中藥經(jīng)皮膚免疫系統(tǒng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療哮喘的研究進展,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文

中藥經(jīng)皮膚免疫系統(tǒng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療哮喘的研究進展,中醫(yī)內(nèi)科學(xué)論文中藥經(jīng)皮給藥是一種古老的用藥途徑，藥物通過與適宜的基質(zhì)材料混合制成一類專供外用的固體或半固體劑型，有效成分通過皮膚透入血液循環(huán)或組織局部而發(fā)揮療效。由于能夠直接施于患處或相應(yīng)穴位，藥物經(jīng)皮入血避免了肝臟及胃腸道首過效應(yīng)，在體內(nèi)維持恒定、持久的血藥濃度，因而，這種給藥方式具有毒副作用小、療效明確的特點。20世紀90年代以來，由于劑型的不斷優(yōu)化，中藥經(jīng)皮給藥的應(yīng)用范圍越發(fā)廣泛，不僅在局部病證的治療中確證了其療效，而且在多種內(nèi)科雜病中應(yīng)用經(jīng)皮治療方式方法也獲得了良好的效果，十分是在哮喘病的治療和預(yù)防中發(fā)揮了穩(wěn)定作用。一般以為藥物經(jīng)皮作用有兩個起效途徑：經(jīng)皮吸收和透皮吸收。中藥經(jīng)皮吸收是指藥物通過皮膚直接進入皮下組織以及肌肉關(guān)節(jié)而發(fā)揮治療作用。而透皮吸收是指藥物通過特殊釋放，經(jīng)完好皮膚進入全身血液循環(huán)而發(fā)揮治療作用。當前，多數(shù)學(xué)者以為中藥透皮入血是外治法治療哮喘起效的主要途徑。然而隨著研究進展，學(xué)者們發(fā)如今外敷治療哮喘的經(jīng)過中，中藥不僅能夠通過維持血藥濃度到達治療效果，同時可以以刺激皮膚局部免疫系統(tǒng)或神經(jīng)組織影響全身狀態(tài)，進而發(fā)揮良好的治療作用。下文著重梳理了中藥經(jīng)皮膚免疫系統(tǒng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)治療哮喘的研究進展，希望進一步厘清其作用靶點，并為相應(yīng)的藥物研發(fā)提供新的啟示。1經(jīng)皮膚免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)全身免疫狀態(tài)皮膚由于其構(gòu)造和功能的特殊性而成為人體的天然屏障，它是人體一個具有獨特免疫功能并與全身免疫系統(tǒng)密切聯(lián)絡(luò)的器官。人體的皮膚不僅具有非特異性免疫防御功能，而且介入機體特異性免疫的抗原辨別、免疫細胞的激活及皮膚免疫應(yīng)答的全經(jīng)過。1922年，Kondo闡述了表皮內(nèi)淋巴細胞。Fichtelius隨后在1970年提出皮膚是類似于胸腺的初級淋巴器官，并以為到達皮膚的不成熟的淋巴細胞在表皮內(nèi)或在近表皮的真皮內(nèi)很快成熟起來。1983年Streilein根據(jù)表皮朗格漢斯細胞遞呈抗原作用、T細胞親表皮性和角朊細胞產(chǎn)生表皮胸腺活化因子等，提出皮膚相關(guān)淋巴樣組織〔Skinassociatedlymphatictissue,SALT〕的概念，以為SALT包括4種功能不同的細胞：角朊細胞、淋巴細胞、朗格漢斯細胞和內(nèi)皮細胞，每種細胞都以不同的方式在SALT中起作用。1986年Bos等[1]又提出了皮膚免疫系統(tǒng)〔SIS〕的概念?；谝陨细拍畹奶岢觯沟萌藗儗⑵つw與一些內(nèi)科疾病的發(fā)生、發(fā)展聯(lián)絡(luò)在了一起。陳薇等[2]通過試驗發(fā)現(xiàn)，口周皮炎患者大多伴有不同程度的消化道不適感。同時有文獻[3]報道扁平苔蘚〔LP〕患者中慢性肝病的發(fā)生率可達35%.亦有文獻[4]報道皮膚病與腎臟病、心血管病密切相關(guān)。隨著大量臨床與實驗研究的不斷深切進入，研究者發(fā)現(xiàn)皮膚與肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展尤為密切。張偉等[5]采用慢性阻塞性肺疾病〔COPD〕造模方式方法建立肺氣虛大鼠模型，并以原子吸收分光度法測定皮毛中微量元素的含量，結(jié)果模型組大鼠Zn、Fe、Ca、Mg含量明顯低于對照組〔P0.05〕，提示肺氣虛證與皮毛中微量元素之間存在著一定的相關(guān)性。