分子只能通過(guò)細(xì)胞的外放作用離開(kāi)細(xì)胞。然而，由于細(xì)胞的外放作用的速率遠(yuǎn)低于飲液作用。因此，進(jìn)入溶酶體的非降解高分子會(huì)儲(chǔ)存在細(xì)胞中持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、以及重吸收上皮細(xì)胞的飲液功能較強(qiáng)，非降解高分子容易積蓄在這些細(xì)胞中。（4）可溶性高分子在體內(nèi)的代謝生物體含有豐富的生物催化劑（酶）、反應(yīng)性分子、以及自由基，能夠使高分子代謝。肝細(xì)胞在這方面是最活躍的,其次是腎、RES、白細(xì)胞、腸粘膜等。不管采取何種途徑進(jìn)入體內(nèi)的化合物，都會(huì)被肌體認(rèn)為是外原性異物，肌體則采取盡可能的方式將其轉(zhuǎn)化為更容易清除的形式，以減少對(duì)肌體的傷害。生物修飾反應(yīng)大致可以分為三類：水解反應(yīng)、氧化反應(yīng)、綴合反應(yīng)(conjugations，包括酯化、酰化、烷化等)

①水解反應(yīng)。

在生物體內(nèi)發(fā)生的水解反應(yīng)有酯的皂化、酰胺水解、醚（糖苷）的水解。酯的皂化不論是否有酶參與都能進(jìn)行，其他水解反應(yīng)只有在酶的催化下才有較高的速率。水解酶是消化道和細(xì)胞溶酶體中的正常組分，可以催化聚酯、聚酰胺（包括多肽）、多糖以及某些聚氨酯的水解。細(xì)胞外酶從天然生物高分子的兩端開(kāi)始水解，每次催化反應(yīng)除去一個(gè)末端單體，單體的極性對(duì)于酶的專一性往往是重要的。

①水解反應(yīng)。

通過(guò)這種水解機(jī)制，每次水解后對(duì)于高分子的分子量影響不大，水解下來(lái)的單體從一開(kāi)始就參與肌體的循環(huán)和代謝。而細(xì)胞內(nèi)酶則從離端點(diǎn)一定距離的位置開(kāi)始切斷高分子鏈。該水解過(guò)程會(huì)引起高分子分子量的明顯降低，生成的低聚物在較遲的階段才開(kāi)始在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和積蓄。這種降解方式類似于普通的化學(xué)降解和力學(xué)降解。②氧化反應(yīng)。

氧化反應(yīng)是肌體脫毒常用的另一種化學(xué)反應(yīng)，通常是由與細(xì)胞色素P-450相連的酶系統(tǒng)催化完成的，酶系統(tǒng)稱為細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)。與水解反應(yīng)不同的是，該系統(tǒng)鍵合在細(xì)胞內(nèi)的胞漿結(jié)構(gòu)（微粒體、胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞膜）上，因此只能使進(jìn)人細(xì)胞漿的物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)。除了直接氧化反應(yīng)（例如芳烴羥化酶催化的氧化反應(yīng)）之外，氧化性N-或O-脫烷化反應(yīng)也經(jīng)常發(fā)生，起催化作用的是混合功能氧化酶（細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)的一種類型）。該系統(tǒng)也可以催化還原反應(yīng)，NADPH-細(xì)胞色素P-450還原酶具有與微粒體還原酶類似的活性，能夠?qū)⑾趸紵N轉(zhuǎn)化為芳胺。③綴合反應(yīng)。

另一種體內(nèi)經(jīng)常發(fā)生的藥物代謝反應(yīng)為綴合反應(yīng)，包括醇羥基、酸羥基、氨基、酰氨基、酰肼的?；磻?yīng)，?；瘎┯辛蛩帷⒁宜?、葡萄糖醛酸、谷氨酸以及其它酸類物質(zhì)。高分子在體內(nèi)的綴合反應(yīng)研究很少。

④締合反應(yīng)

可溶性高分子進(jìn)入人體以后，有可能與不同的體內(nèi)成分發(fā)生締合反應(yīng)。聚陰離子高分子與二價(jià)或多價(jià)陽(yáng)離子的絡(luò)合作用在預(yù)料之中。合成高分子能夠以靜電力與生物高分子發(fā)生相互作用，形成離子復(fù)合物，例如聚陽(yáng)離子與肝素、肝素樣聚陰離子與蛋白質(zhì)等。通過(guò)專一性相互作用，也可以實(shí)現(xiàn)合成高分子與生物高分于的結(jié)合，包括合成高分子的抗原決定簇與免疫球蛋白的作用、高分子底物或抑制劑與酶的作用等。（5）高分子的免疫反應(yīng)

生物體對(duì)于外源性物質(zhì)的侵犯具有很強(qiáng)的防護(hù)功能。上述體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)對(duì)于小分子外源性物質(zhì)的脫毒是非常有效的，但是對(duì)于高分子物質(zhì)或顆粒性物質(zhì)，反應(yīng)過(guò)程將是緩慢的。肌體另有其它防范措施，對(duì)付高分子物質(zhì)或顆粒性物質(zhì)的入侵，除了體內(nèi)許多屏障限制高分子與顆粒性物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)之外，免疫反應(yīng)對(duì)于這些物質(zhì)的清除或脫毒起著重要作用。一種物質(zhì)在體內(nèi)的免疫性質(zhì)具有四種類型：免疫原性（激發(fā)肌體產(chǎn)生專一性抗體的能力）、免疫反應(yīng)性（與抗體結(jié)合的能力）、誘導(dǎo)免疫麻痹（對(duì)某種抗原不產(chǎn)生免疫反應(yīng)的狀態(tài)）、誘導(dǎo)遲發(fā)性過(guò)敏（細(xì)胞免疫）。許多可溶性高分子具有免疫原性，在一定劑量下產(chǎn)生免疫反應(yīng)。芳香側(cè)鏈或帶電側(cè)基在高分于中具有適當(dāng)密度時(shí)往往增強(qiáng)高分子的免疫原性。作為一種規(guī)則，均聚物一般沒(méi)有或只有較低的免疫原性，而共聚物尤其是含有芳香側(cè)鏈的共聚物顯示較強(qiáng)的免疫原性。能形成緊密球形分子的多鏈高分子具有很高的免疫原性。一般而言，能夠生物降解的外源性生物高分子（蛋白質(zhì)、多糖、核酸）是免疫原性的。

