抗癌藥物的藥代動力學1

藥物的藥代動力學簡介藥物的藥代動力學參數意義抗癌藥物的藥代動力學參數及其意義當前1頁，總共112頁。吸收排泄分布轉化---------藥動學過程--------藥效學過程效應藥物一、藥物的體內過程當前2頁，總共112頁。當前3頁，總共112頁。當前4頁，總共112頁。ADME系統(tǒng)指藥物體內過程的吸收（Absorption)、分布（Distribution)、代謝（Metabolism)及排泄（Excretion)?？筛爬樗幬锏霓D運和轉化。作用：制定合理的臨床給藥方案；比較新藥的生物等效性的等。藥代動力學:一門用時間函數來定量描述藥物在體內的吸收、分布、生物轉化和排泄過程及其規(guī)律的學科。當前5頁，總共112頁。一、藥物的體內過程吸收分布生物轉化排泄當前6頁，總共112頁。⒈藥物跨膜轉運當前7頁，總共112頁。2.吸收①概念：從給藥部位進入全身循環(huán)

②分類：

→口服給藥(Oralingestion)

*吸收部位主要在小腸

*停留時間長，經絨毛吸收面積大

*毛細血管壁孔道大，血流豐富

*PH5-8，對藥物解離影響小

當前8頁，總共112頁。→靜脈注射給藥→肌肉注射和皮下注射

*被動擴散＋過濾，吸收快而全

*毛細血管壁孔半徑40?，大多水溶性藥可濾過

→呼吸道吸入給藥*氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進入肺泡，吸收迅速

*肺泡表面積大（100-200m2）

*血流量大(肺毛細血管面積80m2)

→經皮給藥當前9頁，總共112頁。藥物吸收----靜脈注射

注射快速滴注恒速滴注起效時間快稍慢較慢最高濃度-藥物濃度-滴注速度-滴注速度-滴注速度總劑量特點血藥波動維持峰濃度血藥濃度波動小安全性較大

當前10頁，總共112頁。當前11頁，總共112頁。3.藥物分布藥物從血循到達作用、儲存、代謝、排泄等部位

*脂溶度

*局部pH和藥物離解度

*毛細血管通透性

*組織通透性

*轉運蛋白量

*血流量和組織大小

*血漿蛋白和組織結合

當前12頁，總共112頁?！獫{蛋白結合

影響因素：*可逆性*可飽和性

*DP不能通過細胞膜

*非特異性和競爭性

→血腦屏障

特點：*大分子、脂溶度低、DP不能通過

*有中樞作用的藥物脂溶度一定高

*也有載體轉運，如葡萄糖可通過

*可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效

當前13頁，總共112頁?！ケP屏障

特點：*胎毛細血管內皮對藥物轉運的選擇性*脂溶度、分子大小是主要影響因素(<MW600易通過；>1000不能)

*母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內易離解

*胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能

*轉運方式和其它細胞相同：簡單擴散

*大多數藥物均能進入胎兒

當前14頁，總共112頁。4.生物轉化藥物作為外源性物質在體內發(fā)生化學結構的改變，脂溶性降低，極性增加，易排出體外器官：肝臟，腸粘膜，腎，肺，體液，血液前藥活性藥物

活性代謝物非活性代謝物結合型衍生物當前15頁，總共112頁。當前16頁，總共112頁。

5.藥物的排泄藥物及其代謝產物經機體的排泄或分泌器官排出體外的過程器官：腎臟，肺，膽汁，腸道，唾液腺，乳腺，汗腺特點：①被動轉運②治療價值－－－同時造成不良反應③排泄器官功能障礙均能引起排泄速率減慢，藥物蓄積當前17頁，總共112頁。①腎排泄---腎小球濾過---腎小管分泌---腎小管重吸收藥物排泄濾＝（1-FR）*(濾過率＋分泌率)②膽汁排泄----主動分泌過程③腸道排泄④其它途徑排泄：唾液，乳汁，汗液和淚液當前18頁，總共112頁。二、藥代動力學參數定義：由實驗得到的時量曲線經數據處理可得到藥物在體內吸收、分布和消除各環(huán)節(jié)的參數意義：①定量描述藥物的體內過程和給藥后血藥濃度的變化規(guī)律②調節(jié)和控制血藥濃度以達到期望的藥物效應當前19頁，總共112頁。⒈房室模型概念:是藥動學研究中按藥物在體內轉運速率差異，以實驗與理論計算結合設置的數學模型分類：開放性一室模型開放性二室模型無房室模型當前20頁，總共112頁。一室模型VS二室模型

