獸醫(yī)藥理學課件：第一章 總論2

第二節(jié)藥物代謝動力學Pharmacokinetics1機體對藥物的作用——

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics:studyandcharacterizationofthetimecourseofdrugabsorption,distribution,metabolism(代謝）andexcretion（排泄）absorptionanddistribution:influencetheconcentrationattainedintheimmediatevicinityofitsreceptorsites

biotransformationandexcretion:responsibleforeliminatingactionofthedrug2藥物的跨膜轉運藥物的體內(nèi)過程藥動學的基本概念3藥物分子的跨膜轉運DrugTransport4Structureofthebiologicalmembrane

Drugscrossbiologicalmembrane5Passivetransport（被動轉運） Simplediffusion（簡單擴散） Filtration（濾過）Activetransport（主動轉運）Facilitateddiffusion（易化擴散）Pinocytosis/phagocytosis(胞飲/吞噬作用)Ionpairtransport（離子對轉運）Drugscrossbiologicalmembrane6藥物通過細胞膜的方式：簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散7簡單擴散

(Simplediffusion,Passivediffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點：

轉運速度與藥物脂溶度（Lipidsolubility）成正比順濃度差，不耗能。轉運速度與濃度差成正比轉運速度與藥物解離度(pKa)有關絕大多數(shù)藥物以此種方式通過生物膜8Mostdrugs(weakorganicacidsorbases):existinsolutionasbothnonionizedandionizedforms.ThedegreeofionizationofanorganicelectrolytedependsonitspKavalueandpHoftheenvironmentThepkavalue,thenegativelogarithmofacidicionization(ordissociation)constantPassivetransport-simplediffusion9酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）：

分子

極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過分子越多，通過膜的藥物越多分子越少，通過膜的藥物越少10Thenonionizedformismorelipid-solubleandreadilydiffuseacrossmembrane,theionizedmoietyislowlipidsoluble,cannotcrossmembrane

Ion-trappingmechanism:藥物轉運達到平衡時，在解離度較高脂質(zhì)膜的一側有較高的藥物濃度。

Passivetransport-simplediffusion11Ka=

[H+

][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa

=酸性藥堿性藥pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH12

A

+H+HAHAH++A[A

][HA]10pH-pKa

=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa=2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa

==104-2

=102總量100001總量10113Foraciddrug(青霉素、磺胺藥、水楊酸鹽）解離濃度/非解離濃度=10pH-pKa

pH=pKa,50%藥物解離；

pH-pKa=1，91%藥物解離

pH-pKa=2，99%藥物解離在堿性體液中解離濃度高。Forabasedrug(安定、紅霉素、土霉素）非解離濃度/解離濃度=10pH-pKa

在酸性體液中解離濃度高。Passivetransport-simplediffusion14

Question:howtochoosedrugs?(1)treatmastitis(pH6.5~6.8)（紅霉素、土霉素）(2)urethrainflammation（馬、牛、羊尿液pH7.2~8.0）（磺胺藥）Passivetransport-simplediffusion15犬過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題16腸黏膜上皮細胞及其它大多數(shù)細胞膜孔道4～8?（=1010m），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響17腎小球毛細血管內(nèi)皮孔道約40?，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過18載體轉運（carrier-mediatedtransport)載體蛋白：跨膜蛋白，結合-構型改變-釋放特點：selectivity,saturability,andcompetition主要發(fā)生在腎小管、膽道、血-腦屏障、胃腸道的藥物轉運，P-糖蛋白為重要的轉運載體。有主動轉運和易化擴散兩種方式。19主動轉運(Activetransport)需依賴細胞膜內(nèi)特異性載體轉運特點：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽和性競爭性20易化擴散(Facilitateddiffusion;Carrier-mediateddiffusion)需特異性載體如：Glucose,Iron,5-fluorouracil（阿糖苞苷，抗癌藥）,calcium,lead順濃度梯度，不耗能21氨基酸(如L-多巴)、葡萄糖進入紅細胞、維生素B12從腸道吸收等是易化擴散轉運的例子。

