細(xì)胞周期,癌癥與諾貝爾獎(jiǎng)

細(xì)周，癥諾爾2001年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授了3位研細(xì)胞周期并取得卓越成就的科學(xué)家，他們的工作使我們對(duì)細(xì)胞增殖及其與癌癥的關(guān)系有了更深刻的理解為我們找到治愈癌癥之路指明方向。但是們的工作究竟有多重要，而有那么多的科學(xué)家在這一領(lǐng)域中工作，為什么獨(dú)獨(dú)是這3位不是其它人得到這個(gè)全世界科學(xué)家都?jí)裘乱郧蟮倪@個(gè)榮譽(yù)呢？我們就來(lái)看看他們到底都做了些什么。2001年貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)撸◤淖笾劣遥㎜elandHartwell、TimHunt和Nurse。一、細(xì)胞周期所謂細(xì)胞周期cycle）是連續(xù)分裂細(xì)胞從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂結(jié)束所經(jīng)歷的整個(gè)過(guò)程在個(gè)程中細(xì)遺傳物質(zhì)復(fù)制并加倍且在分裂結(jié)束時(shí)平均分配到兩個(gè)子細(xì)胞中去。細(xì)胞周期又可以分為間期interphase和有絲分裂(phase)。從一次有絲分裂結(jié)束到下一次有絲分裂開(kāi)始的時(shí)期就是間期一期光顯微鏡下看不到細(xì)胞有明顯的變化此時(shí)期的細(xì)胞內(nèi)卻正在進(jìn)行一系列的生化活動(dòng)要活動(dòng)圍繞制造完全相同的又一套遺傳物質(zhì)展開(kāi)。這一期以DNA合成標(biāo)志，又分為期，S期G2期而光學(xué)顯微鏡下可以看到的只是M期經(jīng)分裂期加的染色體和其他細(xì)胞組分被平均分配到兩個(gè)完全一樣的子細(xì)胞中。換句話，通過(guò)分裂，形成了一個(gè)新細(xì)胞。事實(shí)上早在1841年時(shí)任職于柏林大學(xué)的波蘭神經(jīng)內(nèi)科學(xué)家和生物學(xué)家羅伯特·里麥克（Remak，1815-1865）報(bào)道了細(xì)胞分裂現(xiàn)象，并得出結(jié)論，細(xì)胞分裂是細(xì)胞增殖的方式也是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育的“根本動(dòng)力有意義的是，他在此時(shí)就已經(jīng)認(rèn)為腫瘤組織中細(xì)胞的形成機(jī)制“幾乎與正常動(dòng)物組織相同過(guò)，由于受觀察手段得的限制，人們還不可能了解到有絲分裂間期中發(fā)生的生化事件由于在顯微鏡下染色體的變化是如此規(guī)律因認(rèn)細(xì)胞的增殖活動(dòng)要發(fā)生在形態(tài)變化明顯的有絲分裂期就不難理解了到1953年和Pelc才現(xiàn)豆根尖細(xì)胞分裂中遺傳物質(zhì)的制發(fā)生于靜止期中的一個(gè)時(shí)期這時(shí)期與有絲分裂在時(shí)間上存在前后兩個(gè)間隙此他第一次明確的提出了細(xì)胞周期的概念將胞期劃分為上述的4時(shí)期中的S期是DNA合的時(shí)

期。細(xì)胞在細(xì)胞周期中續(xù)慣的經(jīng)過(guò)→→G2→而完成增殖1957年，3THdR放自顯影技術(shù)引入細(xì)胞周期的研究后明動(dòng)植物細(xì)胞中細(xì)胞周期存在普遍性而對(duì)細(xì)胞增殖的研究引入到一個(gè)全新的時(shí)期，因此，細(xì)胞周期概念的提出成為20世細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)劃時(shí)代成就。細(xì)胞周期示意圖G1期稱(chēng)為合前期此期的合成還沒(méi)有開(kāi)始是這一時(shí)期中所進(jìn)行的RNA和蛋白質(zhì)合成卻是DNA復(fù)制所必的中DNA合成的啟動(dòng)也在這一時(shí)期受到調(diào)控。因此這一時(shí)期可以看作為DNA合的準(zhǔn)備時(shí)期。期中DNA行合成，同時(shí)，染色體形成所必需的組蛋白，非組蛋白等物質(zhì)也在此期合成G2期主合成一些與有絲分裂中新細(xì)胞形成所必需的物質(zhì)，如作為細(xì)胞骨架重要成分的微管蛋白等期，細(xì)胞染色體形成并發(fā)生細(xì)胞分裂，新細(xì)胞在此期形成。