周國勇[6]觀察到大鼠皮膚燙傷后肺血管通透性顯著增高，講明肺與皮膚相關(guān)。任秀玲等[7]采用煙熏法建立肺氣虛大鼠模型，結(jié)果在肺、皮膚中，用SP免疫組化技術(shù)測定出Fas、Fas-L蛋白含量的表示出水平病理模型組與正常對照組間存在顯著差異，并且肺、皮膚兩種組織中Fas、Fas-L的表示出水平呈平行相關(guān)性。以上，通過動物實驗，在分子水平上證實了肺、皮膚之間存在密切聯(lián)絡(luò)。在哮喘病中，相關(guān)研究更進一步為皮膚免疫系統(tǒng)介入該病發(fā)生及進展提供了支持。李風森等[8]收集單純支氣管哮喘患者32例〔哮喘組〕，支氣管哮喘合并慢性蕁麻疹患者33例〔合并組〕，單純慢性蕁麻疹患者31例〔蕁麻疹組〕，以及正常人30例〔正常組〕，采用ELISA法對其痰、唾液及鼻分泌液中的SlgA進行檢測；采用流式細胞儀對其血液中的CD4+、CD8+T淋巴細胞進行檢測；采用熒光酶聯(lián)免疫法對其血液中的T-IgE及ECP進行檢測，結(jié)論是CD4+、CD8+、SIgA、T-IgE及ECP在支氣管哮喘和慢性蕁麻疹患者中有著共同具體表現(xiàn)出，黏膜免疫相關(guān)介質(zhì)可能是二者之間聯(lián)絡(luò)的物質(zhì)基礎(chǔ)，講明支氣管哮喘和蕁麻疹可能是共同的病理特征在不同部位的具體表現(xiàn)出。研究者亦從臨床觀察發(fā)現(xiàn)，特應(yīng)性皮炎是特應(yīng)性疾病進程的第一步，多數(shù)患者隨后發(fā)生支氣管哮喘，其特征為IgE和外周血嗜酸性粒細胞的升高[9].而ARIA2008指南[10]指出，特應(yīng)性皮炎是嬰兒和兒童最常見的皮膚病之一，通常于出生后的最初6個月發(fā)病。表皮致敏被以為是發(fā)病原因，隨后致敏T細胞遷徙至呼吸道，引起下呼吸道疾病。文獻亦報道25%~43%的特應(yīng)性皮炎患者于10年內(nèi)發(fā)展為支氣管哮喘[11].而支氣管哮喘患者之后發(fā)生皮膚病的幾率也較正常人為高。這在臨床上證實了肺、皮膚之間存在密切聯(lián)絡(luò)。而作為SALT及SIS組成之一的角朊細胞，經(jīng)過伴隨著形態(tài)學(xué)和生化改變的增殖分化經(jīng)過后，最終構(gòu)成角質(zhì)細胞。人們逐步發(fā)現(xiàn)，角質(zhì)構(gòu)成細胞除了作為人體表皮中的主要細胞成分，也是非經(jīng)典的抗原提呈細胞。除了對抗原的提呈具有明顯不同于經(jīng)典抗原提呈細胞的一些特點，其所分泌的細胞因子也具有獨特的格局，并在皮膚免疫系統(tǒng)中占著重要地位。因而，角質(zhì)構(gòu)成細胞的免疫學(xué)特性近來為人們所關(guān)注。[12]隨后，醫(yī)學(xué)界發(fā)現(xiàn)胸腺基質(zhì)淋巴生成素〔thymicstromallymphopoietin,TSLP〕作為一種特殊因子，可能在過敏性疾病的發(fā)生、發(fā)展中具有重要的價值。TSLP主要由肺、腸、皮膚等部位的上皮細胞表示出，十分是在經(jīng)抗原激活的支氣管上皮細胞、皮膚角質(zhì)細胞、平滑肌細胞和肺成纖維細胞，具有促進B細胞分化、發(fā)育和T細胞增殖，進而觸發(fā)過敏性炎癥反響[13-18].基礎(chǔ)和臨床研究亦證明了TSLP與特應(yīng)性皮炎、哮喘的發(fā)生密切相關(guān)[14-15,17,19].研究發(fā)現(xiàn)，在急性或者慢性皮炎病人損傷的皮膚里能檢測到TSLP蛋白質(zhì)高度表示出。并且皮膚里過量表示出TSLP的轉(zhuǎn)基因鼠容易出現(xiàn)過敏性皮炎的特征，如炎癥細胞的浸透、Th2細胞量急劇增加、血清IgE升高等特點[20].DavidsonDJ等[21]通過對表皮角化細胞里類維生素A的X受體〔RXRs〕的研究也證實皮膚里過量表示出TSLP的轉(zhuǎn)基因鼠容易患過敏性皮炎，這些發(fā)現(xiàn)更講明了TSLP和過敏性皮炎之間有重要的聯(lián)絡(luò)。同時，TSLP在哮喘病人的氣道中表示出量增加，而且TSLP的表示出與聚集Th2的化學(xué)因子以及病情的嚴重程度相關(guān)，表示清楚TSLP和人類哮喘有直接的聯(lián)絡(luò)[22].