分子量對(duì)于小分子的相對(duì)免疫原性具有重要影響，但是分子量大到一定程度之后其重要性下降，這個(gè)分子量閾值是分子尺寸和化學(xué)組成的函數(shù)，例如谷氨酸-賴氨酸共聚物的閾值為30000～40000，而谷氨酸-賴氨酸-酪氨酸三元共聚物為10000～20000。研究不同級(jí)分的PVP，發(fā)現(xiàn)PVP10（Mw=10000）在小鼠體內(nèi)是非免疫原性的,而PVP40（Mw=40000）和PVP360（Mw=360000）則誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生。但是，在缺乏T細(xì)胞的體外試驗(yàn)和無(wú)胸腺小鼠的體內(nèi)試驗(yàn)中，PVP10也是免疫原性的。此外，PVP10在體內(nèi)能夠激活抑制細(xì)胞,因而可以抑制PVP360誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)。由此可見(jiàn)，高分子表觀上沒(méi)有免疫反應(yīng)可能是它激活免疫抑制系統(tǒng)的結(jié)果。

合成高分子免疫原性的另一個(gè)重要的方面涉及到半抗原（hapten）的免疫反應(yīng)。半抗原是指本身不引起免疫反應(yīng)而能與全抗原產(chǎn)生的抗體專一性結(jié)合的物質(zhì)。一些小分子化合物（如二硝基苯、苯砷酸、熒光素等）一旦與高分子載體結(jié)合后,就可以作為全抗原決定簇誘導(dǎo)產(chǎn)生對(duì)其特殊結(jié)構(gòu)具有專一性的抗體。蛋白質(zhì)、多肽、以及人工合成高分子是有效的半抗原載體。如果采用單分散高分子作載體，可使肌體對(duì)修飾劑的免疫反應(yīng)明顯增強(qiáng)?！?4.2血液凈化高分子材料血液是人體中最重要的體液，能循環(huán)到人體各個(gè)部位。血液中含有50％～６0％（質(zhì)量）的血漿成分和40％～50％（體積）的細(xì)胞成分，血漿主要由90％（質(zhì)量）的水、7％～8％（質(zhì)量）的蛋白質(zhì)（白蛋白、免疫球蛋白、纖維蛋白原）、2％（質(zhì)量）的有機(jī)分子、l％（質(zhì)量）的無(wú)機(jī)鹽組成，而細(xì)胞成分包括紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板，每種成分都具有各自的重要功能。當(dāng)一些疾病發(fā)生時(shí),血液中某些成分的質(zhì)和量會(huì)發(fā)生變化。同時(shí),由于代謝或排泄障礙，也會(huì)使體內(nèi)積蓄大量正?；蚍钦５膬?nèi)源性產(chǎn)物。

此外，外源性毒性物質(zhì)的攝入或藥物使用過(guò)量，能夠?qū)е轮卸痉磻?yīng)。血液凈化療法就是通過(guò)體外循環(huán)技術(shù)，矯正血液成分質(zhì)量和數(shù)量的異常。血液凈化療法的幾種主要類型列于表14-2中，其基本原理是透析、濾過(guò)、吸附，使用的材料是分離膜和吸附劑。膜分離依賴于膜的通透性即膜孔的大??；而吸附凈化則取決與吸附劑對(duì)目標(biāo)物質(zhì)的親和性。表14-2血漿成分凈化治療的分類與特征凈化療法原理材料特征清除物質(zhì)補(bǔ)充物質(zhì)適應(yīng)癥成本血液透析透析透析膜(孔徑1～8nm)小分子物質(zhì)電解質(zhì)溶液腎衰竭低血液濾過(guò)過(guò)濾超濾膜(孔徑3～60nm)中小分子物質(zhì)電解質(zhì)溶液腎衰竭中血漿置換過(guò)濾大孔膜(孔徑200～600nm)高分子物質(zhì)(如肽類物質(zhì))血漿蛋白質(zhì)自免疫疾病、代謝病等高血漿灌流吸附親和吸附或物理化學(xué)吸附藥物、代謝物、非正常蛋白質(zhì)無(wú)自免疫疾病、代謝病等低1945年，Kolff首次以賽咯吩膜透析治療腎衰竭。此后，透析膜和透析技術(shù)獲得快速發(fā)展，至70年代血液透析已稱為治療腎衰竭的常規(guī)手段。當(dāng)前，通過(guò)血液透析維持腎衰竭病人的生命可長(zhǎng)達(dá)20年以上。長(zhǎng)期經(jīng)受血液透析，會(huì)引起中分子物質(zhì)（分子量1000-10000）在患者血液中的積聚,由此引起血液透析淀粉樣變性并發(fā)癥。利用大孔高分子膜的通透性，可將中低分子量的代謝物與水及電解質(zhì)一起除去，這就是始于1967年的血液濾過(guò)技術(shù)。為了補(bǔ)充血液中正常成分（如電解質(zhì)等）的過(guò)多流失，向?yàn)V過(guò)后的血液中補(bǔ)充替代液。血液濾過(guò)最典型的特征是對(duì)清除中分子物質(zhì)特別有效，但對(duì)小分子物質(zhì)的除去效果較差。將血液濾過(guò)與血液透析結(jié)合起來(lái)的血液透析濾過(guò)技術(shù)，除去中小分子物質(zhì)的效率高，所需時(shí)間短，大大方便了患者治療。

通過(guò)血漿交換，先將血漿分離并棄去，再灌注健康人的血漿或血漿組分，可清除血液中的高分子物質(zhì)，特別是蛋白質(zhì)和免疫復(fù)合物等。但是，血漿置換療法至少存在兩方面問(wèn)題。①為除去血漿中少量有害物質(zhì)，不得不將全部血漿棄去，以致于許多有用成分如白蛋白等丟失；②灌注大量供血者的血漿，不僅成本高，而且容易引起交叉感染，如艾滋病等。采用血液吸附療法可克服血漿交換的缺點(diǎn)，利用吸附劑通過(guò)選擇性吸附從血液中除去某種或某些有害物質(zhì)。

