CYP酶與藥物相互作用(張)

肝臟微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)，細(xì)胞色素P450氧化酶，簡稱P450酶酶蛋白中所含血紅素與一氧化碳（CO）的結(jié)合體P450-CO在450nm處有特征性強(qiáng)吸收峰而得名。CytochromeP450,CYP

P450酶當(dāng)前1頁，總共40頁。復(fù)合：藥物首先與氧化型細(xì)胞色素P450Fe3+結(jié)合成復(fù)合物。還原：P450Fe3+-藥物接受還原輔酶Ⅱ提供的電子，由輔酶Ⅱ細(xì)胞色素C還原酶傳遞，還原成P-450Fe2+藥物。接受一分子氧；P450Fe2+藥物中的低鐵血紅素能與分子氧結(jié)合。再接受電子還原：O2—P—Fe2+—藥物再接受兩個電子，由NADPH提供或由還原輔酶Ⅰ供給，NADH-細(xì)胞色素b5還原酶傳遞，激活分子氧成兩個離子氧。氧化：一個離子氧使藥物氧化，另一個與氫結(jié)合成水。同時(shí)，P450-Fe2+失去一個電子，而氧化再生成P450-Fe3+。因此可被反復(fù)利用用而起催化作用。當(dāng)前2頁，總共40頁。當(dāng)前3頁，總共40頁。族：氨基酸有40%以上的同源性，族用阿拉伯?dāng)?shù)字，如CYP1、CYP2亞族：氨基酸順序有55%以上同源的酶組成，亞族用大寫英文字母，如CYP1A、CYP2D具體的酶，用阿拉伯?dāng)?shù)字加以區(qū)分，如CYP1A2、CYP2D6，基因則用CYP2D6表示當(dāng)前4頁，總共40頁。主要位于肝臟也見于腸道、腎臟和腦內(nèi)當(dāng)前5頁，總共40頁。涉及藥物代謝的CYP主要為CYP1、CYP2、CYP33個家族中7種重要的亞型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4與心血管藥物代謝關(guān)系密切的有CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、和CYP3A4當(dāng)前6頁，總共40頁。CYP450ActivityintheLiverRelativeImportanceof

P450sinDrugMetabolismRelativeQuantities

ofP450sinLiverCYP3A

（30%）CYP3A（55%）CYP2D6（20%）CYP2D6（4%）CYP1A2CYP1A2（13%）CYP2CCYP2C（15%）CYP2E1CYP2E1ShimadaTetal.JPharmacolExpTher1994;270(1):414.當(dāng)前7頁，總共40頁。酶的底物（Substrates）抑制劑（inhibitors）

藥酶活性減弱，使其他藥物或本身代謝減慢,占代謝性相互作用的70%誘導(dǎo)劑（inducers）

藥酶活性增強(qiáng)，使其他藥物或本身代謝加速，占代謝性相互作用的23%當(dāng)前8頁，總共40頁。競爭性抑制：通常發(fā)生在兩種藥物都是同一個酶的底物時(shí)，會產(chǎn)生底物這間的競爭，抑制彼此的代謝。機(jī)制基礎(chǔ)抑制：也叫自殺性抑制，如大環(huán)內(nèi)酯類經(jīng)CYP3A4代謝，代謝物可與P450分子中血紅蛋白的亞鐵形成亞硝基烷烴復(fù)合物而使酶失活。非選擇性抑制：指藥物對多個CYP同工酶都有抑制作用，缺乏選擇性。如西咪替丁可同時(shí)抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2當(dāng)前9頁，總共40頁。酶強(qiáng)抑制劑（AUC升高≥5倍）中抑制劑（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制劑(1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明環(huán)丙沙星、美西律、普羅帕酮、齊留通阿昔洛韋、西咪替丁、法莫替丁、諾氟沙星、維拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C19奧美拉唑2D6帕羅西汀、氟西汀、奎尼丁度洛西汀、特比萘芬胺碘酮、舍曲林3A4阿他那韋、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、萘法唑酮地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁西咪替丁常見P450酶抑制強(qiáng)度分級當(dāng)前10頁，總共40頁。CompanyLogo表2常見藥酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑酶巴比妥類CYP2A6CYP2C9利福平CYP2C9CYP2C19CYP3A4苯妥英CYP3A4常見P450誘導(dǎo)劑當(dāng)前11頁，總共40頁。