22胞飲／吞噬作用(pinocytosis／phagocytosis)細胞膜可以主動變型而將某些物質(zhì)攝人細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外，這種過程稱胞飲或胞吐作用，攝取固體顆粒時稱為吞噬作用。大分子量（超過900）的藥物進入細胞或穿過組織屏障一般是以胞飲或吞噬的方式轉運。蛋白質(zhì)、破傷風毒素、肉毒梭菌毒素、抗原、脂溶性維生素等。23離子對轉運(ionpairtransport)

有些高度解離的化合物，如磺胺類和某些季銨鹽化合物能從胃腸道吸收，很難用上述機制解釋。現(xiàn)認為這些高度親水性的藥物，在胃腸道內(nèi)可與某些內(nèi)源性化合物結合，如與有機陰離子黏蛋白(mucin)結合，形成中性離子對復合物，既有親脂性，又具水溶性，可通過被動擴散穿過脂質(zhì)膜。這種方式稱為離子對轉運。24藥物的體內(nèi)過程Absorption(A)Distribution(D)Metabolism/Biotransformation(M/B)Excretion(E)25WhydoyouneedtoknowPK?Optimizedrugtherapytoobtainapredictableresponse!(1)Drugofchoice(2)Howmuch(3)Howoften(4)Forhowlong26DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination27DrugatabsorptionsiteMetabolitesExcreteddrugDruginbodyTime%ofdose20406080100用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線128Absorption藥物從用藥部位進入血液的過程。給藥途徑、劑型、藥物的理化性質(zhì)等影響吸收過程。給藥途徑：內(nèi)服、注射、呼吸道給藥、皮膚給藥等。291．吸收(Absorption)：從給藥部位進入全身循環(huán)(1)口服給藥(Oralingestion)吸收部位停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5-8，對藥物解離影響小主要在小腸30

胃腸道各部位吸收面積大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2小腸100大腸0.04-0.07Fick擴散律（Fick’sLawofDiffusion）流量(單位時間分子數(shù))=

面積通透系數(shù)厚度31GItractfactorsaffectingabsorption胃酸stomach

Acid微生物群microflora蠕動度motility消化酶digestiveenzymes稀釋dilution32代謝代謝糞作用部位檢測部位腸壁吸收過程是藥物從用藥部位進入體內(nèi)檢測部位門靜脈首過消除(Firstpasseliminaiton)33(2)靜脈注射給藥(Intravenous)

直接將藥物注入血管(3)肌肉注射和皮下注射(Intramuscularandsubcutaneousinjection)被動擴散＋過濾，吸收快而全毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過3435(4)呼吸道吸入給藥(Inhalation)

氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細血管面積80m2

)(5)經(jīng)皮給藥(Transdermal)

脂溶性藥物可通過皮膚進入血液。澆淋劑(pouron)是經(jīng)皮膚吸收的一種劑型362.分布

(Distribution)藥物從血循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位37脂溶度局部pH和藥物離解度毛細血管通透性組織通透性轉運蛋白量血流量和組織大小血漿蛋白和組織結合Factorsmodulatingdrugdistribution:38血漿蛋白結合(Plasmaproteinbinding)可逆性（Reversibleequilibrium）可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）D＋PDP39A藥：90%B藥：90%80%＋競爭血漿蛋白結合40血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)由毛細血管壁和N膠質(zhì)細胞構成41大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效血腦屏障(Blood-brainbarrier,BBB)42胎毛細血管內(nèi)皮對藥物轉運的選擇性脂溶度、分子大小是主要影響因素(MW600易通過；>1000不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散大多數(shù)藥物均能進入胎兒胎盤屏障（Placentalbarrier）433.代謝（生物轉化,Metabolism,Biotransformation）：部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎步驟：分兩步反應44