血液吸附包括血液灌流和血漿灌流兩個(gè)方面。血液灌流時(shí)，患者的血液直接通過(guò)體外循環(huán)由吸附劑處理，操作簡(jiǎn)便、成本低，但吸附劑設(shè)計(jì)要求高。采用血漿灌流，需先將血漿分離出來(lái)，然后用吸附劑凈化血漿，操作較復(fù)雜，所需設(shè)備昂貴，但對(duì)吸附劑要求低。血液灌流和血漿灌流的最大特征是選擇性地除去血液中的某種或某類成分，包括生物高分子和小分子有機(jī)物。血液凈化膜材料

用于血液透析、血液濾過(guò)和血漿交換的高分子膜必須具備良好的通透性、機(jī)械強(qiáng)度、以及血液相容性。最早使用的透析膜為纖維素膜，后來(lái)發(fā)展了如圖14-1所示的多種高分子膜。膜設(shè)計(jì)有不同方法，必要時(shí)可將各種方法結(jié)合起來(lái)應(yīng)用。這些方法包括①通過(guò)高分子的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，調(diào)節(jié)親水/疏水平衡，這樣，當(dāng)高分子膜與血液和透析液接觸時(shí)，膜發(fā)生溶脹而不溶解,從而使溶質(zhì)和水能夠通過(guò)；②濕膜拉伸；③小分子物質(zhì)從膜中溶出；④不對(duì)稱膜。以下對(duì)幾種使用較多的高分子膜的制備方法給予簡(jiǎn)要介紹。

纖維素是由葡萄糖經(jīng)（1-4）-β-糖苷鍵連接的高分子，聚集態(tài)中存在大量的分子間氫鍵，從而使纖維素在一般溶劑中是不溶的。由于纖維素在加熱熔化之前就發(fā)生分解，因此纖維素不能直接加工成膜。再生纖維素膜的制造工藝包括三個(gè)步驟：經(jīng)化學(xué)修飾使纖維素變?yōu)榭扇苄缘幕驘崴苄缘难苌?；通過(guò)溶劑法或熔融法成膜；經(jīng)適當(dāng)化學(xué)處理使成膜的纖維素衍生物再生為纖維素。從嚴(yán)格意義上講，再生往往是不完全的。

制備再生纖維素膜有三種工藝過(guò)程。①銅氨工藝，是將纖維素溶解于銅氨溶液中，最終用酸再生；②粘膠液工藝，是纖維素在堿性條件下與二硫化碳反應(yīng)生成可溶性的黃原酸酯，用酸再生；③乙酸酯工藝，是通過(guò)乙?；苽錈崴苄岳w維素衍生物，最后經(jīng)堿水解再生。再生纖維素膜在干態(tài)是脆性的，因此在加工時(shí)往往加人增塑劑如甘油等，以便保存。在使用時(shí)，甘油會(huì)溶出，膜溶脹增厚，機(jī)械性能會(huì)發(fā)生某種程度的變化。

纖維素的羥基部分?；梢詼p少氫鍵作用，增加高分子鏈間的分離，使高分子的極性降低、結(jié)晶度下降。醋酸纖維素可以通過(guò)溶劑蒸發(fā)或熔融擠出的方法制膜。膜的性質(zhì)取決于?；潭取⒃鏊軇┑男再|(zhì)與比例、分子量的大小等因素。通過(guò)醋酸纖維素，可以制備纖維素中空纖維膜。Dow公司用四亞甲基砜（tetra-methylenesulfone）作為增塑劑，通過(guò)擠出工藝生產(chǎn)中空纖維，然后以氫氧化鈉水解，得到再生纖維素中空纖維。Envirogenics公司制備了醋酸纖維素不對(duì)稱膜，由0.2mm的致密層和50～100mm的多孔支持層構(gòu)成。通過(guò)改變?nèi)軇┱舭l(fā)工藝的介質(zhì)組成和凝膠化技術(shù)，生產(chǎn)出的膜在水和中分子量物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)方面優(yōu)于銅氨膜150PT。

聚丙烯腈容易通過(guò)溶液聚合制備，容易通過(guò)沉淀法純化，并具有良好的成膜性能和紡絲性能。同時(shí)，氰基為極性基因，具有親水性，在共聚物中能夠與其他基團(tuán)形成氫鍵。因此發(fā)展了一類聚丙烯腈基高分子膜，用于血液凈化。為了改善溶質(zhì)和水的通透性，往往采用共聚、化學(xué)修飾、膜拉伸或非對(duì)稱膜等方法制膜。例如，一種聚丙烯腈基高分子膜是丙烯腈與2-甲基烯丙基磺酸鈉的共聚物，由此制作的透析器已用于臨床。AN-69對(duì)分子量在l000～2000之間的中分子物質(zhì)的通透性優(yōu)于銅氦膜150PT，較適于中分子物質(zhì)的除去。丙烯腈與其他單體（如乙烯磺酸、甲基丙烯酸二甲胺乙基酯）的共聚物膜也在發(fā)展中。圖14-1用于制造血液透析膜的高分子材料

