免疫學(xué)教學(xué)面臨的挑戰(zhàn)

關(guān)于免疫學(xué)教學(xué)面臨的挑戰(zhàn)第一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫防治的分類特異性非特異性預(yù)防主動(dòng)特異性預(yù)防被動(dòng)特異性預(yù)防隔離逃避藥物…治療主動(dòng)特異性治療被動(dòng)特異性治療非特異性免疫治療第二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日23免疫防治吳玉章

wuyuzhang@第三軍醫(yī)大學(xué)全軍免疫學(xué)研究所第三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防現(xiàn)在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國(guó)疫苗研究使用現(xiàn)狀第四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日歷史上天花曾經(jīng)肆虐3000年前在中國(guó)、印度、埃及的古醫(yī)書及僧侶經(jīng)文中，就有了天花的相關(guān)記錄公元前l(fā)160年統(tǒng)治古埃及的法老拉美西斯五世，從其木乃伊考證他面部有天花疤痕公元三～四世紀(jì)羅馬帝國(guó)出現(xiàn)大規(guī)模天花流行，飽受天花的肆虐約六世紀(jì)非洲暴發(fā)天花、八世紀(jì)歐洲暴發(fā)十七～十八世紀(jì)天花傳入大洋洲在西半球肆虐十八世紀(jì)末在歐洲的所有盲人中，三分之一以上是由天花引起的失明天花(smallpox)由天花病毒引起的急性傳染病。天花病毒繁殖速度快、傳染性強(qiáng)、死亡率高。潛伏期7～17天(平均約12天)第五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日唐開元間（618～）江南趙氏：鼻苗種痘法（清《牛痘新書》）Preparationofsmallpox第六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日牛痘接種術(shù)的發(fā)明由于EdwardJenner首次用牛痘來預(yù)防天花而引起的恐慌第七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日我們，全球撲滅天花證實(shí)委員會(huì)委員，證實(shí)撲滅天花已經(jīng)在全世界實(shí)現(xiàn)。第八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日J(rèn)enner的貢獻(xiàn)看到：擠奶女工不容易得天花想到：牛痘可防人痘？做到：給Philips接種，證明安全

論文不接受，自行散發(fā)貢獻(xiàn)：-預(yù)防性疫苗研制策略

mimictheimmune

responseofnatural

infection

-天花在人類被消滅

-EPI計(jì)劃

-WHO評(píng)價(jià)1979年世界衛(wèi)生組織鄭重宣市“天花在地球上絕跡”這是人類對(duì)傳染病預(yù)防進(jìn)行人工免疫最優(yōu)秀的范例第九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日人類使用各種疫苗的時(shí)間表開始使用年份可預(yù)防疾病疫苗類型1772天花天花活病毒1798天花自然減毒牛痘苗1885狂犬減毒活病毒和死病毒1896傷寒滅活全菌體1896霍亂滅活全菌體1897鼠疫滅活全菌體1923白喉粗制福爾馬林類毒素1927結(jié)核病卡介苗1955小兒麻痹癥滅活疫苗1963麻疹減毒活疫苗1981乙型肝炎滅活血漿功1991甲型肝炎減毒活苗和死疫苗第十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日美國(guó)疫苗使用前后的傳染病死亡人數(shù)比較傳染病最高死亡人數(shù)1997年死亡人數(shù)死亡降低百分?jǐn)?shù)白喉206939（1921）

599.99麻疹894134（1941）

13599.98腮腺炎152209（1968）

61299.60百日咳265269（1934）

551999.92小兒麻痹癥21269（1952）

499.98風(fēng)疹57686（1969）

0100.00破傷風(fēng)1560（1923）

4397.24流感嗜血桿菌20000（1984）

24298.70乙肝疫苗26611（1985）1612639.40第十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防的巨大貢獻(xiàn)WHO評(píng)論在生命科學(xué)還沒有一個(gè)領(lǐng)域?qū)θ祟惤】底鞒鋈绱酥卮蟮呢暙I(xiàn)：

