第九章人類生化遺傳病

第九章人類生化遺傳病分子病——基因突變Pr質(zhì)、量異常功能障礙酶蛋白病——基因突變酶質(zhì)、量異常代謝紊亂

第一節(jié)分子病1949年，Pauling提出1956年，Ingram證明

β鏈6位谷aa纈aa

１當前1頁，總共63頁。功能分類：（1）運輸性蛋白病——血紅蛋白?。?）凝血與抗凝血因子缺乏癥——血友?。?）免疫蛋白缺陷病——無丙球蛋白血癥（4）膜轉(zhuǎn)運蛋白病——球形細胞增多癥（5）受體蛋白病——家族性高膽固醇血癥（6）膠原蛋白病——Marfan綜合癥、成骨不全

１當前2頁，總共63頁。一、血紅蛋白?。╤emoglobinopathy）珠蛋白分子結構、合成量的異常WHO：1.5億人攜帶致病基因28000萬個血紅蛋白分子/細胞

2當前3頁，總共63頁。（一）正常血紅蛋白分子的結構及發(fā)育變化1、正常血紅蛋白的分子結構：6類Hb—復合蛋白質(zhì)（1對α-141aa；1對非α-146aa）四聚體珠蛋白肽鏈：類α——α、ζ（原始α；zita）類β——

β、Gγ（甘136）、單體Aγ

（丙136）、（4個）δ（Delta）、

ε（原始β）血紅素輔基3當前4頁，總共63頁。WhatisHemoglobin?血紅蛋白

（Hemoglobin）血紅素（hoem、heme）珠蛋白

（globin）4當前5頁，總共63頁。2、血紅蛋白的發(fā)育變化——協(xié)調(diào)平衡出現(xiàn)交替消長

正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化發(fā)育階段血紅蛋白類型分子組成胚胎HbGowerIζ2ε2HbGowerIIα2ε2

HbPortlandζ2γ2（ζ2Gγ2，

ζ2Aγ2）胎兒HbFα2γ2（α2Gγ2，

α2Aγ2）（8周，16周，出生）

成人HbA97%α2β2

HbA22%α2δ2HbF

（少量）5當前6頁，總共63頁。（二）人類珠蛋白基因及其表達緊密連鎖；進化、重復形成；排列次序與發(fā)育表達次序一致1、類α珠蛋白基因簇（αglobingenecluster）11p15.54假基因：HB

166ζ鏈α鏈假基因：HBZP;HBAPα鏈當前7頁，總共63頁。11p15.572、類β珠蛋白基因簇（βglobingenecluster）假基因：Ψβ

Gγ鏈β鏈Aγ

鏈δ鏈ε鏈假基因：HBBPGγ鏈β鏈Aγ

鏈δ鏈ε鏈假基因：HBBP當前8頁，總共63頁。3、珠蛋白基因的表達（組織特異性、時間特異性）

β基因的表達α基因的2倍，平衡第11號染色體β基因的表達胚胎期胎兒期成人期（卵黃囊）（胎兒肝脾）（骨髓）

HbGowerIHbAζ2ε2α2β2HbGowerIIHbFHbA2

α2ε2α2γ2α2δ2HbPortlandζ2γ2第α16基號因染的色表體達8當前9頁，總共63頁。(三)血紅蛋白病的分類

異常血紅蛋白病——珠蛋白分子結構異常地中海貧血——珠蛋白鏈合成速率降低1、異常血紅蛋白?。ó惓Ｑt蛋白綜合癥）1949年，Pauling

發(fā)現(xiàn)

HbS；

1181種（40%致病）

9當前10頁，總共63頁。（1）異常血紅蛋白病的種類1）.鐮狀細胞貧血：黑人，我國南方也有發(fā)現(xiàn)。原因：HbA（β鏈6位GAG谷aa）

HbS（β鏈6位GTG纈aa）

電荷改變，溶解度下降，脫氧下，形成棒狀聚合物，紅細胞鐮刀狀，血黏度增高，血管栓塞，組織局部缺氧、壞死，痛性危象；變形性降低，易塞擠破裂，溶血性貧血。

10當前11頁，總共63頁。

HbSHbS純合子——早期死亡，預后不佳

HbAHbS雜合子——

大部分無臨床癥狀。細胞鐮狀；輕慢貧血

AR遺傳，11p15.5（β鏈）11當前12頁，總共63頁。HbS鐮型細胞貧血12當前13頁，總共63頁。2）.血紅蛋白M病（HbM?。焊哞F血紅蛋白血癥；AD遺傳