聚甲基丙烯酸甲酯具有較好的強(qiáng)度，能夠制成內(nèi)徑240mm、壁厚50mm的中空纖維膜。由此制作的透析器已試用于血液透析或同時(shí)的血液透析濾過(guò)。由于聚甲基丙烯酸甲酯膜的疏水性強(qiáng)，其透析或?yàn)V過(guò)作用主要在于膜中的孔度。為了改善膜的親水性，便于水等極性分子的透膜傳質(zhì),人們使甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸、甲基丙烯酸羥乙酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯共聚，或?qū)δみM(jìn)行親水性的化學(xué)修飾（例如與環(huán)氧乙烷反應(yīng)），得到了較好的結(jié)果。非對(duì)稱聚砜中空纖維膜由AmiconCorporation開(kāi)發(fā)出來(lái)，內(nèi)層厚度小于lμm，孔直徑2～4nm。通過(guò)改變膜的結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)膜對(duì)溶質(zhì)和水的通透性。血液凈化吸附材料早在1948年，Muirhead和Reid首次嘗試用離子交換樹(shù)脂通過(guò)血液灌流治療尿毒癥。1964年，Yatzidas用椰殼活性炭治療藥物中毒。至1970年，Chang和Malave開(kāi)發(fā)包膜活性炭,避免了活性炭顆粒的流失，減少了吸附劑對(duì)血液細(xì)胞成分如血小板的損害，使血液灌流臨床應(yīng)用成為可能。進(jìn)入80年代以來(lái)，血液吸附劑進(jìn)人快速發(fā)展時(shí)期，出現(xiàn)了不同類型的吸附劑。血液吸附劑可按吸附機(jī)理分為如表14-3所示的幾種類型。（1）非專一性吸附劑活性炭、碳化樹(shù)脂、常規(guī)疏水性吸附樹(shù)脂（交聯(lián)聚苯乙烯、交聯(lián)聚甲基丙烯酸甲酯）等是通過(guò)物理化學(xué)作用吸附目標(biāo)物質(zhì)的。它們?yōu)槎嗫孜⑶?，直?0～200μm，主要通過(guò)疏水作用從血液中吸附具有一定疏水性的物質(zhì)，包括藥物及其代謝物、腎衰竭患者血液中積蓄的小分子有機(jī)物和中分子物質(zhì)，但基本不能除去水和電解質(zhì)。一般而言，吸附量或吸附率與材料的比表面成正相關(guān)。這些材料的合成技術(shù)與吸附樹(shù)脂相同，只是對(duì)工藝清潔要求更高，并需要將可溶性成分完全提取出來(lái)。由于其血液相容性欠佳，往往需用抗凝血高分子材料包膜后才可應(yīng)用。吸附原理吸附鍵型吸附材料或配基吸附的目標(biāo)物質(zhì)物理化學(xué)相互作用疏水作用疏水材料非正常抗體、免疫復(fù)合物、藥物、有機(jī)代謝物活性碳藥物如安眠藥，非正常代謝物如膽紅素靜電作用離子性基團(tuán)帶相反電荷的物質(zhì)如膽紅素生物化學(xué)相互作用抗原-抗體抗體相應(yīng)非正?？乖绲兔芏戎鞍?，乙肝表面抗原抗原相應(yīng)非正常抗體如抗DNA抗體補(bǔ)體作用Clq免疫復(fù)合物如自免疫抗原-抗體復(fù)合物Fe作用A蛋白IgG、免疫復(fù)合物仿生作用合成的活性點(diǎn)能與活性點(diǎn)結(jié)合的抗體表14-3不同類型血液凈化吸附劑的設(shè)計(jì)原理（2）高選擇性吸附劑利用生物體系作用原理，將小分子配基鍵合于多孔珠狀高分子載體上，合成出的吸附劑對(duì)某種或某類物質(zhì)具有較高的吸附選擇性。這類吸附劑的載體多為血液相容性較好的親水性高分子微球，如交聯(lián)聚乙烯醇等，配基是根據(jù)仿生原理設(shè)計(jì)的。在自免疫疾病類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者血液中存在類風(fēng)濕因子，能夠與IgG專一性結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，在IgG聚集體表面有暴露的色氨酸殘基。將色氨酸殘基固定在高分子載體上，發(fā)現(xiàn)可以有效地吸附類風(fēng)濕因子。低密度脂蛋白抗體的端基部分含有陽(yáng)離子氨基酸殘基，研究發(fā)現(xiàn)含有陰離子基團(tuán)的肝素能夠與低密度脂蛋白強(qiáng)烈結(jié)合。因此，以硫酸葡聚糖或聚丙烯酸為配基合成的吸附劑對(duì)低密度脂蛋白呈現(xiàn)出了好的吸附性能，可用于高膽固醇脂血癥的血液凈化治療。

對(duì)交聯(lián)聚乙烯醇微球進(jìn)行磺化等處理，引人陰離子基團(tuán)，也可吸附低密度脂蛋白。對(duì)于β2-小球蛋白（長(zhǎng)期血液透析產(chǎn)生的高濃度血液成分），計(jì)算機(jī)分析其立體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)其表面存在疏水區(qū)和陽(yáng)離子區(qū)。因此，設(shè)計(jì)合成了苯乙烯-馬來(lái)酸共聚物，作為β2-小球蛋白的吸附劑。在肌衰弱患者體內(nèi)存在抗乙酰膽堿受體抗體。設(shè)計(jì)含有8個(gè)氨基酸殘基的乙酸膽堿受體片斷，作為吸附劑配基，合成出的吸附劑可吸附抗乙酰膽堿受體抗體。（3）專一性吸附劑（特異性吸附劑）

在生物體系中，存在著許多類型的專一性相互作用，如抗原-抗體、酶（受體）-底物、互補(bǔ)DNA鏈等。將其一半（如抗原）固定在載體上，可專一性地吸附另一半（如抗體）。由固定抗原或固定抗體合成的吸附劑，稱為免疫吸附劑。目前，有大量的血液凈化材料研究集中在免疫吸附劑方面。但是，設(shè)計(jì)合成免疫吸附劑必須注意三個(gè)問(wèn)題：一是高分子載體必須具有良好的血液相容性；二是固定化的抗原或抗體在固定化反應(yīng)、消毒、儲(chǔ)存過(guò)程中必須穩(wěn)定，不能失活，否則將喪失功能；三是抗原或抗體本身有可能具有抗原性，尤其是動(dòng)物來(lái)源的物質(zhì)更是如此，這就要求用于固定化的鍵型必須穩(wěn)定，否則微量脫落的抗原或抗體會(huì)引起免疫反應(yīng)。免疫吸附劑一個(gè)比較成功的例子，是治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SEL：Systemiclupuserythematosus）抗DNA抗體吸附劑。該吸附劑以小牛胸腺DNA為配基，固定在交聯(lián)聚乙烯醇多孔微球載體上，能夠吸附抗DNA抗體和免疫復(fù)合物。有時(shí)，通過(guò)固定抗原或抗體片斷合成的吸附劑也叫作免疫吸附劑?！?4.3生物惰性高分子材料

醫(yī)用有機(jī)硅高分子

有機(jī)硅高分子包括聚硅氧烷和聚硅烷兩大類，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域獲得廣泛應(yīng)用的有機(jī)硅高分子主要是前者。1964年，醫(yī)用級(jí)的有機(jī)硅膠粘劑在美國(guó)陶康寧公司(Dow公司的子公司）問(wèn)世，并用于裝配醫(yī)療設(shè)備。

