病理生理學(xué)(缺血再灌注損傷)

病理生理學(xué)

（Pathophysiology）

第十二章缺血-再灌注損傷（Ischemia-reperfusioninjury）

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第一頁，共45頁。再灌注損傷的概念（concepte）在缺血基礎(chǔ)上恢復(fù)血流后組織損傷反而加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷（ischemia-reperfusioninjury）在缺血前短暫、間歇地阻斷冠狀動脈，可以減輕因長時間缺血所造成的組織損傷以及心肌梗塞的范圍，而稱之為缺血預(yù)適應(yīng)（preconditioning2

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第二頁，共45頁。再灌注損傷的概念（concepte）在缺血后短暫、間歇地阻斷動脈供血，可減輕再灌注損傷及梗塞范圍，從而獲得與缺血預(yù)適應(yīng)相似的效果，而稱之為缺血后適應(yīng)（postconditioning）3

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第三頁，共45頁。4第一節(jié)缺血-再灌注損傷的原因及條件

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第四頁，共45頁。一、常見的原因組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)某些新的醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用體外循環(huán)下心臟手術(shù)以及心肺復(fù)蘇等5

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第五頁，共45頁。二、常見的條件1.缺血時間缺血時間短——恢復(fù)血供后再灌注損傷不明顯缺血時間長——恢復(fù)血供后再灌注損傷明顯2.缺血程度側(cè)支循環(huán)易形成者

不易發(fā)生再灌注損傷盡早實施再灌注者需氧程度高易發(fā)生再灌注損（如心、腦）6

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第六頁，共45頁。二、常見的條件3.再灌注的條件再灌注壓力愈高，損傷愈嚴重適當降低灌注液的溫度、pH值，可減輕損傷減少灌注液的Ca2+、Na+含量，可減輕損傷7

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)再灌注時的壓力大小再灌注液的溫度高低再灌注液的pH水平再灌注液的電解質(zhì)濃度第七頁，共45頁。8第二節(jié)缺血-再灌注損傷的發(fā)生機制

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第八頁，共45頁。一、自由基的作用（一）自由基的概念自由基（freeradical）是外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。自由基的種類很多，可分為：9

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)1.非脂性自由基

2.脂性自由基

3.其他自由基第九頁，共45頁。

（二）自由基的代謝10

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第十頁，共45頁。1.黃嘌呤氧化酶形成增多11

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制黃嘌呤氧化酶在自由基生成增多中的作用第十一頁，共45頁。2.中性粒細胞聚集及激活中性粒細胞在吞噬活動時耗氧量顯著增加，所攝取的氧絕大部分經(jīng)細胞內(nèi)NADPH氧化酶和NADH氧化酶的催化12

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制第十二頁，共45頁。3.線粒體膜損傷13

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制第十三頁，共45頁。4.兒茶酚胺增加和氧化增強14

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注時自由基生成增多的機制

兒茶酚胺增加氧化產(chǎn)物自由基增多各種應(yīng)激交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)（+）異丙腎上腺素去甲腎上腺素腎上腺素第十四頁，共45頁。15

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機制自由基對生物膜的損傷作用第十五頁，共45頁。1.膜脂質(zhì)過氧化增強，表現(xiàn)為（1）破壞膜的正常結(jié)構(gòu)（2）促進自由基及其他生物活性物質(zhì)的形成（3）減少ATP生成

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機制自由基再灌注損傷互為因果第十六頁，共45頁。2.蛋白質(zhì)功能抑制（1）直接作用17

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機制

①使蛋白和酶的巰基氧化②使氨基酸殘基氧化③使胞漿及膜蛋白交聯(lián)形成第十七頁，共45頁。2.蛋白質(zhì)功能抑制（2）間接作用18

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機制交聯(lián)聚合脂質(zhì)過氧化膜脂質(zhì)抑制膜受體、G蛋白鈣泵鈉泵與

Na+/Ca2+交換系統(tǒng)（－）細胞腫脹、鈣超載

與效應(yīng)器的偶聯(lián)細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙第十八頁，共45頁。3.核酸及染色體破壞

主要表現(xiàn)為19

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（四）自由基引起缺血-再灌注的機制

①染色體畸變②核酸堿基改變③DAN斷裂第十九頁，共45頁。二、鈣超載的作用鈣超載（calciumoverload）——系指各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導(dǎo)致細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象。20

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第二十頁，共45頁。二、鈣超載的作用維持細胞內(nèi)外鈣濃度差的因素：21

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)

①細胞膜對Ca2+的低通透性②鈣與特殊配基形成可逆性復(fù)合物③鈣泵逆電化學(xué)梯度主動轉(zhuǎn)運Ca2+

④肌漿網(wǎng)和線粒體膜鈣泵攝Ca2+增多⑤細胞膜Na+-Ca2+

交換排Ca2+增強第二十一頁，共45頁。二、鈣超載的作用22

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)細胞Ca2+轉(zhuǎn)運模式圖①電壓依賴性鈣通道；②細胞膜鈣泵；③Na+/Ca2+交換；④胞漿結(jié)合鈣；⑤線粒體滲透性轉(zhuǎn)導(dǎo)孔；⑥肌漿網(wǎng)；⑦細胞膜結(jié)合鈣第二十二頁，共45頁。1.Na+-Ca2+交換異常（1）直接激活（細胞內(nèi)高Na+對Na+/Ca2+交換體的作用）