一室模型二室模型將整個機體看作一個房室將機體劃分為兩個房室（血流量多、血流速度快的組織器官構成中央室，其余構成周邊室）機體組織內藥量周邊室的藥物要返回中央室代與血漿內藥物分子謝與排泄瞬時取得平衡當前21頁，總共112頁。當前22頁，總共112頁。⒉半衰期（t1/2）◆定義：生物半衰期：藥物效應下降一半所需的時間血漿半衰期：是指藥物得血漿濃度下降一半所需的時間消除半衰期：是指消除相時血漿藥物濃度降低一半所需的時間當前23頁，總共112頁?！粢饬x：

反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度與藥物轉運和轉化關系行為，單次給藥后，經過5～6個t1/2，體內藥物消除基本干凈（消除96.9%）；每間隔一個t1/2用藥1次，則給藥5次后，血藥濃度達穩(wěn)態(tài)血藥濃度按t1/2長短將藥物分為5類：超短效（t1/2≦1h）短效（t1/21～8h）中效（t1/24～8h）長效（t1/28～24h）超長效（t1/2>24h）當前24頁，總共112頁。⒊表觀分布容積（Vd,L.kg-1）◆定義：假設藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下藥物分布所需的容積?！羰莻€數學概念，并不代表具體的生理空間◆代表給藥劑量或體內的藥物總量與血漿藥濃度相互關系得一個比例常數Vd=Dose/Css當前25頁，總共112頁。④意義◆估算血容量及體液量◆反應藥物分布的廣度和藥物與組織結合的程度。正常體液值：0.6L/kg藥物Vd為0.1~0.3L/kg，表明藥物不易進入組織藥物Vd>0.6L/kg,表明有組織蓄積

