兒童白血病-診治

兒童白血病特點及藥物治療中山大學附屬第一醫(yī)院兒科血液專科羅學群

急性白血病的診斷

兒童常見的急性白血病有兩種：

一、急性淋巴細胞性白血病(ALL)

二、急性髓細胞性白血病(AML)

或

急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)

急性白血病的診斷

急性淋巴細胞性白血病(ALL)

形態(tài)學分型:L1,L2,L3。如:ALL(L1)

免疫學分型:可分別B細胞、T細胞

ALL及其亞型。細胞遺傳學分型:染色體易位、數(shù)目異常等。如t(9;22)

急性白血病的診斷

急性髓細胞性白血病(AML)

急性非淋巴細胞性白血病(ANLL)

形態(tài)學分型:M0,M1,M2,M3,M4,M5,M6,M7。如:AML(M2)

免疫學分型:CD13,CD14,CD15,CD33,CD34

等。細胞遺傳學分型:染色體易位、數(shù)目異常等。如t(8;21),t(15;17)

急性白血病的診斷

白血病的形態(tài)學、免疫學和細胞遺傳學分型簡稱為MIC分型(morphology,immunology,cytogenetics)，其主要的臨床意義是更能準確診斷和判斷預后，制定相應的治療方案。

急性白血病的治療

白血病

（強度相對弱）化療/放療（強度大)

腫瘤負荷腫瘤負荷骨髓抑制骨髓造血功能喪失造血恢復造血干細胞移植造血重建腫瘤負荷免疫重建

長期存活長期存活

急性白血病的治療

兒童急性白血病不同治療方法的長期無病生存率對比

━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

化療AlloSCT*

──────────────────────━━

非高危急淋70-90%70%

高危急淋10-60%40-60%

急非淋5-80%**40-60%

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*異基因干細胞種植**指高強度化療后的長期無病生存率

急性白血病的治療

因此，兒童急淋（ALL）除少數(shù)高危病例外無需做干細胞移植部分急非淋（AML）由于強化療效果好也不必做移植，如M3/t(15;17),M2b/t(8;21),M4Eo/inv(16)以及有較多Auer小體的M1、M2。

預計化療的治愈率＜40-50%者做移植

急性白血病的治療

化療的費用：非高危急淋（共2年）：約8-11萬元急非淋（M3除外）（共半年）：約12-18萬急非淋M3：約5萬元我院近年總結了用“經(jīng)濟方案”治療兒童非高危急淋，初步結果總費用約3-4萬元，5年無病生存率達到72%（比標準方案略低），為低收入家庭提供了治療的機會。

急性白血病的治療

小結:

一、兒童白血病可治療，隨著醫(yī)學的進步，已從不治之癥變?yōu)榭芍沃Y，治愈率肯定還會進一步提高。二、必須要用正規(guī)的治療方案，而且是兒童的治療方案三、治療兒童白血病多數(shù)不需要干細胞移植。四、成功治療白血病需要多方面配合。細胞周期M分化

G2死亡

G1G0

M期:有絲分裂期

G0期:休止期

SG1期:DNA合成前期

S期:DNA合成期

G2期:DNA合成后期

急性淋巴細胞白血病(ALL)常用藥物

糖皮質激素:強的松,甲基強的松龍,地塞米松蒽環(huán)類:柔紅霉素,阿霉素,去甲氧柔紅霉素,米托蒽醌烷化劑:環(huán)磷酰胺生物堿:長春新堿酶:L-門冬酰胺酶抗代謝藥:阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6-巰基嘌呤急性淋巴白血病藥物治療Prednisone60mg/m2.dDexamethasone6-15mg/m2.d,用量根據(jù)天數(shù)而定作用：抑制胸腺嘧啶核苷摻入到淋巴細胞DNA中，阻止細胞進入S期，使淋巴細胞溶解。副作用：用量大，cushing、高血壓、高血糖、骨質疏松、水鈉儲留等不少見，但多數(shù)能過關。長春新堿（VCR）1.5mg/m2.周，加入NS中IV或PI