I期反應（PhaseI）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反應（PhaseII）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應的代謝物結合生成極性很高的代謝產(chǎn)物45代謝I期II期藥物結合藥物無活性活性或結合結合藥物親脂親水排泄46經(jīng)第一步代謝生成的極性代謝物或未經(jīng)代謝的原形藥物與內(nèi)源性化合物結合通過結合反應生成極性更強、更易溶于水、更利于從尿液、膽汁排出的代謝產(chǎn)物，藥理活性完全喪失，稱為解毒作用（detoxication)ConsequencesofthebiochemicaltransformationofPhaseII47生物轉化的酶系參與生物轉化的酶主要是肝臟微粒體藥物代謝酶系(livermicrosomaldrugmetabolizingenzymes)，簡稱藥酶，包括催化氧化、還原、水解和結合反應的酶系。其中最重要的是細胞色素P-450混合功能氧化酶系，又稱單加氧酶(monoxygenase)。

其次血漿、腎臟等組織的非微粒體酶系也可催化生物轉化反應。48有些藥物能興奮肝微粒體酶系，促進其合成增加或活性增強，稱為酶的誘導(enzymeinduction)。如苯巴比妥等。藥物耐受性(tolerance)：酶的誘導可使藥物本身或其他藥物的代謝速率提高，使藥理效應減弱。Enzymeinduction49藥酶誘導(Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等光面肌漿網(wǎng)增生導致自身耐受性或交叉耐受性50CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP2E1CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYPenzymesCYP2D651利福平誘導CYP2C19活性，促進美芬妥英代謝EMEM尿R/S美芬妥因比值尿排泄4-羥美芬妥因(mmol)52某些藥物可使藥酶的合成減少或酶的活性降低，稱為酶的抑制(enzymeinhibition)。具有酶抑制作用的藥物主要有：有機磷殺蟲劑、氯霉素、乙酰苯胺、異煙肼、對氨水楊酸等。例如：應用氯霉素可使戊巴比妥的代謝減慢，使血中戊巴比妥濃度升高，麻醉時間延長。Enzymeinhibition534.排泄(Excretion)：腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑54ExcretionofDrugsandtheirMetabolitesprincipalorganofexcretion：kidneys,liver,GItract,andlungsmayplayimportantroles.Milk,saliva,andsweatareoflessimportance。55主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney56Kidney

酸性堿性99%的H20和脂溶性藥物尿1ml/min腎小球濾過率(GFR)125ml/min血漿流量650ml/min濾過 主動分泌重吸收57Renalexcretion

glomerular(腎小球)filtration,carrier-mediatedsecretion,re-absorptionofthetubularlumen(腎小管)(1)glomerularfiltration:Onlyunboundmolecules<66,000daltonsarereadilyfilteredthroughtheglomerularmembranesintothetubularlumen.(2)re-absorption:passivediffusion,acidificationoralkalinizationoftheurine58(3)secretion:activetransport,competitiveinhibition

如果同時給予兩種利用同一載體轉運的藥物，則出現(xiàn)競爭性抑制，親和力較強的藥物就會抑制另一藥物的排泄。如青霉素和丙磺舒合用時，丙磺舒可抑制青霉素的排泄，使其半衰期延長約1倍。Renalexcretion59LiverGutFecesexcretionPortalvein膽汁排泄(biliaryexcretion)和肝腸循環(huán)(Enterohepaticrecycling)Bileduct60Biliaryexcretion:drugsandtheirmetabolitesfromhepatocytes→bilecanaliculi(膽小管）→duodenum（十二指腸）.Examplesincludestilbestrol(己烯雌酚),morphine,chloramphenicol,andcefoperazone（頭孢哌酮）.

Enterohepaticcycles（肝腸循環(huán)）

oftenaccountforprolongedhalf-livesofdrugsthatareprimarilyexcretedinbile.Biliaryexcretion61乳腺排泄(mammaryglandexcretion)

由于乳汁的pH(6.5～6.8)較血漿低，故堿性藥物（紅霉素）在乳中的濃度高于血漿。Mammaryglandexcretion62血藥濃度與藥時曲線速率過程房室模型(compartmentmodel)藥動學主要參數(shù)及其意義Pharmacokinetics:Overview63血藥濃度與藥時曲線64速率過程速率過程與藥物的濃度有直接的關系，根據(jù)藥物轉運速率與藥量或濃度之間的關系，可分為：一級速率過程(first-orderrateprocess):又稱一級動力學過程，是指藥物在體內(nèi)的轉運或消除速率與藥量或濃度的一次方成正比，即單位時間內(nèi)按恒定的比例轉運或消除。大多數(shù)藥物的轉運和消除屬一級動力學過程。65零級速率過程（zeroorderrateprocess）：體內(nèi)藥物的消除或轉速率與濃度或藥量的零次方成正比。dC/dt=-K0K0為零級速率常數(shù)，上式積分得：C=C0-K0t