當前26頁，總共112頁?！舸硭幬锿改まD運和分布到體內各部位的特性。除了蛋白結合率極高的藥物，分布容積小的藥物排泄越快，體內存留時間短；分布容積大的藥物排泄越慢，在體內存留時間越長◆根據藥物的分布容積調整劑量D=Vd*C◆對于抗癌藥物特別是作用于實體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關。當前27頁，總共112頁。⒋血藥濃度－時間曲線下面積（AUC）①定義：以血漿藥物濃度為縱坐標，時間為橫坐標，繪出的曲線為血藥濃度－時間曲線，坐標軸和血藥濃度－時間曲線之間所圍成的面積稱為AUC。②意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關當前28頁，總共112頁。當前29頁，總共112頁。5.穩(wěn)態(tài)及穩(wěn)態(tài)動力學參數◆定義：在恒定給藥間隔時間重復給藥，當一個給藥間隔內的攝入藥量等于排出量時，血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)。◆所有的藥物到達穩(wěn)態(tài)的時間只與藥物本身的半衰期有關，一般給藥后4～5個半衰期到達穩(wěn)態(tài)◆穩(wěn)態(tài)的藥－時曲線當前30頁，總共112頁?！舴€(wěn)態(tài)的藥代動力學參數穩(wěn)態(tài)血藥濃度：Css最高穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)max最低穩(wěn)態(tài)血藥濃度：(Css)min平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度積累系數:R負荷劑量:DL當前31頁，總共112頁。當前32頁，總共112頁。6.清除率（CL）◆定義：是指單位時間內整個機體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位時間消除的藥物表觀分布容積。CL=CLH+CLR當前33頁，總共112頁?！裟I清除率：包括腎小球濾過、腎小管細胞主動分泌和重吸收。若藥物只是經腎小球濾過，正常CL大約為125ml/minCockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）體重（kg）72血清肌酐（mg/dl）女性：CLcr(ml/min)=0.85(140-年齡）體重(kg)72血清肌酐(mg/dl)當前34頁，總共112頁。如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的藥物被再吸收，則清除率接近于1ml/min。如果藥物可由腎小管迅速主動分泌，那么在通過腎臟時血漿中所有的藥物分子被迅速清除，清除率約為600～700ml/min。影響因素：尿液PH、血漿蛋白結合程度以及腎血流量。當前35頁，總共112頁。◆肝清除率（CLH）CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未結合藥物分數Clint：肝臟總的內在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內的結合及肝酶的內在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除當前36頁，總共112頁。7.速率常數（k）◆定義：可定量的比較藥物轉運速率的快慢，速率常數越大，過程越快◆K：一級消除速率常數◆K12：二房室模型藥物從中央室進入周邊室的速率常數◆K21：二房室模型藥物從周邊室進入中央室的速率常數當前37頁，總共112頁。⒏生物利用度（F）◆定義：指藥物吸收進入血循環(huán)的程度和速率，指藥物吸收進入血液循環(huán)的速度和程度◆意義：評價藥物制劑質量得重要指標，也是選擇給藥途徑得依據之一◆分類：相對生物利用度（F）絕對生物利用度（Fr）當前38頁，總共112頁。小結在所有的藥代動力學參數中，CL和Vd與劑量無關，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的PH有關?？梢酝ㄟ^AUC和Css調節(jié)劑量，從而達到目標AUC和Css。Dose=AUCCLDose=CssVd當前39頁，總共112頁。抗癌藥物藥代動力學參數及其應用烷化劑抗代謝類抗生素類植物類鉑類其它類當前40頁，總共112頁。烷化劑⒈機制：C＋集電集團進攻DNA，RNA，蛋白質富電子位點，引進烷基，即用自身的烷基取代生物大分子的氫⒉分類脂肪氮：氮芥①氮芥類芳香氮RN-CH2CH2CL雜環(huán)氮甾體氮芥②亞硝酸類③乙亞胺類當前41頁，總共112頁。

F藥動學分布鹽酸氮芥0t1/2<1m48min降低65％-85％肺、小腸、（恩比蘭）腎、脾、肌肉、腦中最少硝卡芥78％t1/2

較長24h減少54％膽囊、腎最多，（消瘤芥）Iv1h后已廣泛分布全身組織腦中最少，但通過血腦屏障

肝、腎最高甘磷酰芥口服，8h達峰，維持8hh鹽酸氧氮芥（癌可平）同恩比蘭美法侖吸收不完全，1-2h需調整劑量，蛋白結合率<30%,輕度白細胞減少個體差異大

當前42頁，總共112頁?？沽鲂陆婵诜站徛?h達峰10min（鄰脂苯芥）N－甲酰溶肉瘤素口服吸收迅速3-4小時迅速消失（氯甲）1-2小時達峰甲氧芳芥口服吸收迅速；1.5h骨髓、腎、（甲氧基溶肉瘤素）有一定的蓄積作用；肝臟不宜大劑量連續(xù)用藥

苯丁酸氮芥口服迅速完全，達峰時間40-79min（瘤可寧）代謝無抗瘤作用，顯效慢，2-6周才出現間歇給藥比每日小劑量維持給藥對骨髓的毒性當前43頁，總共112頁。環(huán)磷酰胺機制：體外無活性，進入體內被肝臟或腫瘤內存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解，變?yōu)榛罨偷牧柞０返嫠幋鷦恿W特點：◆口服易吸收，達峰時間為1h，t1/2為4～6h，48h經腎臟排泄50～70％，血漿蛋白結合率50％◆70％經肝臟代謝：中度肝功能損害---暴露在藥物活性并沒有改變，不需調整劑量◆相互作用