Siliconefluid，中文名：

聚硅氧烷流體，簡(jiǎn)稱硅油，舊稱硅酮流體。

Siliconeoil，中文名：

聚硅氧烷油，簡(jiǎn)稱硅油，舊稱硅酮油。

Siliconeresin，中文名：聚硅氧烷樹(shù)脂，簡(jiǎn)稱硅樹(shù)脂，舊稱硅酮樹(shù)脂。

Siliconeruber，中文名：聚硅氧烷橡膠，簡(jiǎn)稱硅橡膠，舊稱硅酮橡膠。硅油硅油是一種不同聚合度的鏈狀結(jié)構(gòu)聚硅氧烷。它是由二烷基二氯硅烷加水水解制得初縮聚環(huán)體，環(huán)體經(jīng)裂解、精餾制得低環(huán)體，然后把環(huán)體（如八甲基環(huán)四硅氧烷、乙烯基七乙基環(huán)四硅氧烷等）、封頭劑（水、醇、酸、氨等）、催化劑（酸或堿）放在一起調(diào)聚，就得到不同聚合度的線性聚硅氧烷混合物，經(jīng)減壓蒸餾除去低沸點(diǎn)物，制備出硅油產(chǎn)品。

圖中R全部為甲基時(shí)，稱甲基硅油。常見(jiàn)的其它基團(tuán)有氫、乙基、苯基、氯苯基、三氟丙基等。圖14-2鏈狀聚硅氧烷的結(jié)構(gòu)硅橡膠

硅橡膠是高分子量聚有機(jī)硅氧烷（分子量在148000以上）的交聯(lián)體。隨硅原子上所連有機(jī)基團(tuán)的不同，硅橡膠可分為二甲基硅橡膠、甲基乙基硅橡膠、乙基硅橡膠、甲基苯基硅橡膠、氟硅橡膠、氰硅橡膠、亞苯基硅橡膠等。通過(guò)直接聚合得到的有機(jī)硅高聚物稱為有機(jī)硅生膠，其彈性低、機(jī)械強(qiáng)度差，不能直接應(yīng)用，必須加入白炭黑（SiO2）、二氧化鈦等作為補(bǔ)強(qiáng)劑，用有機(jī)過(guò)氧化物如過(guò)氧化二苯甲酰作硫化劑，并加入其它輔料和助劑進(jìn)行混煉、成型、熱處理熟化得到硅橡膠。

這種硫化方式稱為高溫硫化，一般分兩個(gè)加熱階段進(jìn)行。室溫硫化是低分子量的硅油（粘度在100～1000000cP）在交聯(lián)劑和催化劑存在下室溫固化，包括單組分室溫硫化和雙組分室溫硫化兩類，后者又分為縮合型和加成型兩種（圖14-3）。單組分和雙組分室溫硫化的硅橡膠生膠都是α,ω-二羥基聚硅氧烷；加成型室溫硫化的生膠則是含有烯基或氫側(cè)基（或端基）的聚硅氧烷。因?yàn)楹笳呤旎瘯r(shí)往往在高于室溫的情況下（50～150℃）能取得好的熟化效果，所以又稱為低溫硫化硅橡膠。

由于硅橡膠是生物惰性的，當(dāng)其植入兔或狗體內(nèi)后3～5年，異體反應(yīng)消失。硅橡膠在體內(nèi)容易吸附膽固醇和三羧酸甘油酯，而幾乎不吸附磷脂。這一現(xiàn)象可用溶度參數(shù)進(jìn)行解釋。盡管硅橡膠對(duì)生物活性組織幾乎是非活性的，但加入硅膠作增強(qiáng)劑時(shí)，可以觀察到明顯的異體反應(yīng)。因此，如果硅橡膠以硅膠填充，則需要在表面用純的硅橡膠覆蓋，并進(jìn)行輻射交聯(lián)。

醫(yī)用硅橡膠制品的用途主要有四個(gè)重要方面。首先，硅橡膠可長(zhǎng)期埋植在體內(nèi)作為人工器官和組織代用品。這類醫(yī)用制品有腦積水引流裝置、人造球形二尖瓣、心臟起搏器、人造腦膜、人造喉頭、人工皮膚、人工肌腱、人工指關(guān)節(jié)、人工角膜支架、托牙組織面軟襯墊等。整容修復(fù)用的硅橡膠材料包括硅橡膠海綿、整復(fù)塊、鼻尖鼻梁、耳朵等。其次，硅橡膠可用作短期植入材料，例如腹膜透析管、靜脈插管、動(dòng)靜脈外瘺管、導(dǎo)尿管、胃插管、內(nèi)窺鏡玻璃纖維保護(hù)套管、滲出性中耳炎通氣管、導(dǎo)液管等。第三，硅橡膠也可用作藥物控制釋放載體，例如硅橡膠長(zhǎng)效避孕藥環(huán)等。第四，硅橡膠還用作體外循環(huán)用品，如人工心肺器薄膜、人工心肺機(jī)輸血泵管、人工腎用的導(dǎo)管、胎兒吸引器吸頭等。目前使用較多的熱硫化膠料是甲基乙烯基硅橡膠，補(bǔ)強(qiáng)劑采用白炭黑，硫化劑采用2,5-二甲基-2,5-二叔丁基過(guò)氧己烷及2,4-二氯過(guò)氧化苯甲酰。熟化過(guò)程中產(chǎn)生的苯甲酸副產(chǎn)物可在二段硫化時(shí)除去，故不存在對(duì)人體有害的小分子物質(zhì)。

自從1954年室溫硫化硅橡膠問(wèn)世以來(lái)，給醫(yī)用硅橡膠增添了許多新品種。室溫硫化硅橡膠生理惰性好，無(wú)色透明，高溫消毒后不變異，不變形。此外，它還具有粘合性，可作為醫(yī)用粘合劑；并能在體溫下固化成型，因此使用方便，適宜做成各種植入人體的器官和用作人體的外部整容劑修補(bǔ)手術(shù)等。盡管硅橡膠在生物醫(yī)用領(lǐng)域已經(jīng)使用多年，但其安全性至今仍受到懷疑。尤其是硅橡膠作為體內(nèi)植入體，在極少的個(gè)體上偶爾會(huì)引發(fā)腫瘤。美國(guó)Dow化學(xué)公司在一次法律糾紛中失敗，使硅橡膠在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用逐漸減少。圖14-3聚硅氧烷室溫硫化方法分類