Fe原子特定的組aa連接（α87，β92）作用（α58，β63）密碼子堿基置換，組aa被替代

Fe2+

Fe3+

喪失與氧結合能力組織供氧不足，紫紺、繼發(fā)性紅細胞增多。13當前14頁，總共63頁。3）.不穩(wěn)定血紅蛋白?。?0種以上，不完全顯性遺傳

Heinz小體——不穩(wěn)定血紅蛋白，自發(fā)、氧化劑作用變性為變性珠蛋白小體。HbBristol不穩(wěn)定血紅蛋白?。ㄏ忍煨訦einz小體溶血性貧血）：ADHbA（β鏈67位纈aa）

HbBristol（β鏈67位天冬aa）變性形成Heinz小體，黏附膜上，陽離子通透性增加，變形性降低；微循環(huán)導致血管內(nèi)外溶血，先天性溶血性貧血、黃疸、脾大。14當前15頁，總共63頁。4）.氧親和力改變的血紅蛋白?。?/p>

氨基酸替代，與氧親和力增高、降低

HbYakima——

β99天冬aa變?yōu)榻Maa，

與氧親和力增高，組織氧減少，紅細胞增多癥。

HbKansas——

β102天冬酰胺變?yōu)樘Kaa，氧親和力降低，動脈血氧飽和度下降，患者紫紺。15當前16頁，總共63頁。（2）異常血紅蛋白病的分子機制：基因突變1）置換突變：單個堿基替換。①錯義突變鐮狀細胞貧血——β基因第6位密碼子

GAGGTGβ鏈6位谷aaβ鏈6位纈aa中國人HbE——β基因第26位密碼子

GAGAAGβ鏈26位谷aaβ鏈26位賴aa16當前17頁，總共63頁。無義突變——提前終止肽鏈合成HbMckees-Rock,β鏈144aaTATTAAβ鏈145位酪aa終止密碼終止密碼突變——延長的異常珠蛋白鏈HbConstantSpring病，α鏈172aa

TAACAAα鏈142位終止密碼谷氨酰胺17當前18頁，總共63頁。2）移碼突變：

1或2個堿基的缺失或插入，其后堿基依次位移重新編碼。HbWagne——α基因第138位絲aa密碼子TCC(絲氨酸）丟失1個C，第142位終止密碼TAA變?yōu)榭勺x密碼

AAG（賴氨酸），翻譯至147位終止。

α鏈146aa18當前19頁，總共63頁。3）整碼突變：

三聯(lián)體密碼子的缺失或插入，只是突變區(qū)減少或增加相應aa。

HbGunHill——β鏈第91位--第95位5個aa缺失

HbGrady——α鏈第117-119位插入苯丙aa

-蘇aa-脯aa19當前20頁，總共63頁。4)融合突變

融合基因（fusiongene):染色體聯(lián)會錯配、不等交換導致兩種不同基因片段拼接而成。2種不同的肽鏈連接成異常珠蛋白鏈。20當前21頁，總共63頁。21HBB/HBDHBD/HBB當前22頁，總共63頁。HbLepore的β鏈是δβgene（HBD/HBB）編碼，由δ和β鏈融合而成，其肽鏈的N端同δ鏈，C端同β鏈，所以叫做δβ鏈。Hbanti-lepore的β鏈是βδgene（HBB/HBD）產(chǎn)物，其N端同β鏈，C端同δ鏈，叫βδ鏈。

22當前23頁，總共63頁。2、地中海貧血（thalassemia）

地貧、珠蛋白生成性障礙性貧血

——合成速率降低，α鏈非α鏈數(shù)量不平衡（1）地中海貧血的類型：合成速率降低，減缺的珠蛋白鏈α地貧，β地貧。23當前24頁，總共63頁。1）α地中海貧血(α-thalassemia)

是由于α鏈的合成減少或完全缺乏引起的Hb病。16p13表現(xiàn)為16號染色體上1個到4個αgene（HBA）的缺失或機能障礙。24當前25頁，總共63頁。