作用:抑制微管蛋白的聚合，阻止紡錘體形成，使有絲分裂停止，作用于M期。

副作用：主要為神經(jīng)毒，無力、足下垂、腸麻痹，與抑制神經(jīng)細胞微管蛋白有關。外滲引起組織壞死。

急性淋巴白血病藥物治療蒽環(huán)類:DNR、ADM、MA、IDA等，抑制DNA的合成，阻止細胞從G2期進入M期，主要的毒副作用是心臟毒性。急性心臟毒性反應：與累積劑量無關，主要是心電圖改變和心率失常，多能逆轉。慢性心臟毒性反應，與累積劑量有關，表現(xiàn)為左心功能下降，最后死于心力衰竭，多數(shù)不可逆。預防心臟毒性的措施是減慢滴注時間，不要超過累積用量?，F(xiàn)代兒童ALL的治療方案中已將DNR的累積量從過去的300mg/m2降至240mg/m2以下，毒性少見。急性淋巴白血病藥物治療環(huán)磷酰胺（CTX）用量大，1g/m2，PICTX是ALL常規(guī)化療藥，經(jīng)肝臟代謝變成有活性的磷酸胺氮芥，是細胞周期非特異性藥物，但G1晚期及S期更有效。

毒副反應是骨髓和免疫抑制、胃腸道反應、出血性膀胱炎、脫發(fā)、不育。出血性膀胱炎是有CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛引起，水化尿液可預防：3000ml/m2。必須要與止吐藥一起用：5HT3受體拮抗劑。累積量不要超過200mg/kg

急性淋巴白血病藥物治療L-門冬酰胺酶門冬酰胺對正常細胞來說不是必須氨基酸，但對淋巴細胞白血病細胞是必須氨基酸，必須由外界供給，L-ASP分解門冬酰胺，使腫瘤細胞“餓死”。

L-ASP半衰期2天，所以是qod或q3d給藥。主要不良反應是過敏、胰腺炎、糖尿病和肝臟合成白蛋白和凝血因子減少。急性淋巴白血病藥物治療Ara-C常規(guī)劑量是100-150mg/m2.次

PI或SC

中大劑量是1-3gm2.次q12h

經(jīng)胞嘧啶/脫氧胞嘧啶激酶轉化為活性產(chǎn)物三磷酸阿糖胞苷（ACTP），干擾S期細胞的DNA合成。主要副作用是骨髓抑制，嘔吐和神經(jīng)毒性，神經(jīng)毒性更多地發(fā)生于大劑量用藥時，特別是累積劑量大于48g/m2。急性淋巴白血病藥物治療MTX用量大，2-5g/m2

常與6MP聯(lián)用

葉酸四氫葉酸嘌呤、嘧啶核苷酸DNA作用于細胞S期劑量大，能通過血腦、血睪屏障，克服耐藥。毒副作用：

對更新快的細胞影響大，骨髓細胞、口腔黏膜細胞、胃腸道、皮膚等。沉積于腎小管引起腎衰。同時堿化水化尿液，減少腎沉積，促進排泄。四氫葉酸解救急性淋巴白血病藥物治療化療藥物中，包括作用于G0、G1、S、G2、和M期的藥物，也有作用于多個細胞周期的周期非特異性藥物，可從各個階段消滅癌細胞。利用周期特異性的特點，更多地殺滅癌細胞。如Ara-C，作用于S期，同時能延緩細胞從G1期進入S期，Ara-C半衰期短，約12分鐘，當其作用解除后細胞同步進入S期，這時再給藥可殺傷更多細胞，如聯(lián)合其它S期特異性藥物如6MP，效果更好。急性淋巴白血病藥物治療兒童ALL該怎樣治療?什么才是最佳的治療方案?50年代單用Pred，可獲得50%的緩解率，隨后Pred+VCR（VP）聯(lián)合治療達到90%的緩解率，但最后都復發(fā)，這對于兒童來說是沒有任何意義的，兒童治療的目的是治愈。聯(lián)合化療可增加治愈率加CTX5年無病生存率從31%提高到83%