二、細(xì)胞周期調(diào)控細(xì)胞周期能夠嚴(yán)格按照G1→S→G2M的順運(yùn)轉(zhuǎn)是與相關(guān)調(diào)控基因的有序表達(dá)分不開(kāi)的Hartwell在20世70代提出胞周期檢驗(yàn)cyclecheckpoint）概念這是作用于細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換程的關(guān)鍵調(diào)控通路分水平看就是一類(lèi)調(diào)控基因及其表達(dá)產(chǎn)物對(duì)細(xì)胞是否以及如何分裂所進(jìn)行的精細(xì)調(diào)節(jié)。這些基因產(chǎn)物接受兩種不同的信號(hào)，并作出反應(yīng)。一類(lèi)信號(hào)是所謂“細(xì)胞內(nèi)在信息類(lèi)信息反映細(xì)胞周期是否按照正確順序進(jìn)行即胞周期中的下一個(gè)時(shí)是否在前一時(shí)期結(jié)束后才開(kāi)始句話說(shuō)只有在完成前期所有的準(zhǔn)備工作后胞裂可以開(kāi)始且所有前期準(zhǔn)備工作也只有在嚴(yán)格按部就班的情況下才可以完成。另一類(lèi)信號(hào)稱(chēng)為“細(xì)胞外在信息對(duì)細(xì)胞分裂與否至為重要的環(huán)境信號(hào)只當(dāng)細(xì)胞所處的環(huán)需要更多細(xì)胞時(shí)胞的分裂才是合適的不和時(shí)宜的細(xì)胞分裂帶來(lái)的就是腫瘤此細(xì)胞必須通過(guò)檢驗(yàn)點(diǎn)機(jī)制識(shí)別這些信號(hào)避免不恰當(dāng)?shù)倪M(jìn)入細(xì)胞周期。Hartwell不僅出了假設(shè)，他還通過(guò)對(duì)突變酵母細(xì)胞——在細(xì)胞周期研究中成功的引入并構(gòu)建酵母這一重要的模型也是Hartwell的首創(chuàng)——的研究了類(lèi)檢驗(yàn)點(diǎn)的存在，其中尤值一提的是他對(duì)酵母細(xì)胞成開(kāi)始前啟動(dòng)點(diǎn)start）的研究，通過(guò)這一研究他進(jìn)一步提出了細(xì)胞分裂基因的概念，即cdc(celldivisioncycle)基。此后，他與其同事并相繼發(fā)現(xiàn)一系列此類(lèi)基因指出基因的表達(dá)受制于細(xì)胞中有關(guān)蛋白質(zhì)和酶，通過(guò)在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間和位點(diǎn)出現(xiàn)這些調(diào)節(jié)蛋白和酶基因激活而證細(xì)胞周期中的關(guān)鍵事件高度準(zhǔn)確的完成。在他工作的基礎(chǔ)上，為更好描述細(xì)胞分裂的這種復(fù)雜調(diào)控機(jī)制，有研究者提出了所“胞周期心控制體系的概念該理論綜合了生理學(xué)和遺傳學(xué)有關(guān)細(xì)胞周期的“時(shí)鐘理論”和“骨牌理論認(rèn)為細(xì)胞周期的控制體系類(lèi)似鐘擺，使細(xì)胞不斷在有絲分裂期和間期來(lái)回循環(huán)后者則認(rèn)為胞周期中的序貫事件在時(shí)間上是前后

依賴的即后一事件的啟動(dòng)依賴一事件的完成似多米諾骨牌現(xiàn)象而得名以后的研究發(fā)現(xiàn)這兩種理論是對(duì)細(xì)胞周期現(xiàn)象在不同層面上的認(rèn)識(shí)真核細(xì)胞分裂調(diào)控的本質(zhì)是一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路中分子的磷酸化和去磷酸化過(guò)程此其綜合為前述細(xì)胞周期中心控制體系理論。可以借用一個(gè)比喻來(lái)理解這一控制體系控制體系對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控作用類(lèi)似于全自動(dòng)洗衣機(jī)中的控制器它到細(xì)胞周期中某特定點(diǎn)時(shí)啟動(dòng)該點(diǎn)的細(xì)胞進(jìn)行一系列次級(jí)生化事件（如DNA復(fù)、有絲分裂等且，它也接受正在進(jìn)行的事件中傳來(lái)的反饋信號(hào)而決定是否應(yīng)啟動(dòng)下一個(gè)事件而防止在前一過(guò)程未完成時(shí)就開(kāi)始下一過(guò)程失接受反饋信號(hào)的功能則將發(fā)生正常的細(xì)胞分裂此中心控制體系也起到類(lèi)似閘門(mén)樣的關(guān)卡作用，控制著細(xì)胞周期中各事件的過(guò)渡核因表達(dá)調(diào)控p151，等教育出版社斯普林格出版社1999北京）中心控制體系的分子基礎(chǔ)由一系列與真核細(xì)胞分裂有關(guān)的基因表達(dá)產(chǎn)物組成括鈣調(diào)素（calmodulin、周期蛋(cyclin)家及周蛋白依賴性蛋白激酶（cyclin-dependentkinase，CDK）等。