西咪替叮---提高4-OHCTX血藥濃度

嗎啡、潑泥松龍---抑制CTX代謝轉化◆年齡>70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加當前44頁，總共112頁。◆注意事項：代謝產物對尿路刺激性提高劑量強度，能明顯增加療效，非血液學毒性增加，心肌炎，中毒性肝炎及肺纖維化腔內給藥無直接作用水溶液穩(wěn)定性較差，現配現用當前45頁，總共112頁。異環(huán)磷酰胺藥代動力學特點：◆年齡>60yt1/26.03h<60yt1/23.85h◆低鹽血癥----血中藥物濃度急劇升高，t1/2減少，毒性增加◆代謝物主要經腎臟排泄CLCR60ml/min80%CLCR45ml/min75%CLCR30ml/min30%◆異環(huán)磷酰胺劑量分開幾天給藥，或持續(xù)滴注可提高治療指數當前46頁，總共112頁?？勾x類氨甲喋啉（MTX）◆機制：抑制二氫葉酸還原酶r為與一個或多個麩氫酸結合，具有強大的抑制作用，并且荷負電荷不易逸出細胞，產生持久效應◆劑型：口服0.1mg/kg完全吸收>25mg/kg口服吸收飽和>10mg/kg口服吸收1/10當前47頁，總共112頁?！羲幋鷦恿W特點體內過程：t1/22～8mint1/22~3ht1/28~10h

蛋白結合率60％

主要經腎臟排泄，腎小球濾過，腎小管分泌排泄，肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

當前48頁，總共112頁。相互：與下面藥物合用將減少減少腎臟對其的排泄probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin

肝臟代謝為7-OH-MTX，膽汁排泄10％胸水、腹水末端消除半衰期延長，毒性增加CL急性淋巴白血病復發(fā)比率當前49頁，總共112頁。High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~42hAcuifeleukemia

水化堿化尿液監(jiān)測MTX濃度足夠給予LV當前50頁，總共112頁。LV的調整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很難解毒35～40ml/minLV過多-----解救腫瘤細胞過少-----毒性作用(靜脈給藥)口服劑量>40mg.生物利用度當前51頁，總共112頁。氟尿嘧啶◆機制：在體內經尿苷磷酸激酶轉化為5-氟脫氧尿嘧啶核苷酸，通過抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制DNA合成◆藥代動力學特點：口服吸收無規(guī)則，個體差異大，腸道粘膜存在高水平的DPD酶。t1/2為8-14min，85%由DPD酶代謝（肝、淋巴細胞、腸道）3％-5％人缺乏DPD酶（外顯子突變，缺失）。Vd大、CSF、第三室（胸水、腹水）。

當前52頁，總共112頁?！魷y定：雙抗體夾心法，放射－HPLC法測定H2U/U間接反應DPD酶的活性◆正常值：4.5>H2U/U>2.25部分缺失：20％中度缺失：50％重度缺失：100％Gamelin等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據DPD酶活性調節(jié)劑量。治療窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.h當前53頁，總共112頁?！艚o藥方式：靜推，持續(xù)靜脈滴注靜推：370-720mg/m2

Cmax：300m-1m2h后血藥濃度低于1m5-Fu消除只有飽和，劑量增加，非線性增加持續(xù)靜脈滴注：5000mg/m2毒性與AUC有關，通過調整Css，即調整滴速，來避免嚴重的毒付反應。當前54頁，總共112頁。當前55頁，總共112頁。氟尿苷機制：快速靜脈注射在體內被迅速代謝失活，而在緩慢動脈灌注時，可在體內轉化為活化型氟尿苷單磷酸鹽，抑制TP酶5-FUFudRFudr0.2mg/kg/d連用14天，小劑量持續(xù)灌注患者好耐受，給藥方式不同毒性不一樣當前56頁，總共112頁?？ㄅ嗨麨I◆機制：羧酸酯酶

Xxloda5’-DFCR胞苷脫胺酶5’-DFUR胸苷磷酸化酶5’-FU當前57頁，總共112頁?！羲幋鷦恿W特點：生物利用度：80％，食物會降低吸收速率和吸收程度腫瘤組織胸苷磷酸化酶是正常組織的3.5倍原形藥物1.5h達峰，代謝物5-Fu2h達峰腫瘤組織濃度是血漿濃度的20倍T1/2為3～4hDPD酶缺乏患者慎用