一些重要傳染病得到控制或消滅改變了人類的疾病譜延長(zhǎng)了人類的平均壽命我國(guó)：50年代初到現(xiàn)在平均壽命由35歲達(dá)到了73歲

第十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防現(xiàn)在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國(guó)疫苗研究使用現(xiàn)狀第十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日世界衛(wèi)生組織的擴(kuò)大免疫措施

(ExpendProgramImmunizationEPI)1974年WHO在全球發(fā)起了EPI，經(jīng)35年的不懈的努力，全球的嬰兒免疫接種的覆蓋率已經(jīng)達(dá)到了80%以上EPI計(jì)劃包括：

卡介苗、白、百、破、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎、乙肝、黃熱病、流感嗜血桿菌1990年世界兒童會(huì)議上提出

20世紀(jì)末麻疹發(fā)病率和死亡率分別降到90%和95%，基本消滅新生兒破傷風(fēng)和小麻痹癥，

2000年中國(guó)宣布消滅脊髓灰質(zhì)炎第十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日疫苗出生1月2月4月6月12月15月18月19－23月2－3歲4－6歲乙肝1HepBHepBHepBHepB輪狀2RotaRotaRota白喉、破傷風(fēng)、百日咳3DTaPDTaPDTaPDTaPDTaPb型流感嗜血桿菌4HibHibHibHibHib肺炎5PCVPCVPCVPCVPCVPPV脊灰滅活疫苗IPVIPVIPVIPV流感6Influenza(每年)麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎7MMRMMR水痘8VaricellaVaricella甲肝9HepA(2劑)HepA腦膜炎10MPSV4美國(guó)兒童免疫接種計(jì)劃第十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)兒童計(jì)劃免疫接種程序乙肝疫苗、卡介苗、脊灰疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗、乙型肝炎、結(jié)核病、脊髓灰質(zhì)炎、百日咳、白喉、破傷風(fēng)、麻疹、甲型肝炎、流行性腦脊髓膜炎、流行性乙型腦炎、風(fēng)疹、流行性腮腺炎、流行性出血熱、炭疽和鉤端螺旋體病第十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日牛痘鼠疫霍亂乙肝結(jié)核疫苗改變世界傳染性疾病得到進(jìn)一步控制第十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防現(xiàn)在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國(guó)疫苗研究使用現(xiàn)狀第十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日老的疾病尚未解決，新的傳染（感染）性疾病不斷出現(xiàn)

老的傳染病時(shí)有起伏：

bigthree：愛滋、結(jié)核、瘧疾

新的傳染病不斷出現(xiàn)*平均每年在動(dòng)物發(fā)現(xiàn)2-3種新的病毒性疾?。?/p>

瘋牛病、瘋狗病、瘋羊病、瘋豬病…

*近20年出現(xiàn)了15種沒法治療的新的病毒性疾病

*1970年以來新發(fā)展的傳染病有20多種，如1977年的肺炎軍團(tuán)菌、1983

年幽門螺桿菌和艾滋病毒、1988年的丙型肝炎、2003年的SARS等傳染病的威脅仍然巨大

當(dāng)今世界上每年有1700萬人死于傳染病其中2/3是因?yàn)闊o疫苗可用1/3是因?yàn)橐呙绫旧淼馁|(zhì)量或接種等原因造成

我國(guó)

乙肝2億AIDS：1999國(guó)家公布50萬,2010將達(dá)1000萬?第十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防面臨的問題提高“好苗”的接種率、普及率提高“差苗”的保護(hù)率研制針對(duì)“無苗”的疾病的疫苗從傳染病到非傳染病策略和技術(shù)改進(jìn)第二十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日面臨的技術(shù)困難天然感染不能產(chǎn)生終生免疫力的疾病保護(hù)性抗原高度變異黏膜感染性疾病非感染性疾病保護(hù)性抗原是非蛋白抗原減毒活疫苗毒力回復(fù)第二十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日傳統(tǒng)疫苗學(xué)