又尤以后二者廣為人所關(guān)注。對(duì)細(xì)胞分裂調(diào)控的研究早在20世80年即已經(jīng)取得進(jìn)展TimHunt在對(duì)海膽和海蛤胚胎發(fā)育早期卵裂細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn)細(xì)周期的進(jìn)行個(gè)分子量約45-60KD的白質(zhì)隨之發(fā)生合成劇烈增高又突然下降的震蕩在間期開(kāi)始合成而在G2→M期到高峰在M期束后陡然下降下輪期又重新合成故此將其命名為周期蛋(cyclin)進(jìn)步的研究發(fā)現(xiàn)這是一類(lèi)蛋白質(zhì)據(jù)結(jié)構(gòu)的差異將其予以分類(lèi)并視做一個(gè)蛋白質(zhì)家族這一蛋白質(zhì)可以誘導(dǎo)未成熟細(xì)胞進(jìn)入M期現(xiàn)在M期一需要合成的蛋白質(zhì)就是這個(gè)周期蛋白，從而肯定這是一個(gè)起關(guān)鍵作用的調(diào)節(jié)蛋白。在此之前70年代，人們已經(jīng)在Hela細(xì)胞和非洲爪蟾卵母細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)存在可誘導(dǎo)有絲分裂和減數(shù)分裂的兩種因子這二者在性質(zhì)上十分相似，故統(tǒng)稱(chēng)之為“有絲分裂或減數(shù)分裂促進(jìn)因子在10年，都未能將之純化。1988年終于實(shí)現(xiàn)了MPF的化，發(fā)現(xiàn)這是由分子量分別為32KD和45KD的二種蛋白質(zhì)組成的復(fù)合物，其中45KD蛋白測(cè)序發(fā)現(xiàn)，原來(lái)它就是周期蛋白。而1990年，PaulNurse發(fā)MPF中為氨蘇氨酸蛋白激酶的32KD產(chǎn)在細(xì)胞從G2期M期的過(guò)渡中，似乎起了決定性的作用，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)它與在80代分離的裂殖酵母細(xì)胞分裂周期基因cdc2編產(chǎn)物p34cdc2具同源性話二者又是同一個(gè)東西且還發(fā)現(xiàn)對(duì)于p34cdc2的活而周蛋白是必需的所將其命名為周期蛋白依賴性蛋白激酶（此Nurse在1990年提出：從酵母到無(wú)脊椎動(dòng)物一直到人類(lèi)，其所有真核細(xì)胞中存在一個(gè)共同的M期動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制——M期動(dòng)調(diào)節(jié)的普遍機(jī)制此，一整套認(rèn)識(shí)細(xì)胞分裂增殖的邏輯和事實(shí)框架已經(jīng)得到初步建立。回顧一下細(xì)胞周期發(fā)現(xiàn)的歷程，不難發(fā)現(xiàn)Hartwell為微生物學(xué)家，最先找到了用于研究真核細(xì)胞周期的合適模型——酵母細(xì)胞，同時(shí)他率先發(fā)現(xiàn)了cdc基因，為其后20年間細(xì)胞周期研究指明了方向——雖然他的這一工作的意義在10年后才真正顯得尤為重要——并通過(guò)大量的研究為細(xì)胞周期理論的大廈奠定了基礎(chǔ)。而TimHunt和PaulNurse在全不同的方向上進(jìn)行的工作揭示了細(xì)胞周期中的關(guān)鍵分子及其作用，最終這些工作與Hartwell的研相整和，使人們得到了有關(guān)細(xì)胞分裂的主要概念框架，從而為與真核細(xì)胞增殖及其基因調(diào)控機(jī)制相關(guān)的研究提供了重要的切入點(diǎn)且也正是這些工作促成了對(duì)細(xì)胞增殖網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的精細(xì)認(rèn)識(shí)。今天回頭看去，這三位科學(xué)家的成就的確具有劃時(shí)代意義。三、細(xì)胞周期與癌癥癌癥細(xì)胞本質(zhì)上也來(lái)源于機(jī)體正常細(xì)胞于在細(xì)胞分裂的不同階段受各種因素的影響導(dǎo)其出現(xiàn)分化和增殖的異常而危及機(jī)體的整體安全目前對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)還不夠清楚，但是基于對(duì)細(xì)胞周期的了已經(jīng)明確，細(xì)胞周期的正常運(yùn)轉(zhuǎn)有賴于細(xì)胞引擎分子—

—Cdks-cyclin、基因、抑癌因和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白彼此相