當前58頁，總共112頁。阿糖胞苷

◆機制：經磷酸激酶轉化為阿糖胞苷三磷酸及阿糖胞苷而磷酸，抑制DNA聚合酶及抑制二磷酸胞苷轉變?yōu)槎姿崦撗醢账幋鷦恿W特點：口服吸收少且不規(guī)則，極易被腸道粘膜及肝臟的胞嘧啶核苷酸失活

當前59頁，總共112頁。小劑量100mg-200mg/m2/d0.2-1.0mmolCSF50%血藥濃度缺胞苷脫氨酶，半衰期2-4h大劑量Ara-c>2g/m21-3h滴注α16minβ1.8hγ6h

血藥濃度60-150mm，12h后濃度<0.5mmCSF50%血藥濃度:10mmol當前60頁，總共112頁。基因多態(tài)性CDK---脫氧胞苷激酶SNPrs1780842G1T1----ERK1/2

RAD51AP1

CDA---胞苷脫氨酶NT5CZ---5’-核苷酸酶HENT1---核苷酸轉移因子當前61頁，總共112頁。吉西他濱◆機制：dFdCDP---抑制核糖核苷酸還原酶dFdCTP---可與dCTP競爭性結合到DNA上，干擾DNA的合成與Ara-C相比，Gem的磷酸化效率強6倍，且不易脫氨排泄當前62頁，總共112頁。PK參數

dFdC8mindFdUt1/227min;t1/214hdFdCTPt1/23.9h;t1/216hCL:30倍的個體差異當前63頁，總共112頁。當前64頁，總共112頁。核酸轉移酶SLC29A1MrnDCK缺乏---耐藥特點：隨著年齡↑，tumorDCK表達↓OS、PFS↓360G/201-T-----高的效率當前65頁，總共112頁?！艋罨福篸eoxycytidienkinase(DCK)失活酶：cytidinedeaminase(CD)deoxycytidylatedeaminase(DCD)

%decreaseWBCANCPalteletsCD<1.8850.7±16.159.4±17.758.6±18.9CD>1.8841.0±16.849.7±20.942.9±20.6P0.0250.0610.03當前66頁，總共112頁。木脂體類◆機制：抑制DNA拓撲異構酶II，阻止DNA雙鏈的重新連接，誘導DNA鏈斷裂殺傷細胞作用為時間與濃度依賴性當前67頁，總共112頁。

VP-16分子量588.6Pka9.744%-60%由腎臟排泄16％糞便排泄1％-10％給藥后（2-20h）靜t1/2

口服

t1/2t1/2蛋白結合率92-94％（白蛋白）低蛋白血癥，增加VP-16的游離血藥濃度

VM-26656.710.1

主要經肝代謝

腦脊液濃度<1％

口服吸收非線性，劑量與AUC不成比例t1/26～20h99％當前68頁，總共112頁。VP-16VM-26生物利用度50％40％24～137％16～53％20～70％3~14%達峰時間.05～4.0h1.0～1.5h劑量線性nonlinearF=0.76at100mg/m2F=0.36at100mg/m2F=0.48at100mg/m2F=0.24at100mg/m2口服比靜脈給藥VP16個體差異大

當前69頁，總共112頁。VP-16①白蛋白↓，膽紅素高→游離藥物濃度↑，毒性↑

②游離藥物％＝1.4×膽紅素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4簡單研究：血漿白蛋白<35g/L，劑量30~40%↓respordingpatiend(24h)>8m<8m(代謝快)③給藥方式與療效有關（濃度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion46h50%2h分5day95h89%當前70頁，總共112頁。30～50％

經腎臟排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝臟對其代謝不很清楚,肝功能損害，并不產生腎對其代謝等率的增加而彌補。與異環(huán)磷酰胺合用，CL↑28%24h血藥濃度＞0.33mg/L，中性粒細胞↓50%當前71頁，總共112頁。

ExcretionMetaboliamNotboundtoproteinArticipatideffect(Hepatic)