microorganism

Antigen

ClonegenesTestinanimalmodels

VaccinedevelopmentIdentifycomponentsPurifycomponentsTestimmunogenicityTestconvalecentsera5-15yearswholegenomesequencePredictionofnovelAginsilicoVaccinecandidatesexpressrecombinantproteinTestinAnimalmodelsVaccinedevelopment反向疫苗學(xué)1-2years疫苗研制策略第二十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日免疫預(yù)防現(xiàn)在的努力2面臨的問題33輝煌的歷史314我國(guó)疫苗研究使用現(xiàn)狀第二十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日我國(guó)預(yù)防性疫苗研究使用情況簡(jiǎn)介理論研究有一定的差距，應(yīng)用研究與國(guó)際先進(jìn)水平差距不大

正在使用的疫苗、正在更新?lián)Q代的疫苗、正在研發(fā)的新疫苗，代表著我國(guó)現(xiàn)時(shí)狀況和發(fā)展趨勢(shì)現(xiàn)在使用的傳統(tǒng)疫苗

細(xì)菌性疫苗：

卡介菌、鼠疫、布氏桿菌、炭疽

病毒性疫苗：麻疹、腮腺炎、脊髓灰質(zhì)炎開始使用年份可預(yù)防疾病疫苗類型1772天花天花活病毒1798天花自然減毒牛痘苗1885狂犬減毒活病毒和死病毒1896傷寒滅活全菌體1896霍亂滅活全菌體1897鼠疫滅活全菌體1923白喉粗制福爾馬林類毒素1927結(jié)核病卡介苗1955小兒麻痹癥滅活疫苗1963麻疹減毒活疫苗1981乙型肝炎滅活血漿功1991甲型肝炎減毒活苗和死疫苗第二十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日因使用量小沒有進(jìn)一步研究現(xiàn)有機(jī)遇進(jìn)行研究炭疽活疫苗

-歷史1881年P(guān)asteur首創(chuàng)炭疽活疫苗1958年我國(guó)董樹林研究小組經(jīng)艱苦卓越的工作研究成功人用炭疽減毒活疫苗1961年生產(chǎn)，劃痕接種，每年加強(qiáng)美國(guó)和英國(guó)20世紀(jì)50年代開始使用鋁膠培養(yǎng)上清液疫苗，注射接種，18個(gè)月接種6針，每年加強(qiáng)第二十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日效果與安全性保護(hù)率在80%以上，但持續(xù)時(shí)間短，每年加強(qiáng)。副反應(yīng)較大中國(guó)疫苗與美國(guó)現(xiàn)用疫苗相比優(yōu)點(diǎn)為：

1.接種次數(shù)少

2.副反應(yīng)相對(duì)小發(fā)展改變先有疫苗接種方式如皮下或皮內(nèi)注射保護(hù)性抗原（PA）組分疫苗表達(dá)突變PA，純化后可得到一致的抗原表達(dá)PA的炭疽桿菌減毒活疫苗消除炭疽桿菌的質(zhì)粒、毒素和莢膜，然后表達(dá)PA第二十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日卡介苗歷史

1921開始用于兒童，1928年以后在全世界廣泛使用，至今已接種40億人，現(xiàn)在每年有1億兒童接種。接種方法早期為口服，二十世紀(jì)50年代后改為皮內(nèi)接種安全性

40億人接種，是世界上最安全的疫苗之一。但對(duì)免疫缺陷者不安全。對(duì)感染艾滋病毒者接種卡介菌要慎重。WHO建議可對(duì)無癥狀的感染艾滋病毒者接種卡介苗；而不能給有癥狀的患者接種急需有換代產(chǎn)品，但尚未有突破性進(jìn)展第二十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日使用效果