聚氨酯是一類物理性質(zhì)變化范圍較廣的高分子材料，容易由液體單體（二或多異氰酸酯與二或多元醇）在室溫下進(jìn)行合成，得到從較軟的彈性體到剛性的泡沫塑料多種產(chǎn)品，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。聚氨酯彈性體既可以是熱塑性材料，也可以是熱固性材料。后者通過(guò)液體澆鑄成型，而前者則由片狀固體或顆粒通過(guò)注射、吹塑、擠出等方式進(jìn)行加工。所有熱塑性聚氨酯彈性體都是線性嵌段高分子，由二異氰酸酯、高分子量的二元伯醇和一種二醇擴(kuò)鏈劑進(jìn)行合成。目前，已有大量的嵌段聚氨酯作為生物材料被研究和應(yīng)用。如圖14-4所示，其中軟段多為聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚氧四亞甲基以及聚酯等；擴(kuò)鏈劑主要為1,4-丁二醇、l,6-己二醇、一縮二乙二醇等。這類嵌段聚氨酯由于由不同性質(zhì)的鏈段構(gòu)成，因而呈微相分離結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，軟段的分子量（鏈長(zhǎng)）和擴(kuò)鏈劑類型對(duì)組織反應(yīng)、細(xì)胞附著和增殖有明顯影響。R為高分子二醇：R′為擴(kuò)鏈劑：HO(CH2)4OH；HO(CH2)6OH；HOCH2CH2OCH2CH2OH等。圖14-4嵌段聚氨酯的一般結(jié)構(gòu)

在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，聚氨酯（特別是Biomer和Avcothane-51兩種產(chǎn)品）由于具有良好的軟組織相容性和血液相容性，其應(yīng)用范圍不斷擴(kuò)展。臨床應(yīng)用比較成功的有人工心臟的搏動(dòng)膜、主動(dòng)脈內(nèi)氣囊反搏的囊膜、體外血液循環(huán)管路。人工軟骨、小口徑人工血管、血袋或血液容器、醫(yī)用粘合劑以及藥物釋放體系等。柔軟的聚氨酯海綿體主要是由甲苯二異氰酸酯和聚醚或聚酯多元醇制備的，發(fā)泡劑使用水和鹵代烴（如三氟甲烷）的混合物。聚氨酯海綿能夠用作外科敷料、包扎材料、吸收材料等。剛性的泡沫聚氨酯材料由高分子二異氰酸酯和低分子量的多元醇進(jìn)行合成，鹵代烷烴作發(fā)泡劑。由于其質(zhì)量輕、耐久性好，可以用于制作假肢。一種液體組分泡沫聚氨酯體系可用于骨折的固定，首先用該系統(tǒng)浸漬濕棉布，然后用這種浸漬的布包扎，大約20min可以固化。此外，聚氨酯泡沫塑料還有可能用作骨組織的修復(fù)。

聚甲基丙烯酸甲酯甲基丙烯酸甲酯經(jīng)自由基聚合，可以得到聚合度適當(dāng)?shù)尼t(yī)用聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）。由于PMMA具有優(yōu)良的光學(xué)性能，在臨床醫(yī)學(xué)上大量用于制造接觸鏡（隱形眼鏡）、和眼內(nèi)鏡（人工晶狀體），以矯正視力和治療白內(nèi)障等眼科疾病。PMMA可作為粘合性骨水泥的主要成分，用于關(guān)節(jié)置換的粘合劑和骨組織的修復(fù)。在牙科領(lǐng)域，PMMA不僅可以用來(lái)填塞孔洞治療齲齒，而且可制作樹(shù)脂假牙和牙托。

水溶膠水溶膠是一類不溶性含水高分子材料，通過(guò)水溶性高分子的交聯(lián)、引入疏水基團(tuán)或結(jié)晶區(qū)進(jìn)行合成。水溶膠從特性上與含水量較大的生物組織非常相似。一般而言，高水含量的水溶膠抑制細(xì)胞附著，然而具有良好的氧通透性。由于水溶膠比較柔軟且有良好的物質(zhì)通透性，所以具有較好的軟組織相容性。代表性的水溶膠有聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚丙烯酰胺、聚乙烯比吡咯烷酮等。其含水量隨交聯(lián)度和疏水-親水平衡而變化。用于制造軟接觸鏡和人工晶體的聚甲基丙烯酸羥乙酯的最大含水量為40％。水溶膠也可以從聚乙烯醇制備。用γ-射線照射70％聚乙烯醇水溶液，得到透明的溶膠。以該溶膠作兔眼睛的玻璃體，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)異常現(xiàn)象。該溶膠不僅保持原有的透明性，而且能與玻璃體很好混合，對(duì)眼組織沒(méi)有傷害。透明性聚乙烯醇水溶膠也可以通過(guò)另一種方法制備，即先將聚乙烯醇溶解于2:8的水/二甲亞砜混合溶劑中，然后在低溫下凝膠化。該水溶膠可用于制作接觸鏡。Watase通過(guò)重復(fù)冷凍-熔化過(guò)程，制備了高彈性聚乙烯醇水溶膠。增加重復(fù)次數(shù)和提高溶液濃度，使聚乙烯醇與水分子的作用加強(qiáng)，水溶膠內(nèi)部的結(jié)晶度降低，非結(jié)冰水增加，彈性提高?！?4.4生物吸收性高分子材料

隨著醫(yī)學(xué)和材料科學(xué)的發(fā)展，人們希望植入體內(nèi)的材料只是起到暫時(shí)替代作用，并隨著組織或器官的再生而逐漸降解吸收，以最大限度地減少材料對(duì)肌體的長(zhǎng)期影響。由于生物吸收性材料容易在生物體內(nèi)分解，其分解產(chǎn)物可以代謝，并最終排出體外，因而越來(lái)越受到人們的重視。設(shè)計(jì)生物吸收性高分子的基本原理