α地中海貧血的類型

名稱基因型缺失基因α鏈的合成癥狀HbBart’s（γ4）α0/α0--/--0死胎；死產(chǎn)胎兒水腫綜合癥新生兒死亡HbH（β

4）病α＋

/α0

α-/--25%溶血性貧血標準型（輕型）αA/α0

α

α/--50%無癥狀α地貧α＋

/α＋

α-/α-50%靜止型α地貧αA/α＋

α

α/α-75%無癥狀正常αA/αAα

α/α

α100%正常25當前26頁，總共63頁。HbBart′s胎兒水腫綜合征α鏈合成完全缺乏，不能形成胎兒血紅蛋白即HbF（α2γ2），結果多余的γ鏈聚合成γ四聚體（γ4），導致HbBart′s。

HbBart′s有很高的氧親和力，因而釋放給組織的氧比較少，致使組織嚴重缺氧，這種胎兒全身嚴重水腫，肝脾腫大，四肢短小，腹部因腹水而隆起，引起自發(fā)性流產(chǎn)、死胎或新生兒死亡。26當前27頁，總共63頁。27當前28頁，總共63頁。HbH病是4個αgene中有3個缺失或機能障礙，基因型為α0/α＋或（--/-α），β鏈相對過多，形成β四聚體（β4），導致HbH。

HbH是一種不穩(wěn)定的血紅蛋白，它含有較多的羥基，易被氧化，導致β4解體成游離的β單鏈，沉積于紅細胞膜上，易擠壓破裂，導致一種溶血性貧血。28當前29頁，總共63頁。2）

β地中海貧血

β-thalassemia是指β鏈的合成減少或完全缺乏引起的Hb病。全世界1.5億人攜帶β地貧基因①重型β地中海貧血是β珠蛋白突變的HBB基因純合體。β鏈幾乎不能合成，或合成量很少，以至沒有HbA或HbA量很低，γ鏈的合成相對增加，使HbF升高。29當前30頁，總共63頁。“過剩”的α鏈沉淀紅細胞膜上，導致嚴重的溶血性貧血。特殊的地中海貧血面容，包括頭大額隆，扁鼻梁，眼距寬，顱骨突起，眼瞼浮腫。常需要輸血維持生命，通常在20歲前死亡。AD遺傳；兩廣、四川；發(fā)病率2.19%-5.1%30當前31頁，總共63頁。②輕型β地中海貧血是β珠蛋白突變基因與正?；騂BB的雜合子?？珊铣搔轮榈鞍祖湥话銦o任何臨床癥狀，或有輕度貧血。3）遺傳性胎兒血紅蛋白持續(xù)增多癥：

HBD、HBB缺失或突變，δ和β鏈合成減少，γ鏈合成相對增加，HbF（α2γ2)保持較高水平，無明顯臨床癥狀。31當前32頁，總共63頁。（2）地中海貧血的分子機制：缺失型——基因缺失（主要原因）

α地貧非缺失型—基因突變β地貧——β珠蛋白基因點突變

轉(zhuǎn)錄、翻譯障礙；產(chǎn)物加工缺陷32減數(shù)分裂錯配和不等交換不能合成正常的α珠蛋白鏈編碼序列、5′端轉(zhuǎn)錄調(diào)控序列、內(nèi)含子剪接信號序列、3′端多聚腺苷酸附加信號序列當前33頁，總共63頁。二、血漿蛋白病——遺傳性凝血功能障礙（一）血友病A（甲型）第VIII因子缺乏癥；抗血友病球蛋白（antihemophilicglobulin，

AHG）缺乏癥?；颊撸阂壮鲅?；皮膚、關節(jié)、肌肉累及形成血腫，關節(jié)畸形；顱血致死。

XR——Xq28，1/5000（男性發(fā)病率），家族史，新突變占20%-30%。

33當前34頁，總共63頁。第VIII因子基因：巨大，26外顯子（9kb），25內(nèi)含子（177kb），2351aa；點突變；插入；小缺失；大缺失34當前35頁，總共63頁。35當前36頁，總共63頁。（二）血友病B（乙型）PTC（血漿凝血活酶）缺乏癥；第IX因子缺乏癥患者：似A型，出血較輕（無出血）。發(fā)病率低。