× ×－ ×－× × ＋×－×＋－×＋±×－＋±－－＋＋

當前72頁，總共112頁。蒽環(huán)類抗生素

特點：色素苷元氨基糖側鏈機制：插入DNA抑制TopoIIFe2+-ADM-DNA當前73頁，總共112頁。DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinFNANANA24~45%Vdss214~6901300~1877183~2964362~2556PU15~2130NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.0T1/220.6~59.615.0~47.718.3~44.86.2~42.7CL27.5~59.638.6~59.030.5~94.939.0~122.6MTlessactiveinactivelowcytotoxicitycytotoxicELbileandurinary

當前74頁，總共112頁。主要毒性骨髓抑制心臟毒性其它毒性脫發(fā)，口腔炎，惡心，嘔吐相互作用多功能氧化酶誘導劑如苯巴比妥鈉可增加心臟毒性與肝素等產生沉淀當前75頁，總共112頁。Doxorubcicin（阿霉素）

70％與血漿蛋白結合

血漿蛋白↓

→調整劑量

肝功能損害→AUC↑→腎髓抑制↑→劑量調整

膽紅素2～3mg/dL50％>3mg/dL

25％>5mg/dL

不使用個體差異大，膽紅素>3mg/dL,首個療程的AUC,測定，個體化療藥。

當前76頁，總共112頁。Idarubicin（去甲柔紅霉素）血清肌酐>=2mg/dL劑量75%

肝臟

中度，高度損害----劑量調整總膽紅素1.5～5.0mg/dLAST60～180U/L50％總膽紅素>5.0－Epirubicin（吡喃阿霉素）

經肝臟代謝CL→AST有關與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無關AST→預示吡喃阿霉素的藥代動力學行為

當前77頁，總共112頁。紫杉醇類⒈機制：微管-微管蛋白N-末端31氨基酸可逆的最低有效濃度1mol（泰素）0.5mol（泰素帝）⒉生物利用度低p-gp首過效應當前78頁，總共112頁。

PaclitaxelDocetaxel

劑量(mg/m2)135(24h),175~225(3h)

75~100藥代行為分布/消除飽和三相T1/210~20h10~20hCL20~25L/h36L/h代謝肝代謝，膽道消除肝代謝,膽道消除代謝酶CYP2C8CYP3A4主要毒性白細胞下降白細胞下降其它毒性脫發(fā)，神經毒性脫發(fā)，皮膚毒性肌痛，過敏反應，無力無力，肌痛，神經毒性當前79頁，總共112頁。Paclitaxel(泰素）藥代動力學特點：◆蛋白結合率97％,71%由糞便排泄，14%由腎臟排泄◆調整劑量白蛋白過少癥

肝功能損害◆AST不超過正常值的2倍

膽紅素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

膽紅素

≦3.0mg/dL75mg/m2

膽紅素

>3.0mg/dL50mg/m2。

當前80頁，總共112頁?！?lt;125mg/m2.over3hours細胞分布達到飽和>175mg/m2腎消除達到飽和劑量血藥濃度不成比例◆藥物相互作用TfollowedPCL減少33%白細胞下降AfollowedPACL減少33%心臟毒性增加機制：競爭p-gp,oilvehicle,代謝酶當前81頁，總共112頁。C+PVSC白細胞下降（-），血小板下降減少PfollowedCTXVSCTXfollowedP血液學毒性大誘導嘧啶磷酸化酶活性，增加希洛達的轉化P450誘導劑增加CLp皮質酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保護組織，不影響藥物療效當前82頁，總共112頁。紫杉醇血藥濃度與療效和毒性關系Ptc>0.05CR91.8hPR76.3hPD31.5hPtc>0.05>61.4h疾病進展時間89.0w<61.4h61.9w當前83頁，總共112頁。白蛋白包裹的紫杉醇參數凱素(260mg/m2/iv30min)N=12紫杉醇注射液（175mg/m2/iv3h）N=8PvalueCmax(ng/ml)10255.47±1550.704389.57±1315.980.0002Yz0.044±0.0120.067±0.0360.0585T1/2(h)16.93±4.8912.13±4.480.064AUC0-t(ng/h.mL)12133.07±2396.4113201.46±2389.750.2472AUC0-∞(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)12410.82±2422.8213409.53±2425.390.2472AUC0-t/D(ng/h.mL)31.73±5.6849.22±11.590.0009AUC0-∞/D(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)((ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)(ng/h.mL)32.45±5.7250.22±11.410.0009Vd(L/m2)529.54±188.06232.43±84.460.0002CL(L/h.m2)21.70±4.3213.46±2.680.0007MRT0-t(h)6.73±1.116.66±1.600.9078MRT0-∞(h)8.11±1.327.46±1.790.4875當前84頁，總共112頁。長春生物堿類機制：微管蛋白高親合力結合位點（16~17),kd1~2mol,位于微管尾端，抑制微管變長，變短。V濃度<2mol低親合力結合位點（2),kd3mol，抑制微管的解聚特點：易被細胞攝取，在細胞內蓄積（5~500倍），脂溶性越高，蓄積越多（能量/溫度依賴）PK特點：三室模型，V大當前85頁，總共112頁。VincristineVinblastineVindesineVinorelbine藥代動力學模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5（min）50~15553~9955~9949~168（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29肝代謝，膽汁排泄當前86頁，總共112頁。Vincristinc（長春新堿）