用卡介苗預(yù)防肺結(jié)核已超70年代，各種臨床觀察實(shí)驗(yàn)有數(shù)十次。WHO綜合分析免疫保護(hù)力在50%，但這只是理論計(jì)算數(shù)據(jù)，根據(jù)每年發(fā)病人數(shù)估計(jì)，卡介苗預(yù)防肺結(jié)核的作用十分有限。從人類消滅天花的經(jīng)驗(yàn)推測(cè)，疫苗的免疫保護(hù)力必須達(dá)到80%以上才有可能預(yù)防該種傳染病，并進(jìn)一步控制和消滅它。因此卡介苗的效果顯然不盡如意，研制和開發(fā)新的結(jié)核疫苗勢(shì)在必行

對(duì)于防止結(jié)核桿菌的播散，預(yù)防結(jié)核性腦膜炎和粟粒性結(jié)核等重癥結(jié)核病的免疫保護(hù)力十分顯著。在多次大規(guī)模臨床試驗(yàn)中平均保護(hù)力在75%。數(shù)十年來它拯救了數(shù)百萬兒童的生命。對(duì)于預(yù)防腦膜炎和粟粒性結(jié)核來說，在發(fā)展中國(guó)家繼續(xù)廣泛接種卡介苗的計(jì)劃是有積極意義的

第二十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日新疫苗研究

*BCG重組疫苗和DNA疫苗

人型結(jié)核桿菌基因在BCG中表達(dá)，19X103和38X103脂蛋白質(zhì)

已經(jīng)表達(dá)，其他保護(hù)性抗原基因也在進(jìn)行嘗試。Ag85ADNA

疫苗在小鼠實(shí)驗(yàn)中有保護(hù)效果

*營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗

牛型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：甲硫氨酸或亮氨酸

生物合成缺陷

人型結(jié)核菌BCG營(yíng)養(yǎng)缺陷型減毒活疫苗：亮氨酸生物合成缺

陷，有效，但毒力恢復(fù)頻率高第二十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

-現(xiàn)在狀況

日本于1981年首先研究成功含有百日咳毒素（PT）和絲狀血凝素（FHA）的無細(xì)胞百日咳疫苗，并代替了百日咳菌體疫苗。我國(guó)于1991年研制成無細(xì)胞百日咳疫苗，1994年研制成DTaP。從臨床觀察來看，無細(xì)胞百日咳疫苗和Daap與老疫苗相當(dāng)或更高，副反應(yīng)明顯降低。目前全世界有十幾個(gè)國(guó)家推廣使用新疫苗，我國(guó)目前新老疫苗并存，也在逐步推廣百日咳疫苗-歷史

20世界30年代開始使用滅活百日咳菌體疫苗，百日咳的發(fā)病率明顯下降。我國(guó)百日咳的發(fā)病率從1978年到1999年下降了99.6%。HWO估計(jì)，每年有7000萬兒童接種該疫苗受到保護(hù)。但接種全菌體疫苗產(chǎn)生的嚴(yán)重副反應(yīng)使一些國(guó)家接種率下降，隨之又出現(xiàn)百日咳流行，重新接種疫苗后百日咳發(fā)病率又明顯下降?，F(xiàn)處于更新階段第三十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日已經(jīng)更新?lián)Q代的疫苗·多糖疫苗

傷寒Vi多糖疫苗·純化疫苗

精制狂犬疫苗、流感亞單位疫苗和裂解疫苗·基因工程疫苗

乙肝疫苗第三十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日-歷史早期使用的傷寒疫苗主要是滅活的全菌體疫苗，經(jīng)工藝的多次改進(jìn)發(fā)展成為熱滅活-酚防腐或丙活全菌體疫苗，保護(hù)率為60-70%，但副反應(yīng)大。美國(guó)和法國(guó)聯(lián)合研究成功純化傷寒Vi多糖疫苗，商業(yè)化產(chǎn)品1989年問世

-使用現(xiàn)狀我國(guó)20世紀(jì)80年代開始傷寒Vi多糖疫苗研究，1996年開始生產(chǎn)。疫苗經(jīng)肌肉或皮下深部一次性接種，90%以上個(gè)體有4倍以上抗莢膜多糖抗體產(chǎn)生，抗體水平維持3年，但加強(qiáng)免疫沒有回憶反應(yīng)，誘生的抗體與首次接種相近。保護(hù)力十分顯著，統(tǒng)計(jì)的2200萬人接種人群，6人發(fā)生了傷寒，其中確認(rèn)免疫接種失敗的2人