XR——Xq27.1；第IX因子基因：8外，7內(nèi)，415aa

36當前37頁，總共63頁。（三）血友病C（丙型）PTA（plasmathromboplastinantecedent:血漿凝血活酶前質(zhì)）缺乏癥；第XI因子缺乏癥患者：較A、B型血友病輕。發(fā)病率較低。

AR——4q35.2；

15個外顯子，625aa。

37當前38頁，總共63頁。三、膠原蛋白?。╟ollagendisease）發(fā)生方式：1、原膠原基因轉(zhuǎn)錄和翻譯過程的缺陷。2、翻譯后各種修飾酶缺陷。分布與化學組成：含量最豐富，蛋白總量20%

-30%，不溶性纖維形蛋白質(zhì)，與彈性蛋白、糖蛋白以及蛋白聚糖共同構成細胞外基質(zhì)，組織器官的支架。38當前39頁，總共63頁。膠原的結構：

三條長原膠原蛋白分子的多肽鏈構成三聚體螺旋結構原膠原分子;原膠原分子組合成原纖維，原纖維黏合成膠原纖維。原膠原蛋白分子1000個氨基酸殘基，而且每條肽鏈都存在規(guī)律的三肽重復順序，即甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸結構。三肽重復順序?qū)δz原纖維的正常組裝和分子的穩(wěn)定性很重要。39當前40頁，總共63頁。膠原的不同類型膠原型分子組成組織分布所致疾病

Iα1（I）2個皮膚、肌腱成骨不全α2（I）1個韌帶IIα1（II）3個透明軟骨、軟骨玻璃體發(fā)育不全IIIα1（III）3個結締組織、Ehlers-Danlos

血管壁、胎盤綜合征41當前41頁，總共63頁。（一）Marfan綜合征（Marfansyndrome，MS）蜘蛛指（趾）綜合征（arachnodactyly）全身性結締組織病，累及骨骼、心血管系統(tǒng)、眼，不規(guī)則AD，發(fā)病率1/60000。臨床特征：晶體脫位；主動脈中層壞死，使主動脈內(nèi)膜撕裂，導致主動脈穿破，或發(fā)生夾層主動脈瘤----致死原因。身高體瘦，肢長，兩臂伸長的長度大于身高，手指細長呈蜘蛛指（趾）樣。42當前42頁，總共63頁。遺傳機制：

原纖蛋白基因（FBN1）突變，15q21.1,200kb,65個外顯子,64個內(nèi)含子。點突變或缺失。如：239位密碼子，

GC

精氨酸脯氨酸重型MS1049位密碼子，GC半胱氨酸絲氨酸輕型MS

43當前43頁，總共63頁。（二）成骨不全（Osteogenesisimperfecta，OI）

I型膠原異常引起的遺傳異質(zhì)性疾病。全身性結締組織遺傳病，累及骨、肌腱、韌帶、筋膜、鞏膜及牙的膠原蛋白病。分為I、II、III、IV型。1、I型成骨不全（OII，藍色鞏膜綜合征）

2個α1（I）和1個α2（I）構成I型膠原?；颊擀?（I）基因外顯子存在缺失、插入，I型膠原成熟缺陷，其鏈合成減半。絕大多數(shù)AD，活嬰1/30000，17q21.33。

骨質(zhì)疏松、反復骨折造成多處畸形，藍色鞏膜，傳導性耳聾，牙畸形。重型者體矮。44當前44頁，總共63頁。2、II型成骨不全（OIII）先天性致死型成骨不全絕大多數(shù)屬AD，多數(shù)為新發(fā)生的突變。新生兒1/60000，17q21.33

。點突變引起α1（I）鏈上甘氨酸變化。比OII更嚴重，在子宮內(nèi)因骨質(zhì)疏松、發(fā)脆引起四肢、肋骨骨折，四肢彎曲、縮短和胸廓狹窄、變形。前額高、鉤形鼻、顱間有顱間縫，多死于子宮內(nèi)或出生后不久死亡。45當前45頁，總共63頁。四、受體蛋白?。╮eceptorproteindisease）

——受體蛋白遺傳性缺陷受體蛋白——膜、質(zhì)、核特殊功能蛋白質(zhì)信號分子（配體）——調(diào)節(jié)功能激素（多肽類、固醇類）；神經(jīng)遞質(zhì)；前列腺素；免疫因子；脂蛋白等