零級速率過程是載體轉運的特點:當藥物的劑量過大時，出現(xiàn)零級速率過程。Michaelis-Mentenrateprocess在高濃度時為零級速率過程，在低濃度是為一級速率過程。速率過程66時間時間零級一級零級對數(shù)濃度一級濃度67消除5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h68混合速率（動力學）低濃度(<10mg/L):一級高濃度(>10mg/L):零級69房室模型(compartmentmodel)房室模型就是將機體看成一個系統(tǒng)，系統(tǒng)內(nèi)部根據(jù)藥物轉運和分布的動力學特點的差別分為若干房室(隔室，compartment)，把具有相同或相似的速率過程的部分組合成為一個房室，從而可分為一室、二室或三室模型。與器官組織的血流量、生物膜通透性、藥物與組織的親和力等有一定的關系。70房室模型

視身體為一系統(tǒng)，按動力學特點分若干房室為假設空間，與解剖部位或生理功能無關轉運速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見71一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時在各部位達到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達平衡，而在另一些部位中的轉運有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉運到外周室的速率過程有較明顯快慢之分721112一室開放模型靜脈注射一室開放模型一級動力學吸收二室開放模型靜脈注射二室開放模型一級動力學吸收k12k21k12k12k21kkakakk73PlasmaLevel一房室和二房室模型Time74L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2=4h;Vd=31L；CL=92ml/minR:2h前開始采血，多房室模型，T1/2=4h;Vd=16L；CL=103ml/min;T1/2=4h；“中央室”的Vd為16.1L

t1/2t1/2Time(hours)Time(hours)PLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)CpoCpo=30V=dose/CpoPLASMADRUGCONCENTRATION(mg/ml)75

二室模型計算公式：C=Aet+Be-t

C:t時血漿藥物濃度:分布速率常數(shù):消除速率常數(shù)B

相外延至縱軸的截距A

實測濃度和相各相應t時濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e:自然對數(shù)之底＝2.718斜率=-/2.303斜率=-b/2.303A+B76藥動學主要參數(shù)及其意義

half-life(半衰期)

istheperiodoftimerequiredfortheconcentrationofadrugtodecreasebyonehalf(半衰期是指體內(nèi)藥物濃度或藥量下降一半所需的時間)，常用t1/2表示。Thehalf-lifeisconstantandrelatedtoke（消除速率常數(shù)）fordrugsthathavefirst-orderkinetics(在一級速率過程中，半衰期是一個常數(shù)).t1/2=0.693/ke77消除半衰期（Half-life,T1/2）

血漿藥物濃度消除一半所需時間一級消除動力學

T1/2=0.693/kT1/2與濃度無關，為恒定值78一級消除動力學轉運（消除）速度與濃度差成正比7912481632642468101214160T1/2T1/2T1/2Slope(斜率)=

-Ke2.303T1/2=0.693KeHoursPlasmaconcentration(ng/ml)80零級消除動力學藥物達一定濃度，機體消除能力達最大后的消除動力學。因消除能力飽和，單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關

T1/2=

0.5C0/k81半衰期反映藥物從體內(nèi)消除快慢。制定給藥間隔時間的重要依據(jù)是預測連續(xù)多次給藥時體內(nèi)藥物達到穩(wěn)態(tài)濃度(steadystateconcentration)和停藥后從體內(nèi)消除時間的主要參數(shù)。Pharmacokineticparameters82藥時曲線下面積(areaundertheconcentration-timecurve，AUC)：