加L-ASP5年無病生存率從31%提高到71%

加DNR5年無病生存率從47%提高到67%

用HDMTX5年無病生存率從64%提高到82%急性淋巴白血病藥物治療1999年國內《中華兒科雜志》的試行方案誘導:VDLP

鞏固:CAM

髓外預防:HDMTX+6MP

早期強化:VDLP-EA

維持:MTX+6MP,VP

強化:COAP,VDLP,HDMTX+6MP(多次)

總療程:3-4年缺點:療程過長,費用大,療效并無提高,似過度治療雖然如此無可否認對規(guī)范國內的治療起到重大作用兒童ALL治療方案組成BFM2002方案PredVDLDexCAMHDMTX+6MPVALDex

CAMMTX+6MP維持治療鞘內注射：MTX+Dex必要時頭顱放療整個治療2年，我院費用8-10萬元RMB。化療藥費用不高，而支持治療所需的費用占大部分。感染防治，血制品，升白細胞（G-CSF）、層流床等。

這是經(jīng)過多個中心，多年的臨床對照試驗的結果，雖然不同地區(qū)、不同醫(yī)院的方案有細小差異，但基本方案相同。

兒童ALL治療方案組成我院兒科首創(chuàng)國內兒童ALL經(jīng)濟方案

PredVDexVDLDexHDMTX+6MPCOADex

維持和強化鞘內注射整個治療2.5年費用3-4萬元RMB6年無病生存率70%，比標準方案稍低。經(jīng)濟方案為低收入家庭提供了治療方案通過合理設計方案，減少并發(fā)癥而減少治療費用，但治療強度減低，治愈率也稍有降低急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進展pDFS1.0B組（86.0%）

0.8A組（83.9%）

C組（72.6%）

0.6

0.4

0.2

0122436486072月圖.A、B、C三組的pDFS。Log-rank檢驗：A組與B組：

P=0.605；A組與C組：P=0.320；B組與C組：P=0.187急性淋巴白血病治療現(xiàn)狀及進展

各組住院化療費用（萬元）和年齡（歲）中位年齡（范圍）中位費用（范圍）

A1組4(1~13)

9.1(6.5~19.0)A2組5(2~13)9.3(7.9~13.7)B1組5(2~13)7.4(5.3~12.6)#B2組8(3~14)7.6(5.1~9.7)^C組3(1~13)△3.1(2.3~4.4)*注：①費用比較：C組與各組，*P<0.0001；B2

組與A1或A2組，^P<0.002；B1組與A1或A2

組，#p<0.002；②年齡比較：C組與B2組，△P<0.002；A1組與B2組，

P<0.01。急性髓性白血病（AML）常用藥物蒽環(huán)類：DNR、MA、IDAAra-CHDAra-C2-3g/m2.次PIq12h3天

劑量大，能克服耐藥足葉乙甙（VP16）作用于G2期，靶點是DNA拓撲異構酶Ⅱ，誘導染色體斷裂、姐妹染色體交換、染色體畸變及細胞死亡。常用量100-150mg/m2,PI三尖衫堿（Har）細胞周期非特異性藥，常用量

3mg/m2PI急性髓性白血?。ˋML）常用藥物全反式維甲酸（ATRA）

25mg/m2.d分次口服

1986年我國首次在臨床上用ATRA治療早幼粒細胞白血病（APL）并取得成功，ATRA能誘導t(15;17)陽性的APL細胞分化成熟，同時能改善APL患者的凝血功能，為減少APL患者的死亡率、提高治愈率開創(chuàng)了新紀元，是我國的一大貢獻。目前ATRA是治療APL的必用藥物，由于引入ATRA，使APL的治愈率達到80%以上。急性髓性白血?。ˋML）常用藥物砷劑三氧化二砷（As2O3，亞砷酸）0.2mg/kgPI