（1）生物降解性和生物吸收性生物吸收性高分子材料的生物吸收分為兩個(gè)步驟：降解和吸收。前者往往涉及主鏈的斷裂，使分子量降低，要求裂解生成的單體或低聚體無(wú)毒副作用。最常用的裂解反應(yīng)為水解反應(yīng)，包括酶催化水解和非酶催化水解。能夠通過(guò)酶專一性反應(yīng)裂解的高分子叫作酶催化降解高分子；而通過(guò)與水或體液接觸發(fā)生水解的高分子稱為非酶催化降解高分子。習(xí)慣上將兩種降解統(tǒng)稱為生物降解。吸收過(guò)程是生物體為了攝取營(yíng)養(yǎng)或排泄廢物（通過(guò)腎臟、汗腺、或消化道）的正常生理過(guò)程。高分子材料在體內(nèi)降解以后，進(jìn)入生物體的代謝循環(huán)。這就要求生物吸收性高分子應(yīng)當(dāng)是正常代謝物或其衍生物通過(guò)可水解鍵型連接起來(lái)（2）生物吸收速度用于生物組織治療的生物吸收性材料，其吸收速度必須與組織愈合速度同步。人體中不同組織不同器官的愈合速度是不同的，例如表皮愈合需要3～10天，膜組織要15～30天，內(nèi)臟器官1～2個(gè)月，硬組織2～3個(gè)月，較大器官的再生需要半年以上。在組織或器官完全愈合之前，生物降解材料必須保持適當(dāng)?shù)臋C(jī)械性能和功能。生物組織愈合后，植入的材料應(yīng)盡快降解并被吸收，以減少材料存在產(chǎn)生的副作用。。

影響生物吸收性高分子材料吸收速度的因素

影響因素：主鏈和側(cè)鏈的化學(xué)結(jié)構(gòu)、疏水/親水平衡、分子量、凝聚態(tài)、結(jié)晶度、表面積、形狀和形態(tài)等。

主鏈結(jié)構(gòu)和有序結(jié)構(gòu)對(duì)降解吸收速度影響較大。

酶催化降解和非酶催化降解的結(jié)構(gòu)-速度關(guān)系是不同的。對(duì)非酶催化降解高分子，降解速度主要由主鏈結(jié)構(gòu)（鍵型）決定。含有易水解鍵型如酸酐、酯、碳酸酯的高分子，有較快的降解速度。對(duì)于酶催化降解高分子如酰胺、酯、糖苷，降解速度主要與待裂解鍵的易接近性有關(guān)。酶與待裂解鍵越容易相互作用，則降解越容易發(fā)生，而與化學(xué)鍵類型關(guān)系不大。對(duì)于同種高分子材料，分子量越大，降解速度越慢。親水性強(qiáng)的高分子能夠吸收水、催化劑或酶，結(jié)果有較快的降解速度。特別是含有羥基、羧基的生物吸收性高分子，不僅因?yàn)槠漭^強(qiáng)的親水性，而且由于其本身的自催化作用，所以比較容易降解。在主鏈或側(cè)鏈含有疏水長(zhǎng)鏈烷基或芳基的高分子，降解性能往往較差。在固態(tài)下高分子鏈的聚集態(tài)可分為結(jié)晶態(tài)、玻璃態(tài)、橡膠態(tài)。

如果高分子材料的化學(xué)結(jié)構(gòu)相同，那么不同聚集態(tài)的降解速度有如下順序：

橡膠態(tài)＞玻璃態(tài)＞結(jié)晶態(tài)。

（3）生物吸收性高分子材料的其它要求除了要求在生物體的溫和條件下能夠降解之外，生物吸收高分子材料還必須滿足其他條件，才能達(dá)到理想的生物相容性、機(jī)械性能、化學(xué)性能以及功能性。

①高分子及其降解產(chǎn)物無(wú)毒性、無(wú)免疫原性；

②高分子材料的降解和吸收速度必須與生物組織或器官的愈合速度同步；③具有良好的加工性能以及與替代組織類似的機(jī)械性能。天然生物吸收性高分子材料

分類：天然生物吸收性高分子材料包括蛋白質(zhì)和多糖兩類生物高分子。

特性：

這些生物高分子主要在酶的作用下降解，生成的降解產(chǎn)物如氨基酸、糖等化合物容易在體內(nèi)代謝，并作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)被肌體再利用。從可吸收性的角度講，這類材料應(yīng)當(dāng)是最理想的生物吸收性高分子材料。白蛋白、葡聚糖和羥乙基淀粉在水中是可溶的，臨床用作血容量擴(kuò)充劑或人工血漿的增稠劑。而膠原、殼聚糖等生理?xiàng)l件下是不溶的，可作為植入材料在臨床應(yīng)用。（1）膠原膠原是構(gòu)成哺乳動(dòng)物結(jié)締組織的蛋白質(zhì)類物質(zhì)，至今已經(jīng)鑒別出13種膠原，其中I～I(xiàn)II、V和VI型膠原為成纖維膠原。I型膠原在動(dòng)物體內(nèi)含量最多，已被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)用材料和生化試劑。牛和豬的肌腱、生皮、骨骼是生產(chǎn)膠原的主要原料。膠原（尤其是皮膚膠原）的物種差異較小，在結(jié)構(gòu)上呈現(xiàn)高度的相似性。最基本的膠原單位（tropocollagen）由三條分子量大約100000的肽鏈組成三股螺旋繩狀結(jié)構(gòu)（四級(jí)結(jié)構(gòu)），直徑1～1.5nm，長(zhǎng)約300nm；每條肽鏈都具有左手螺旋二級(jí)結(jié)構(gòu)（注意與α-螺旋不同），其一級(jí)結(jié)構(gòu)即氨基酸序列為（-Gly-X-Y-）。其中，X主要為脯氨酸，Y為其它氨基酸如極性氨基酸谷氨酸、羥脯氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、絲氨酸等。膠原本身是中性蛋白質(zhì)，小的短鏈肽（稱為端肽：Telopeptide）位于膠原分子的兩端，且不參與三股繩狀結(jié)構(gòu)。端肽是免疫原性識(shí)別點(diǎn)，可通過(guò)酶解將其除去。除去端肽的膠原又稱不全膠原（Atelocollagen），可用作生物醫(yī)學(xué)材料。膠原工業(yè)純化的膠原主要形式：可溶解的膠原單位、溶脹的膠原原纖維、以及膠態(tài)膠原（微晶膠原）。后者不溶于水，不含游離的膠原單位和可溶性降解產(chǎn)物，但其膠原膠態(tài)顆粒最大不超過(guò)l000nm。膠原的作用：制造止血海綿、創(chuàng)傷輔料、人工皮膚、吸收型縫線、組織工程基質(zhì)等。在應(yīng)用前，膠原必須交聯(lián)，以控制其物理性質(zhì)和生物可吸收性。戊二醛是常用的交聯(lián)劑，但殘留的戊二醛會(huì)引起毒性反應(yīng)，因此必須注意使交聯(lián)反應(yīng)完全。環(huán)氧化合物也可用作交聯(lián)劑。膠原交聯(lián)以后，酶降解速度顯著下降。（2）明膠