又有研究證明了TSLP在體內(nèi)扮演著啟動哮喘的重要角色。周寶華等發(fā)如今肺里能特異表示出TSLP的轉(zhuǎn)基因鼠能夠被誘導(dǎo)產(chǎn)生過敏性氣道炎癥〔哮喘〕；相反，缺少TSLPR的小鼠吸入抗原時就不會構(gòu)成哮喘[23,25].通過以上的研究，我們能夠發(fā)現(xiàn)，當患過敏性炎癥時，TSLP能在皮膚角化細胞和氣道上皮細胞高度表示出，這可能作為皮膚與肺部疾病產(chǎn)生聯(lián)絡(luò)的紐帶[24].對TSLP研究的不斷深切進入，為我們通過降低TSLP的含量，來治療過敏性疾病提供了新思路。王文婕等[25]建立BALB/c小鼠哮喘模型，并設(shè)立皮下注射胸腺肽治療組，發(fā)現(xiàn)通過降低胸腺TSLPmRNA表示出，可改善哮喘發(fā)病狀況。這為探尋求索通過皮膚給藥降低TSLP進而治療哮喘提供了根據(jù)。由上，我們能夠揣測中醫(yī)治療哮喘的外治法，很可能與調(diào)節(jié)皮膚免疫機制相關(guān)。2經(jīng)局部神經(jīng)刺激調(diào)節(jié)全身免疫狀態(tài)皮膚穴位處的藥物吸收，與別處皮膚相比，穴位處皮膚阻抗低、電容大、電位高，有利于藥物透皮吸收。同時，不同疾病都有著不同的常用穴位。如治療哮喘的常用穴位包括肺俞、定喘、大椎、膻中、天突、腎俞、尺澤等。而肺俞穴作為肺的背俞穴，主治肺臟疾病，是公認的治療各種肺部疾病的要穴。通過統(tǒng)計數(shù)據(jù)結(jié)果分析，可知支氣管哮喘針灸治療的選穴主要集中在胸部、背部及肺臟鄰近部位，此也具體表現(xiàn)出了腧穴近治作用的重要性[26].肺俞位于第三胸椎棘突旁開1.5寸，定喘位于第七頸椎棘突下定大椎穴，旁開0.5寸處。其作為外治法治療哮喘的常用穴，除依靠中醫(yī)辨證論治理論對其進行認識外，隨著當代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，為我們從解剖、生理病理等方面對治療哮喘的特定穴進行認識，提供了新思路。當前以為哮喘發(fā)病經(jīng)過中免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等眾多因素之間存在著復(fù)雜的互相作用關(guān)系網(wǎng)，牽涉到大量的免疫細胞〔嗜酸細胞、肥大細胞、淋巴細胞和巨噬細胞〕浸潤及炎性介質(zhì)〔細胞因子、化學(xué)因子〕和神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。神經(jīng)源性炎癥即氣道上皮炎癥反響受損脫落后，使感覺神經(jīng)元末梢暴露于某些炎癥介質(zhì)，隨后通過軸反射或背根反射刺激感覺神經(jīng)元釋放生物活性遞質(zhì)，這些遞質(zhì)又可反過來作用于外周靶細胞〔如：氣道上皮細胞、血管平滑肌細胞、肥大細胞和免疫細胞等〕，進而促進氣道炎癥反響的發(fā)生和發(fā)展。華而不實，神經(jīng)生長因子〔NGF〕是一種影響神經(jīng)細胞生長、發(fā)育、存活的多功能神經(jīng)營養(yǎng)因子，它在炎癥經(jīng)過中也起重要的作用[27-28].有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘時氣道上皮內(nèi)的NGFmRNA合成NGF,合成后與上皮下感覺神經(jīng)末梢的TrkA受體結(jié)合，逆行轉(zhuǎn)運至C7~T5段脊神經(jīng)節(jié)[29],NGF又沿著脊神經(jīng)節(jié)的中樞突進入相應(yīng)節(jié)段的脊髓背角。劉曉湘等[30]通過實驗發(fā)現(xiàn)，哮喘時下呼吸道炎性組織內(nèi)的NGF與感覺性神經(jīng)末梢的特異性受體結(jié)合后，逆行至感覺性神經(jīng)元胞體〔C7~T5段脊神經(jīng)節(jié)、結(jié)狀神經(jīng)節(jié)〕促進SP的合成，使這些部位的SP含量增加。合成的SP經(jīng)過感覺神經(jīng)末梢分泌至下呼吸道，使下呼吸道內(nèi)〔氣管、支氣管、肺〕SP含量增加，進一步加重下呼吸道內(nèi)的炎癥反響；合成的SP沿感覺神經(jīng)節(jié)的中樞突進入C7~T5段脊髓后角和孤束核區(qū)，使這些內(nèi)臟傳入二級站的中樞部位SP含量升高，介入哮喘發(fā)病的中樞調(diào)節(jié)。通過解剖測量