四硫化四砷（As4S4，白血康）口服促進APL細胞分化，大劑量促進癌細胞凋亡砷劑治療起源于我國70年代的黑龍江，90年代總結對APL有效，是我國的又一大貢獻。目前用于復發(fā)和難治性的APL。AML的藥物治療兒童AML的預后較ALL差，約占一半的患兒需做造血干細胞移植才能治愈，但部分低?；驘o法找到合適配型的病例仍需通過藥物化療來達到治愈目的。什么是有效的藥物？怎樣的才是合理的方案？以前的治療方案中包含了Pred、VCR，現(xiàn)在證明這些化療藥效用不高，反而增加了毒副作用。有效的治療主要是蒽環(huán)類、Ara-C、VP16、

Har。特別是方案中引入HDAra-C后，使預后大為改善。AML的治療方案組成直到上世紀90年代,國內治療AML是低強度治療，誘導：DA

鞏固：DA、EA、HA、AT方案序貫化療，至CCR二年半后停藥。雖然有70%的緩解率，但最終絕大多數(shù)復發(fā)，同樣對兒童來說沒有任何意義。AML的治療方案組成90年代以來歐美幾個大的治療中心的臨床研究均證實，治療方案中加入HDAra-C，進行短療程高強度的化療（半年），能使治愈率達到50%，現(xiàn)在國內部分條件較好的醫(yī)院已采用類似的治療方案。我們醫(yī)院于99年在華南地區(qū)首先采用含HDAra-C的方案治療兒童AML，取得53%的4年無病生存率，與國際上的治療效果相同。AML的治療方案組成我們的方案誘導：DAE

鞏固強化：HDAra-C+MA/VP163-4療程

HAE

半年結束治療

該方案于2004年已被廣州兒童白血病接納為標準的兒童AML化療方案。AML的治療方案組成該方案治療強度極高，

HDAra-C2-2.5g/m2.次PIq12h3天同時聯(lián)合蒽環(huán)類等化療，骨髓抑制明顯，需要良好的支持治療：

清潔的環(huán)境，嚴格的護理措施，藥物支持等：抗生素，G-CSF，IVIG等，輸紅細胞，血小板等AML的治療方案組成AML-M3（早幼粒細胞白血?。?/p>

誘導：ATRA+NVT

鞏固強化：ATRA+MA/DNR

維持：MTX+6MP+ATRA/白血康特點是：

ATRA誘導的同時進行化療

ATRA除用于誘導期外，也用于鞏固和維持期

5年無病生存率達80%以上。并發(fā)癥影響白血病治療順利進行的關鍵因素是并發(fā)癥。費用，化療延遲，死亡主要是骨髓抑制引起一系列的并發(fā)癥：粒細胞缺乏招致感染貧血血小板減少引起的出血其中感染引起的死亡占白血病死亡的50%，國內的細菌感染以G-桿菌為主感染的防治措施除了清潔衛(wèi)生、護理外，還有就是合理應用抗生素并發(fā)癥細菌感染的抗生素應用原則：經(jīng)驗用藥根據(jù)藥敏調整合理的經(jīng)驗用藥很重要經(jīng)驗用藥的原則：根據(jù)本地區(qū)、本院和本科常見的菌種、藥敏制定。我科每2-3年統(tǒng)計一次，制定出我科白血病兒童抗感染用藥的原則。2002美國IDSA頒布