基因突變質(zhì)、量改變致病46當前46頁，總共63頁。家族性高膽固醇血癥（familialhypercholesterolemia，F(xiàn)H）

遺傳性高脂蛋白血癥II型臨床癥狀：早發(fā)性冠心病、黃色瘤、動脈粥樣硬化、角膜環(huán)（老人環(huán)）早現(xiàn)、心肌梗死。

AD不完全顯性；雜合子發(fā)?。?/500）；純合子患者嚴重，兒童期冠心病，5-30歲——心絞痛、心肌梗死、猝死。47當前47頁，總共63頁。低密度脂蛋白受體（lowdensitylipoproteinreceptor，LDLR）LDLR——19p13.2，45kb，18外顯子，突變和缺失受體缺陷細胞內(nèi)生物合成獲得膽固醇的兩種途徑血漿中LDL攜帶48當前48頁，總共63頁。家族性高膽固醇血癥發(fā)病機理：Goldstein和Brown（20世紀70年代）——LDL膜受體缺陷，不能與血漿LDL結合，攜帶膽固醇的LDL無法進入細胞，不能被溶酶體水解在細胞中釋放游離的膽固醇，無法抑制HMGCoA還原酶活性，減少膽固醇合成的反饋抑制減弱，細胞內(nèi)膽固醇合成增加；血漿中LDL攜帶膽固醇增加；細胞內(nèi)膽固醇減少；細胞外堆積黃色瘤、動脈硬化冠心病、心肌梗死血管壁沉積49當前49頁，總共63頁。

低密度脂蛋白受體作用示意圖β-羥基-β-甲基戊二酰輔酶A還原酶（HMGCoAreductase）50當前50頁，總共63頁。第二節(jié)酶蛋白?。╡nzymeproteindisease）

先天性代謝缺陷，遺傳性代謝病——代謝紊亂酶蛋白結構基因突變酶蛋白結構異?；蛉笔Щ蛘{(diào)控系統(tǒng)異常數(shù)量增加或減少絕大多數(shù)遺傳性酶病是由于酶活性降低所致，只有少數(shù)表現(xiàn)為酶的活性增高。遺傳方式以常染色體隱性遺傳多見。51當前51頁，總共63頁。一、酶蛋白病的發(fā)病機制S1S2S3P

底物中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物終產(chǎn)物E1-2E2-3E3-PS6S7E2-3缺乏S2血、尿濃度增加腎排出、降解無毒、無危害——尿黑酸尿癥（氧化酶缺乏）有毒性、致病——半乳糖血癥（中間產(chǎn)物貯留）；E缺乏糖原貯積癥（代謝底物堆積）E缺乏終產(chǎn)物P缺乏——白化?。ê谏厝狈Γ〦缺乏旁路代謝產(chǎn)物增多（PKU）52當前52頁，總共63頁。二、臨床常見的酶蛋白?。ㄒ唬┍奖虬Y（phenylketonuria，PKU）

——氨基酸代謝病

苯丙氨酸羥化酶（phenylalaninehydroxylase，PAH）缺乏，智力低下。

Folling（1934）——尿含苯丙酮酸，命名。

Jervis（1953）——發(fā)現(xiàn)PAH缺乏，血苯丙氨酸常人17-100倍。

AR，發(fā)病率1/13300。53當前53頁，總共63頁。苯丙氨酸羥化酶PAH——12q23.2，90kb，13個外顯子，12個內(nèi)含子，突變類型180多種，20種點突變（中國人），如外顯子7第111位密碼子

CGA（精aa）TGA

（終止密碼）

54當前54頁，總共63頁。苯丙氨酸及酪氨酸代謝圖解（鼠臭味或霉味）谷aa脫羧酶5-羥色胺脫羧酶

γ-氨基丁酸5-羥色胺（5-HT）5-HT神經(jīng)遞質(zhì)智障、癡呆55膚、發(fā)、眼色淺（影響腦功能）當前55頁，總共63頁。PKU的飲食療法出生PKU篩查。原則是盡早停乳（出生后三個月內(nèi)），給患兒低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類和豆類。飲食控制至少堅持到6歲，甚至終生維持這種低苯丙氨酸飲食。治療時間早期（3周內(nèi)），神經(jīng)系統(tǒng)、智力正常。6月以后，智力低下。4-5歲，嚴重智力低下，減輕癲癇發(fā)作和行為異常。56當