肝功能損害AUC↑～3倍

膽紅素1.5～3.0mg/dL劑量50％↓>3.0mg/dL劑量75％↓Nifedipine顯著減少長春新堿的清除率，增加AUC當前87頁，總共112頁。長春瑞賓（Oinorelbine）血小板結合率---78%血小板減少→游離藥物↑→血液學毒性↑膽紅素2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

當前88頁，總共112頁。喜樹堿類機制：選擇性的抑制拓撲異構酶I,能與托撲異構酶及切口的DNA結合形成復合物，引起DNA雙鏈斷裂，復制停止。當前89頁，總共112頁。CPT-11（SN-38）排泄膽道排泄SN-38－C10UGT1A1glucuronicacid無活性產物，轉化程度與腹瀉顯負相關SN-38由CMOAT經膽道排泄腎臟排泄占的部分很小>總膽紅素3倍的患者劑量是常規(guī)1/3劑量Topotecan50%-65%經腎臟排泄N-desmethy1topotecan顯有腫瘤活性0.5％topotecan5%尿排泄肝功能異常毒性、處置topotecan未見改變，不用進行劑量調整。腎中重度腎功能損害患者NTD0.5μg/m2/d（5d）當前90頁，總共112頁。

TapotecanIrinotecanF0.19-0.91NAVdss(</m2)Lactore15-68160-266Total16-7085-209Percentunbound-40-60-50t1/2b(h)Lactoer1.5-3.71.4-8.3CL(L/hr/m)L19-3431-67當前91頁，總共112頁。毒性與療效與AUC相關毒性：腹瀉15％，骨髓16％抑制腹瀉，早性腹瀉，滴注早期期間，伴有腹膠痛及面紅。遲發(fā)性，用藥后數天（DLT）羧酸酯酶抑制劑Enkephlinase抑制劑抑制SN-38膽道排泄誘導SN-38glucuronicacid化合用抗anticovulsants(phonytoin)藥物topotecan.N代謝增加，可能要增加劑量才能達到同樣的AUC毒性：白細胞下降8-10d當前92頁，總共112頁。CPT-11◆活性低藥物，經羧酸酯酶轉化為SN-38活性高的藥物，轉化率有關3％～15％CPT-11SN-38SN-38Gsmokers28.70.546.6Nonsmokers33.90.874.5◆體內過程：CPT-11SN-3865％98％◆CPT-11有一部分與紅細胞結合紅細胞結合/與紅細胞結合有利于藥物轉運至腫瘤組織發(fā)揮療效◆肝功能損害的患者，AUC增加，毒副反應也增加

當前93頁，總共112頁。Topotecan◆蛋白結合率35％，血漿蛋白低---影響不大◆腎排泄率約占40％

中度腎功能損害需調整劑量1.5mg/m2/day5dayevery3weeksCLCR>60ml/min1.5mg/m2/dayCLCR39~60ml/min1.5mg/m2/day