-發(fā)展趨勢(shì)

傷寒Vi多糖疫苗缺點(diǎn)有兩個(gè)；其一是2歲以下兒童沒有保護(hù)性免疫反應(yīng)，其二是沒有再次接種的免疫記憶反應(yīng)，因?yàn)槎嗵鞘荰細(xì)胞非依賴性抗原。因此發(fā)展多糖蛋白結(jié)合疫苗已在研究中。另外在各種傷寒減毒疫苗加以改造，引入Vi多糖基因傷寒Vi多糖疫苗第三十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日年代國(guó)外發(fā)狀況年代國(guó)內(nèi)發(fā)展?fàn)顩r1908成年腦組織苗1919成年腦組織苗1955幼年腦組織苗不詳幼年腦組織苗1960地鼠腎細(xì)胞苗1980地鼠腎細(xì)胞苗

1994濃縮苗

2000純化精制苗

2001Vero細(xì)胞純化苗狂犬疫苗國(guó)內(nèi)外發(fā)展比較

狂犬疫苗效果和安全評(píng)價(jià)

我國(guó)的地鼠腎細(xì)胞苗接種5針后有明顯的保護(hù)但與國(guó)外的二倍體細(xì)胞苗比較，抗體產(chǎn)生較晚，對(duì)嚴(yán)重復(fù)咬傷者或潛伏期短者不能保護(hù)。按WHO建議，狂犬滅活疫苗的效力必須在2.5U以上，由此研制了濃縮苗。解決了抗原量不足的問題。濃縮后的細(xì)胞雜質(zhì)增多，使副反應(yīng)加重，從而有研制了純化苗。純化苗的效果好，副反應(yīng)低，是我國(guó)目前使用的疫苗發(fā)展趨勢(shì)

當(dāng)前使用的地鼠腎細(xì)胞純化苗，可能隨著要求的不斷提高，可能對(duì)原代細(xì)胞的外源性因子進(jìn)行嚴(yán)格控制，生產(chǎn)成本可能要大幅提高，因此用傳代細(xì)胞生產(chǎn)的疫苗將有可能是下一步的換代產(chǎn)品。法國(guó)的基因工程口服疫苗已經(jīng)應(yīng)用到野生動(dòng)物的免疫，我國(guó)也有同類產(chǎn)品在前期研究，但離市場(chǎng)化有較大距離

第三十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日發(fā)展史

1964年發(fā)現(xiàn)澳大利亞抗原，1971年將含有高滴度的HBsAg血漿稀釋后加熱，接種志原者，證明能產(chǎn)生抗體，有保護(hù)力。在此基礎(chǔ)上美國(guó)NIH作出了純化血源苗。我國(guó)19890年生產(chǎn)血源苗，多年的應(yīng)用表明，血源苗遙效果是理想的，抗體陽轉(zhuǎn)率在90%左右。但長(zhǎng)期使用陽性有血安全性問題，而乙肝病毒無法在體外培養(yǎng)，因此發(fā)展基因工程疫苗成為乙肝疫苗換代產(chǎn)品的必然趨勢(shì)，國(guó)內(nèi)外相繼研制出了真核表達(dá)的乙肝疫苗

乙肝基因工程疫苗乙肝疫苗是目前國(guó)內(nèi)正式使用的唯一一個(gè)基因工程疫苗品種。國(guó)產(chǎn)的是中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院阮力研究員研制的CHO細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，從國(guó)外引進(jìn)的是酵母細(xì)細(xì)胞表達(dá)的乙肝基因工程疫苗，我國(guó)目前這兩種疫苗用于預(yù)防乙肝，血源疫苗已經(jīng)停止生產(chǎn)

發(fā)展趨勢(shì)怎么解決5-15%無反應(yīng)性

乙肝疫苗第三十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日輪狀病毒疫苗研究和使用現(xiàn)狀：到目前為止國(guó)外在嬰幼兒人群中使用過的源于動(dòng)物的輪狀病