定義：明膠是經(jīng)高溫加熱變性的膠原，通常由動(dòng)物的骨或皮膚經(jīng)過(guò)煮沸、過(guò)濾、蒸發(fā)干燥進(jìn)行制備。明膠在冷水中溶脹而不溶解，但可溶于熱水中形成粘稠溶液。純化的醫(yī)用級(jí)明膠比膠原成本低，在機(jī)械強(qiáng)度要求較低時(shí)可以替代膠原用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。工業(yè)上提取純化明膠的方法:酸提取工藝、堿提取工藝以及高壓蒸汽提取工藝。酸提取工藝適用于從豬皮和骨膠原制備食用和醫(yī)用明膠，用3％～5％的無(wú)機(jī)酸（鹽酸、硫酸、磷酸等）浸泡原料10～30h，洗出過(guò)量酸。皮膚中的非膠原蛋白質(zhì)（往往具有免疫原性）可以分離除去。在堿提取工藝中，需要用飽和石灰水將原料浸泡數(shù)月，洗滌中和后再蒸煮提取，由此可得到高質(zhì)量的明膠。高壓蒸煮法是為了使處于骨組織內(nèi)部（羥基磷灰石包裹之中）的膠原發(fā)生部分水解，變成可溶性形式，以便在較低溫度提取時(shí)能夠溶解出來(lái)。（3）纖維蛋白

定義：纖維蛋白原（Fibrinogen）是一種血漿蛋白質(zhì)，含量200～500mg/dL，人和牛的纖維蛋白原分子量在330000～340000之間，二者之間的氨基酸組成差別很小。

特點(diǎn)：纖維蛋白原由三對(duì)肽鏈構(gòu)成，每條肽鏈的分子量在47000～635000之間。除了氨基酸之外，纖維蛋白原還含有糖基。功能機(jī)理：纖維蛋白原的功能是參與凝血過(guò)程，其機(jī)理是它首先在凝血因子（蛋白酶）的作用下裂解Arg-Gly鍵，除去帶電荷的纖維蛋白肽（fibrinopeptides），失去纖維蛋白肽的部分聚合形成纖維蛋白。纖維蛋白的功能

纖維蛋白具有止血、促進(jìn)組織愈合等功能，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要用途。通常，在血漿或富含纖維蛋白原的Cohn血漿組分中加入氯化鈣，即可激活其中的凝血因子，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為不溶性的纖維蛋白。通過(guò)洗滌、干燥和粉碎，可得到纖維蛋白粉。先打成泡沫，再進(jìn)行冷凍干燥，可制備纖維蛋白飛沫。不溶性纖維蛋白加壓脫水，可以制備纖維蛋白膜。人的纖維蛋白或經(jīng)熱處理后的牛纖維蛋白已用于臨床。纖維蛋白粉可用作止血粉、創(chuàng)傷輔料、骨填充劑（修補(bǔ)因疾病或手術(shù)造成的骨缺損）等。纖維蛋白飛沫由于比表面大，更適于用作止血材料和手術(shù)填充材料。纖維蛋白膜在外科手術(shù)中用作硬腦膜置換、神經(jīng)套管等。（4）甲殼素與殼聚糖

甲殼素是由β-(1,4)-2-乙酰氨基-2-脫氧-D-葡萄糖（即N-乙酰-D-葡萄糖胺）組成的線性多糖。昆蟲(chóng)皮、蝦蟹殼中均含有甲殼素。殼聚糖為甲殼素的脫乙酰衍生物，由甲殼素在40％～50％氫氧化鈉水溶液中于110～1200C水解2～4h得到。甲殼素在甲磺酸、甲酸、六氟丙醇、六氟丙酮、以及含有5％氯化鋰的二甲基乙酰胺中是可溶的，殼聚糖能在有機(jī)酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解。從溶解的甲殼素或殼聚糖，可以制備膜、纖維、凝膠。甲殼素能為活性組織的溶菌酶所分解，已用于制造吸收型手術(shù)縫合線。其抗拉強(qiáng)度優(yōu)于其它類型的手術(shù)縫合線如Dexon和Catgut。在免體內(nèi)試驗(yàn)觀察，甲殼素手術(shù)縫合線4個(gè)月可以完全吸收。甲殼素能促進(jìn)傷口愈合，可用作傷口包扎材料。（5）透明質(zhì)酸與硫酸軟骨素

粘多糖是指一系列含氮的多糖，主要存在于軟骨、腱等結(jié)締組織中，構(gòu)成組織間質(zhì)。各種腺體分泌出來(lái)起潤(rùn)滑作用的粘液也多含粘多糖。其代表性物質(zhì)有透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素等。透明質(zhì)酸類多糖在滑膜液、眼的玻璃體和臍帶膠樣組織中相對(duì)較多，為N-乙酰葡萄糖胺與葡萄糖醛酸的共聚物，分子量為106～107，呈雙螺旋高級(jí)結(jié)構(gòu)。6-硫酸軟骨素主要存在于軟骨等組織中，同屬透明質(zhì)酸系列的多糖。這些多糖分子能夠形成含水量很高的固溶膠，1g透明質(zhì)酸可得到5L的溶膠。透明質(zhì)酸是一種剪切稀化材料，隨剪切速率上升，粘性下降。在高剪切速率下粘性下降能使表面移動(dòng)變快，連結(jié)處能耗減小。關(guān)節(jié)液最重要的作用就是對(duì)連結(jié)面的粘著力提供邊界潤(rùn)滑，由此控制連結(jié)的表面性能。透明質(zhì)酸可能對(duì)此發(fā)揮著一定作用。透明質(zhì)酸系列的多糖在生物醫(yī)用領(lǐng)域，可以用作防粘連材料和藥物控制釋放載體等。圖14-5幾種醫(yī)用多糖的化學(xué)結(jié)構(gòu)人工合成生物吸收性高分子材料

人工合成生物吸收高分子材料多數(shù)屬于能夠在溫和生物條件下發(fā)生水解的生物吸收性高分子，降解過(guò)程一般不需要酶的參與。這類材料比天然生物高分子具有更好的生物相容性和較低的免疫原性，能在生物環(huán)境中保持較好的機(jī)械性能，并且是容易通過(guò)化學(xué)或物理修飾進(jìn)行控制。因此，人工合成的生物吸收高分子材料，尤其是由短鏈羥