（未接受過強烈化療）

1.0mg/m2/day（接受過強烈化療）CLCR20~39ml/min1.0mg/m2/day（未接受過強烈化療）

0.75mg/m2/day（接受過強烈化療）

當前94頁，總共112頁。鉑類化合物當前95頁，總共112頁。順鉑給藥方式：靜脈、動脈、腔內給藥分布：肝、腎、卵巢、子宮、皮膚、骨。90％藥物與蛋白結合→共價鍵結合（不可逆）

白蛋白減少→劑量減少腎臟消除（20～70％）24h19％-34％

5d25％-45％CLCR60ml/min75%CLCR45ml/min50％

當前96頁，總共112頁。毒性腎功能：劑量相關，并且有聚集性，Cfree

大小。大劑量：水化療法

利尿劑

高滲3％，防止腎小管攝取順鉑胃腸道骨髓抑制：劑量相關>50mg/m2

18d-23d4W-6W恢復

可逆性神經毒性：>300mg/m2，多見

當前97頁，總共112頁。藥物相互作用：順鉑增加博萊霉素的毒性；吩噻嗪類藥物順鉑耳毒性，與順鉑合用要注意

當前98頁，總共112頁?？ㄣK藥代動力學特點：77％經腎臟排泄，CL主要由腎小球濾過率決定，AUC與CL有關而與BSA無關。

卡鉑根據AUC個體化給藥的公式Calvertandco-workers公式Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)當前99頁，總共112頁。CLCR計算方法：*51Cr-EDTA法繁瑣，但準確性高*收集24h尿量法不準確*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG＝1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW(1-0.000457AGE)(1-0.314gender)

SCR當前100頁，總共112頁。歐洲研究表明，應用Calvert公式結合CLCR-CG和CLCR-24計算的AUC分別有10％高誤差和10％的低誤差，認為Chatelut公式較能準確的預測AUC 。日本研究剛好相好，認為Calvert和CLCR-CG公式較能準確的預測AUC。中國研究Calvert和CLCR-CG公式較能準確的預測AUC,能達到個體化給藥的目的。當前101頁，總共112頁。奧沙利鉑40％藥物→紅細胞結合，紅細胞降低，調整劑量30～50％→腎臟排泄，CLCR（27～57ml/min）不需調整劑量研究表明CLCR減少，延長t1/2，但并不增加毒性。與5-FU合用，藥代動力學不改變。當前102頁，總共112頁。靶向治療抗腫瘤藥大分子抗體小分子化合物曲妥珠單抗吉非替尼西妥昔甲磺酸伊馬替尼貝伐單抗埃羅替尼利妥昔單抗萬珂Alemtuzumab吉妥單抗當前103頁，總共112頁。西妥昔（C225）◆機制：與人表皮生長因子受體（EGFR）胞外區(qū)特異性結合，抑制與受體相關的激酶的磷酸化和活化，從而抑制細胞生長、誘導調亡、減少基質金屬蛋白酶和血管內皮因子的產生?！羲幋鷦恿W特點：T1/2：41～213h分布容積與劑量無關，為2～3L/m2當劑量從20mg/m2增至200mg/時，清除率由0.08L/（m2.h）降至0.02L/（m2.h）經蛋白代謝途徑降解當前104頁，總共112頁。吉非替尼（Gifitinib）◆機制：競爭性結合EGFR胞內區(qū)酪氨酸激酶催化區(qū)的mg-ATP結合點，抑制酪氨酸激酶活性，阻斷激酶及底物的磷酸化，切斷細胞生存和異常增殖及新生血管形成，促其調亡。埃羅替尼（Erlotinib）◆機制：通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內催化部位，抑制磷酸化反應，從而阻滯向下游增殖信號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴或配體外依賴的HER-1/EG-FR的活性，達到抑制癌細胞增殖作用當前105頁，總共112頁?！羲幋鷦恿W特點吉非替尼埃羅替尼口服吸收較慢，7~10d達Css7d食物不影響其吸收F：57％T1/2為41h蛋白結合率：92％Cmax/Cmin2～3代謝產物具有活性血漿總清除率500ml/min組織內分布廣泛吸煙不影響其代謝糞便排泄

當前106頁，總共112頁。EffectofsmokingonimatinibpharmacokineticsSmokers