毒疫苗有兩種：兩株牛的和一株恒河猴的輪狀病毒疫苗。

其中牛的輪狀病毒疫苗因保護(hù)力不明確放棄，恒河猴的輪

狀病毒疫苗在Ⅱ、Ⅲ基臨床中發(fā)生腸套暫停試驗(yàn)

我國(guó)蘭州生物制品研究所白值生研究員利用羊輪狀病毒株

研制了口服活疫苗。6-24個(gè)月齡嬰幼兒進(jìn)行臨床試驗(yàn)證

明了安全性和有效性，1998年在我國(guó)獲得批準(zhǔn)生產(chǎn)，現(xiàn)大

規(guī)模生產(chǎn)

發(fā)展趨勢(shì)：4價(jià)的重配株疫苗：國(guó)外已完成用牛和猴株與人株重配，進(jìn)入

到臨床階段。我國(guó)尚有一株還未完成。

人輪狀病毒減毒活疫苗：尚未有結(jié)果，其原因是難以組織培

養(yǎng)傳代，有少數(shù)可能達(dá)到臨床試驗(yàn)階段。

VLP：昆蟲細(xì)胞表達(dá)，形成類病毒顆粒有免疫原性，尚未完

成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

第三十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日Summary感染、免疫與疫苗免疫學(xué)的發(fā)展艾滋SARS天花霍亂乙肝結(jié)核禽流感哮喘脊髓灰質(zhì)炎麻疹鼠疫瘧疾第三十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日特異性免疫治療基于抗體的治療

基于cytotoxicTlymphocyte(CTL)的治療第三十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日第三十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日治療用抗體的歷史和發(fā)展第四十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

治療用單抗的應(yīng)用范圍

1.治療腫瘤

Rituxan[淋巴瘤]Herceptin[乳腺瘤]2.治療自身免疫疾病

抗CD3、CD4、MHC-2等淋巴細(xì)胞表面分子的抗體

3.預(yù)防和治療器官移植中排斥反應(yīng)

OrthocloneOKT3[腎]

4.抗感染、抗毒素所致的疾病

Respican[RSV]CroFab[抗蛇毒]

5.治療心血管疾病

AbciximabRePro[血栓]

第四十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

美國(guó)已上市的部分治療用抗體

名稱治療病種生產(chǎn)公司

OKT3(CD3)腎移植OrthoBiotechRituxan(人源化)

淋巴瘤IDECHexceptin(人源化)

乳腺癌GenentechReopro(人源化)

溶血栓CentocorRespiGam(RSV)抗病毒MedlmmuneZenapax(人源化)

腎移植RocheCytoGam(人源化)CMV

感染MeclmmuneCroFab響尾蛇咬ProthericsReFacto血友病GeneticsIns.第四十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

英國(guó)研究治療用抗體

名稱治療病種開發(fā)公司

抗CD3抗體

移植排異牛津大學(xué)抗CD33抗體白血病Celltech

(人源化)chiroscience

抗IL-5抗體哮喘等C.C.

抗IL-12抗體

自身免疫疾病CATBexxar腫瘤等SmithKlineTheragyn卵巢癌等AntisomaPDGF心臟病C.C.

注：CambridgeAntibodyTechnology(CAT)第四十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

問題

1、鼠源單抗的異源性，“人源化”后活性降低

2、單抗“小型化”是研究方向，但與相應(yīng)抗原結(jié)合靶點(diǎn)也相對(duì)減少

3、基因工程單抗表達(dá)量低，臨床劑量大

4、導(dǎo)向藥物偶聯(lián)“彈頭”未到靶細(xì)胞之前解離，損傷健康組織

5、雙特異性抗體：親和力/動(dòng)力學(xué)？第四十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

主動(dòng)特異性免疫治療－治療性疫苗一、基本原理二、研究進(jìn)展慢性持續(xù)性感染認(rèn)知性疾病自身免疫病腫瘤第四十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日第四十八頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日VaccinationagainstHIVVaccinationapproachViralproteininvaccine