AUC理論上是時間從t0～t∞的藥時曲線下面積。反映到達全身循環(huán)的藥物總量Pharmacokineticparameters83時間血漿藥物濃度(mg/L)口服靜脈注射一次給藥84梯形面積法求AUC0t85Apparentvolumeofdistribution(Vd表觀分布容積)

isacalculationoftheapparentvolumeinwhichadrugisdissolved(是指藥物在體內(nèi)的分布達到動態(tài)平衡時，藥物總量按血漿藥物濃度分布所需的總容積).Vd

=dose(mg/kg)/plasmaconcentration(mg/mL)

Vd值的意義是反映藥物在體內(nèi)的分布情況，一般Vd值越大，藥物穿透組織越多，分布越廣，血中藥物濃度越低。Pharmacokineticparameters86意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg0.78ng/ml

Vd=645L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織

計算用藥劑量：Vd=D/C87

體清除率(bodyclearance，ClB):

是指在單位時間內(nèi)機體通過各種消除過程(包括生物轉化與排泄)消除藥物的血漿容積，單位以ml·min-1·kg-1表示。Pharmacokineticparameters88體清除率(Clearance)來自生理學肌酐清除率的概念單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計算公式：CL=D/AUC89峰濃度(Cmax)與峰時(tmax)：給藥后達到的最高血藥濃度稱血藥峰濃度(簡稱峰濃度)。達到峰濃度所需的時間稱達峰時間(簡稱峰時)，它取決于吸收速率和消除速率。峰濃度、峰時與藥時曲線下面積是決定生物利用度和生物等效性的重要參數(shù)。Pharmacokineticparameters90hrsPlasmaconcentration峰濃度（Cmax）一次給藥后的最高濃度此時吸收和消除達平衡達峰時間（Tmax）給藥后達峰濃度的時間,多為2（1-3）hrsAUC曲線下面積單位：ngh/mL

反映藥物體內(nèi)總量Areaundercurve91生物利用度(Bioavailability)isusedtoexpresstherateandextentofabsorptionofadrugfromtheGItract。這個參數(shù)是決定藥物量效關系的首要因素。全身生物利用度的計算方法，是在相同的動物、相等的劑量條件下，內(nèi)服（或其他非血管給藥途徑）所得的AUC與靜注的AUC的比值.

Bioavailability=AUCPO/AUCIV×100%Pharmacokineticparameters92

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%生物利用度(Bioavailability)

藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度(1)吸收相對量：

絕對生物利用度：

(2)吸收速度：

TmaxF=100%

AUC血管外AUC靜注93三個獸藥廠生產(chǎn)的長效土霉素注射液94補充資料:多次給藥

(Constantrepeatedadministrationofdrugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Steady-stateconcentration)

目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍Css-max<MTCCss-min>MEC95穩(wěn)態(tài)約經(jīng)4-5個半衰期達到時間與劑量無關時間（半衰期）血藥濃度穩(wěn)態(tài)濃度與給藥間隔和劑量相關與生物利用度和清除率相關96時間（半衰期）累積量消除量血漿藥物濃度（%穩(wěn)態(tài)）87.5949797藥物劑量的設計和優(yōu)化DosagedesignandOptimization98一、靶濃度（targetconcentration）

有效而不產(chǎn)生毒性反應的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。Css-max<MTCCss-min>MEC99二、維持量（maintenancedose）

臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:

給藥速度：單位間隔時間的給藥量。100某只犬病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量101TimePlasmaDrugConcentration102TimePlasmaDrugConcentration103TimeTimeLogConcentration三、負荷量（Loadingdose）10401234567051015202530TimeplasmaconctoxicCumulationanduseofloadingdoseseffective105summaryDrugscrosscellularbarriersmainly(a)byaqueousdiffusion(filtration),(b)bylipiddiffusion(passivediffusion)and(c)bycarrier-mediatedtransport(activetransportandfacilitateddiffusion).Mostdrugsareeliminatedfromthebodyasaconstantfractionoftheirplasmaconcentration(firstorderprocess).Theamountofadruginthebodyatsteadystatedependsonthefrequencyofingestionanddose.Timetosteadystatedependsonlyontherateofdrugelimination.Practicaltimetosteadystateis4-5ter