《中性粒細胞減少腫瘤患者抗生素用藥指南》低危高危不需要萬古霉素口服i.v需要萬古環(huán)丙沙星+阿莫西林+克拉維酸（僅適于成人）頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類單藥治療雙藥聯(lián)用氨基糖甙類+頭孢吡肟抗假單孢菌青霉素頭孢他啶碳青霉烯萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶碳青霉烯類±氨基糖甙類3~5天后再評價中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者初始經(jīng)驗性治療流程圖（T≥38.3℃+ANC＜500mm3）指南的評價頭孢吡肟可用于輕中度腎功能衰竭或使用順鉑、環(huán)孢菌素和兩性霉素B等腎毒性的化療藥物的患者(CID2002:34·7371stparagraph)頭孢吡肟覆蓋G(+)和G(-),對草綠色鏈球菌和肺炎球菌的抗菌活性高(CID2002:34·7364thparagraph)指南指出醫(yī)生應了解到隨著廣譜?-內酰胺酶和1-型?-內酰胺酶大量產(chǎn)生已嚴重降低了頭孢他啶單藥治療FN的有效性(CID2002:34·7364thparagraph)頭孢他啶日益增長的耐藥性證實:頭孢吡肟+萬古霉素替代傳統(tǒng)的頭孢他啶+萬古霉素成為最佳的聯(lián)合用藥方案(CID2002:34·7383rdparagraph)頭孢吡肟單藥治療后需加用萬古霉素治療頻率少于頭孢他啶(CID2002:34·7364thparagraph)酶抑制劑復合制劑與列入指南中的推薦藥物相比，臨床研究證據(jù)仍不足夠(CID2002:34·7364thparagraph)

ClinicalInfectionDiseases2002;34:730-51

亞太地區(qū)中性粒細胞減少伴發(fā)熱患者的

抗生素應用規(guī)范FN的經(jīng)驗性治療低危高危危險性評估單藥、靜脈給藥頭孢吡肟或碳青霉烯類（厄他培南除外）口服給藥治療成人：環(huán)丙沙星＋阿莫西林/克拉維酸如果腸桿菌科耐藥<20％而且不曾給予預防用藥如果考慮應用頭孢他啶，專家組推薦檢測該地區(qū)的耐藥模式，特別是銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和產(chǎn)生廣譜β-內酰胺酶的菌屬如果出現(xiàn)嚴重的粘膜炎、血管插管部位感染體征、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌落、嚴重的敗血癥、敗血癥性休克和呼吸窘迫聯(lián)合治療、靜脈給藥氨基糖苷類+頭孢吡肟或抗假單胞菌β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類（厄他培南除外）糖肽＋/－氨基糖甙類＋頭孢吡肟或抗假單胞菌β內酰胺/β內酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類(厄他培南除外)門診病人住院病人體內細菌負荷低無耐藥可能如果有感染灶/嚴重的敗血癥體征（低血壓、皮膚血液灌注不足和臟器功能障礙）①②③發(fā)熱：單次的口或耳溫度≥38℃單次的腋溫≥37.5℃

有些懷疑感染的患者（尤其是老年患者），可能沒有表現(xiàn)出發(fā)熱甚至呈體溫過低，但可能出現(xiàn)表皮損傷、低血壓或組織血流灌注不足中性粒細胞減少癥：ANC<0.5×109/LANC<1×109/L＋預計ANC<0.5×109/L

和/或情況惡化2005亞太地區(qū)指南：

頭孢吡肟在FN低危組中作為首選亞太指南是以IDSA指南為理論基礎頭孢吡肟已被證實能覆蓋中國FN患者常見的致病菌，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腸桿菌屬和銅綠假單孢菌中國參會血液科專家指出：由于過量應用碳青霉烯類藥物目前已導致大量耐藥菌株的產(chǎn)生與增加，且3代頭孢菌素的耐藥率已超過30％如果考慮應用頭孢他啶，專家組推薦檢測該地區(qū)的耐藥模式，特別是銅綠假單胞菌、腸桿菌屬和產(chǎn)生廣譜β-內酰胺酶的菌屬謝謝謝謝附錄資料：不需要的可以自行刪除常見即發(fā)輸血不良反應1.發(fā)熱反應