EfficacyEfficacywithHAARTWhole,killedHIVHIV-1depletedofgp120

-

-,phaseIIIstudyVaxSynRecombinantgp120ofHIV-1IIIB

-

n.d.DefinedHIVcoreProtP24andp17

-

n.d.DNAvaccineHIV-1EnvandRev

+

+(human)LivevirusvectorsHIV-1Gag,Polandnef,andgp120

+(macaques)

+HSPHSP70andHSP72aloneorlinkedtogp120orp27

n.d.

n.d.Combinationwithimmune-basedtherapiesInactivatedHIVandGM-CSFandIL-2

+

n.d.第四十九頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日TherapeuticHSVvaccinesVaccineorcompanyVaccinedescriptionInactivatedwhole-cellvirusvaccineEliLillyFormalin-inactivated;rabbitkidneycells“Lupidon”Heat-killedvirusDundarovvaccineFormalin-inactivated;rabbitkidneycellsSkinnervaccine

Formalin-inactivated;detergentextractionKutinivavaccineHSV1lectinpurifiedglycoproteinsonAl(OH)3CappelHSV2glycoproteinslederleGD1+alumRecombinantsubunitvaccineChiron-BiocineGD+alum/Mf-59GlaxoSmithKlineTruncatedgD2+alum+MPLGenetechTruncatedgD1第五十頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日TherapeuticHSVvaccines(continued)Geneticallyengineered

HSVmutantsDISCVACCINEDeletionofnonstructuralproteinICP4-8-275BlackZvirusRecombinationofamutantHSV-1ICP8geneintoaHSV-2wildtypestrainSingle-cyclemutants

R7017-R7020DeletionofsequencesinHSV1toreducevirulenceandneutrotropinRAV9395DeletionofUL55,UL56andr134.5genes,functionasaliveattenuatedHSV-2vaccineOthervaccinesViralvectorsVaccinia:VgD52(HSV1),VP176(gD1),VP221(Gd2)DNAvaccinesPlasmidsencodingforgC,gD,gEfromHSV1第五十一頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日TherapeuticHBVvaccinesInactivatedpurifiedenvelopevaccinesMSDHBsAg+alumRecombinantproteinbasedvaccinesAventisPasteurS-pre-S2+alumBiotechnologyGeneralLtdS-pre-S1-pre-S2+alumChironCooperationS-pre-S2+MF-59MedevaLtdS-pre-S2+alumGlaxoSmithKlineBiologicalsS+AS2OthervaccinesCytelCorporationCorelipopeptidePowerjectHBS-DNAvaccineShanghaiInstBioProdHBsAg-anti-HBsAbcomplesInstituteofImmunology,PLAmimogen第五十二頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日TherapeuticHPVvaccinesLivevectorvaccinesXenovaRecombinantvaccinia;modifiede6andE7fromHPV16and18Sig/E7/LAMP-1RecombinantvacciniaProtein-basedvaccinesXenova/GlaxoSmithKlineBiologicalsL2E7fusionprotein,HPV6MedImmuneHPV11L1VLPonalumCLS,AustraliaHPV-16E6-E7proteinwithchelating“Iscomatrix”StressGeneBiotechnologiesHPV16E7+BCGHS/65ChironPharmaceuticalsHPV16E2proteinwithMF59AdjuvantOthervaccinesPeptideHLAH2restrictedHPVE7peptide+PADREHPV16E7peptide+PADRE+MontanideISA51adjuvantHPV16E7peptideconjugatedwithISCARDNADNAplasmidsexpressedearlyproteinsDNAplasmid+goldmicroparticles第五十三頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

認(rèn)知性疾病

“朊病毒”疾病

“朊病毒”：Creutzfeldt-Jakob?。–JD）等疾病

“朊病毒”是正常細(xì)胞朊蛋白（PrPc）的一種構(gòu)象亞型。體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抗朊蛋白抗體6H4可結(jié)合細(xì)胞表面的PrPc，抑制PrPsc的形成。提示可能用疫苗治療“朊病毒”疾病