Na+/Ca2+交換蛋白的反向運轉(zhuǎn)23

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機制Ca2+Na+正常時：Na+內(nèi)流，Ca2+外排Ca2+Na+再灌注時：Na+外排，Ca2+內(nèi)流第二十三頁，共45頁。1.Na+-Ca2+交換異常（2）間接激活（細胞內(nèi)高H+對Na+/Ca2+交換體的作用）24

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機制Ca2+Na+

再灌注時細胞外H+降低：胞內(nèi)H+外排，Na+內(nèi)流，隨后Na+外流并伴隨Ca2+內(nèi)流Na+H+H+第二十四頁，共45頁。2.蛋白激酶C（PKC）激活25

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機制蛋白激酶C對Na+/Ca2+交換蛋白的激活第二十五頁，共45頁。3.生物膜損傷（1）細胞膜損傷（2）線粒體膜損傷（3）肌漿網(wǎng)膜損傷26

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）再灌注導(dǎo)致鈣超載的機制①細胞膜對鈣的通透性增強②膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)③膜磷脂降解第二十六頁，共45頁。1.細胞膜損傷2.線粒體膜損傷3.蛋白酶激活4.加重酸中毒

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）鈣超載導(dǎo)致再灌注損傷的機制第二十七頁，共45頁。三、白細胞的作用（一）缺血-再灌注時白細胞增多的機制

1.黏附分子生成增多黏附分子——由細胞合成的，可促進細胞與細胞之間、細胞與細胞外基質(zhì)之間黏附的一類大分子物質(zhì)的總稱，包括：28

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)①整合素②選擇素③細胞間黏附分子④血管細胞黏附分子第二十八頁，共45頁。2.趨化因子生成增多組織損傷時，細胞膜磷脂降解，花生四烯酸代謝產(chǎn)物增多；如：使微循環(huán)中白細胞進一步增加。29

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）缺血-再灌注時白細胞增多的機制①白三烯（LT）②血小板活化因子（PAF）③補體④激肽第二十九頁，共45頁。1.微血管損傷（1）微血管血液流變學(xué)改變（2）微血管口徑的改變（3）微血管通透性增高2.細胞損傷30

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）白細胞介導(dǎo)缺血-再灌注損傷的機制第三十頁，共45頁。再灌注損傷的基本機制1.自由基爆發(fā)性生成

2.細胞內(nèi)鈣超載3.白細胞激活其中鈣超載是不可逆損傷的共同通路。31

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第三十一頁，共45頁。32第三節(jié)缺血-再灌注損傷時器官的功能、代謝變化

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第三十二頁，共45頁。一、心肌缺血-再灌注損傷的變化（一）心功能變化33

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)第三十三頁，共45頁。一、心肌缺血-再灌注損傷的變化心肌頓抑——心肌缺血-再灌注損傷的表現(xiàn)形式之一，自由基和細胞內(nèi)鈣超載是心肌頓抑的主要機制。

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)再細胞Ca2+轉(zhuǎn)運模式圖第三十四頁，共45頁。2.再灌注性心律失常發(fā)生機制：35

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（一）心功能變化

（1）再灌注心肌間動作電位時程的不均一（2）Ca2+超載（3）自由基增多（4）纖顫閾降低第三十五頁，共45頁。36

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）心肌能量代謝變化嚴重缺血心肌ATP磷酸肌酸自由基鈣超載再灌注心肌ATP磷酸肌酸ADPAMP腺苷、肌苷次黃嘌呤缺血第三十六頁，共45頁。心肌纖維結(jié)構(gòu)破壞（出現(xiàn)嚴重收縮帶、肌絲斷裂、溶解）。線粒體極度腫脹、嵴斷裂、溶解，空泡形成、基質(zhì)內(nèi)致密物增多。37

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）心肌結(jié)構(gòu)的變化第三十七頁，共45頁。二、腦缺血-再灌注損傷的變化（一）腦能量代謝變化38

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)游離脂肪酸ATP磷酸肌酸葡萄糖cAMPcGMP腦缺血激活磷脂酶再灌注磷脂降解（+）與不飽和脂肪酸反應(yīng)與游離脂肪酸反應(yīng)自由基脂質(zhì)過氧化反應(yīng)第三十八頁，共45頁。39

人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（二）腦組織學(xué)變化正常海馬海馬細胞壞死海馬細胞凋亡第三十九頁，共45頁。1.興奮性氨基酸毒作用2.自由基的作用3.鈣超載的作用

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人民衛(wèi)生出版社病理生理學(xué)（三）缺血-再灌注引起腦損傷的機