2.過敏反應

3.溶血反應一輸血不良反應的定義輸血不良反應是指在輸血過程中或輸血后，受血者發(fā)生了原來疾病不能解釋的、新的臨床癥狀和體征。輸血不良反應中最常見的是輸血免疫反應。二輸血不良反應的分類1、按發(fā)生的時間分為:

即發(fā)型輸血反應遲發(fā)型輸血反應2、按免疫學分為：免疫性輸血反應非免疫性輸血反應各種血液成分的輸血不良反應及類型

1.不同品種發(fā)生不良反應率：白細胞6.49%；濃縮紅細胞1.06%；洗滌紅細胞0.47%；血小板0.4%2.不良反應率：發(fā)熱反應52.1%（發(fā)生率2.9%

）；過敏反應42.6%；溶血反應4.5%四常見輸血不良反應1.發(fā)熱反應2.過敏反應3.溶血反應4.輸血相關的急性肺損傷5.輸血后紫癜6.血小板輸注無效7.循環(huán)負荷過重8.肺微血管栓塞9.輸血相關性移植物抗宿主病10.細菌污染性輸血反應1.發(fā)熱反應

發(fā)熱反應：是指在輸全血或血液成分期間或輸血后1~2小時內，體溫升高1℃以上，并以發(fā)熱、寒顫為主要臨床表現(xiàn)一類的輸血反應為發(fā)熱反應。（1）發(fā)生原因致熱原:一般指引起發(fā)熱反應的各種微量物質，包括細菌性熱源、藥物中的雜質，非蛋白質的有機或無機雜質、采血器材或輸血器上的殘留變性蛋白質等。免疫反應:大多數(shù)發(fā)熱反應與多次輸入HLA（人類白細胞抗原：HLA-I類分子：內源性抗原的遞呈分子HLA-Ⅱ類分子：外源性抗原的遞呈分子)

不相合的白細胞、血小板有關。其他反應的早期癥狀。1.發(fā)熱反應1.發(fā)熱反應（2）癥狀與體征 一般在輸血開始15分鐘至2小時，突然發(fā)熱、畏寒、寒顫、出汗，體溫可高達38~41℃。此外，其他癥狀尚有惡心、嘔吐、皮膚潮紅，但血壓無改變。持續(xù)少則十幾分鐘，多則1~2小時，然后可以完全恢復正常。在全麻狀態(tài)下，發(fā)熱反應很少出現(xiàn)。1.發(fā)熱反應（3）診斷輸血開始至2小時以內體溫升高1℃以上，并伴有發(fā)熱癥狀。受血者有多次輸血史或妊娠史，既往輸血發(fā)熱反應史，或獻血者血清中有HLA、粒細胞和血小板抗體。應同輕癥溶血性輸血反應和細菌污染反應相鑒別。1.發(fā)熱反應（4）預防血站：采、輸血器具和制劑的制備過程中做到無致熱原。護理：采血和輸血應嚴格無菌操作。醫(yī)生：反復發(fā)生輸血反應患者，最好輸少白細胞的紅細胞和洗滌紅細胞。對于已經(jīng)開始出現(xiàn)發(fā)熱的病人應及時停止輸入。（或者減慢輸入速度，退熱及抗過敏處理，排除溶血等其他嚴重并發(fā)癥，因為溶血的早期癥狀也可能只有發(fā)熱。）2.過敏反應

過敏反應：包括單純性蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫和更嚴重者出現(xiàn)呼吸障礙、休克等表現(xiàn)。是常見的輸血反應之一，其發(fā)生率為3%，占輸血總反應率的42.6%。2.過敏反應

（1）發(fā)生原因：2次以上接觸致敏原，致使介質細胞脫顆粒。IgA、IgG同種異型抗體、其他免疫球