采用編碼PrPc的基因Prnp在小鼠進(jìn)行免疫以誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生，后者可防止疾病的發(fā)生。但由于PrPc在體內(nèi)廣泛分布，固有引發(fā)自身免疫性疾病的可能第五十四頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日Huntington氏?。℉D）

雖然Huntington氏病的發(fā)病機(jī)理并不十分清楚，但已知富含β-片層的蛋白聚集是十分重要的。Huntingtin蛋白N-末端多聚谷氨酸異常延長(zhǎng)可引起病理性蛋白相互作用和聚集

通過抗體庫(kù)技術(shù)得到了可特異性結(jié)合于臨近Huntingtin蛋白外顯子-1上多聚谷氨酸的17個(gè)氨基酸序列的單鏈抗體。將其作為一種內(nèi)抗體（intrabody）與異常Huntingtin蛋白-GFP共表達(dá)，可顯著降低蛋白聚集。目前正在動(dòng)物模型進(jìn)行臨床前的評(píng)價(jià)第五十五頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

Alzheimer氏病（AD）AD的病理特征是細(xì)胞內(nèi)淀粉樣斑快的聚集導(dǎo)細(xì)胞死亡。斑塊內(nèi)的主要成分是Aβ肽（40-42個(gè)氨基酸）

1999年，在小鼠模型證明用Aβ肽免疫可抑制斑塊形成及相關(guān)的神經(jīng)病理變化。這一發(fā)現(xiàn)為用疫苗治療AD奠定了基礎(chǔ)。雖然其后有實(shí)驗(yàn)證明接受此項(xiàng)治療的小鼠可恢復(fù)記憶和學(xué)習(xí)能力。主要的疑問是斑快的清除是否在人類與行為改善、神經(jīng)生理功能的恢復(fù)、及神經(jīng)細(xì)胞死亡的減少有關(guān)。新近，因?yàn)槠涓弊饔?，都柏林的Elan已聲明終止了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)

另外的一種策略是基于免疫激發(fā)針對(duì)Aβ肽的EFRH表位（Aβ肽的3-6氨基酸序列）的抗體第五十六頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日

自身免疫性疾病

1

多發(fā)性硬化癥（MS）

Copolymer1是丙氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、酪氨酸的隨機(jī)合成物以模擬MBP。Copolymer1進(jìn)入體內(nèi)首先結(jié)合MHC-II，和髓磷脂在結(jié)合MHC-II和結(jié)合TCR水平發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)。一方面，它可作為TCR拮抗劑，另一方面誘導(dǎo)Th2細(xì)胞產(chǎn)生、抑制病變器官炎性細(xì)胞因子如IFN-γ的產(chǎn)生。在臨床試驗(yàn)中，證明有73%的有效率。目前已在歐共體、北美的40多個(gè)國(guó)家使用第五十七頁(yè)，共六十三頁(yè)，編輯于2023年，星期日2重癥肌無力（MG）

MG是主要由T細(xì)胞調(diào)節(jié)失調(diào)性的疾病，主要由抗乙酰膽堿受體的抗體發(fā)揮病理效應(yīng)。有多項(xiàng)研究采用肽疫苗治療MG。其中，有三項(xiàng)研究證明有較好前景：

一是使用重組表達(dá)的多肽通過黏膜系統(tǒng)給藥有效誘導(dǎo)

了免疫耐受和免疫抑制效應(yīng)。

二是使用一組多肽通過口服和鼻腔給藥可預(yù)防實(shí)驗(yàn)性

MG（EAMA）的發(fā)生。

三采用乙酰膽堿受體α-亞基的2個(gè)優(yōu)勢(shì)T細(xì)胞表位

（195-212，259-271），證明能抑制MG特異性T細(xì)胞

株的增殖，誘導(dǎo)T細(xì)胞失能。后者在動(dòng)物模型已取得