由于P450酶具有遺傳多態(tài)性，使藥物代謝存在著種族和個體差異。主要表現(xiàn)在CYP2C19和2D6兩個亞型。

P450酶遺傳多態(tài)性當(dāng)前12頁，總共40頁。超強(qiáng)代謝型(ultra-rapidmetabolizer,UM)快代謝型（extensivemetabolizer,EM）中間代謝型(intermediatemetabolizer,IM)慢代謝型（poormetabolizer，PM）CYP2C19

日本人約20%白種人約3%CYP2D6

日本人約0.7%白種人約7%質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑?yàn)槭裁丛谌毡救巳褐胁涣挤磻?yīng)較多？現(xiàn)已知此藥的PM和EM者血藥峰濃度相差約7倍，它是被CYP2C19代謝，而日本人中五分之一為PM者當(dāng)前13頁，總共40頁。目前發(fā)現(xiàn)人類CYP1家族包括CYP1A1、CYP1A2和CYP1B1其中CYP1A2與藥物代謝關(guān)系最為密切，占肝臟總P450酶含量的13%CYP1A2的底物包括茶堿、咖啡因、普萘洛爾、維拉帕米和R-華法林CYP1A2抑制劑強(qiáng)----氟伏沙明、西咪替丁弱----氟西汀、奈法唑酮CYP1A2誘導(dǎo)劑:吸煙、碳烤肉、奧美拉唑、苯妥因當(dāng)前14頁，總共40頁。在P450超家族中，CYP2是最大的家族，有15個亞家族，CYP2C是最大的亞家族，其中CYP2C9和CYP2C19與藥物代謝關(guān)系密切。CYP2C19具有基因多態(tài)性當(dāng)前15頁，總共40頁。底物：胺碘酮、氯沙坦、厄貝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、S-華法林、西洛他唑抑制劑：胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代謝物、氟康唑當(dāng)前16頁，總共40頁。底物：普萘洛爾、瑞舒伐他汀、華法林、奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑抑制劑：強(qiáng)—酮康唑、奧美拉唑中—氟伏沙明弱—氟西汀、文拉法新誘導(dǎo)劑：利福平當(dāng)前17頁，總共40頁。PPI中的奧美拉唑可抑制CYP2C19，而氯吡格雷需要通過該酶轉(zhuǎn)換成活性代謝產(chǎn)物氯吡格雷的患者中，約有2%～14%是氯吡格雷弱代謝者，CYP2C19基因變異是其中一個原因當(dāng)前18頁，總共40頁。CYP2D6是人類唯一有活性的CYP2D亞族酶，占總量的4%，但其參與代謝的藥物卻占總CYP代謝藥物的20%，最具有基因多態(tài)性。與其他的P450酶不同，CYP2D6不能被化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)。但是在妊娠的快代謝婦女體內(nèi)，美托洛爾、可待因的代謝速度加快，提示CYP2D6可被生理因素誘導(dǎo)。具有飽和性，藥物對具有飽和性的酶可出現(xiàn)競爭性抑制當(dāng)前19頁，總共40頁。底物：抗心律失常藥物（普羅帕酮、美西律）、尼莫地平、卡托普利、普萘洛爾、美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛、西洛他唑、三環(huán)類抗抑郁藥、選擇性5-HT再攝取抑制劑、阿片類、抗腫瘤藥物抑制劑：胺碘酮、奎尼丁、普羅帕酮、普萘洛爾、西咪替丁、氟西汀當(dāng)前20頁，總共40頁。體內(nèi)美托洛爾主要經(jīng)CYP2D6的代謝，胺碘酮是CYP2D6的弱抑制劑，而其代謝物去乙胺碘酮是CYP2D6強(qiáng)抑制劑，因此可減慢美托洛爾的代謝。同時(shí)使用美托洛爾與胺碘酮，可導(dǎo)致嚴(yán)重的心動過緩及低血壓。因此，兩藥合用期間，應(yīng)對病人進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測。當(dāng)前21頁，總共40頁。CYP3A基因亞族占人類肝臟全部P450酶和小腸中的P450酶的30%，是機(jī)體最重要的一種P450酶系。個體酶活性差異大，但目前尚無證據(jù)表明其存在遺傳多態(tài)性。當(dāng)前22頁，總共40頁。底物：環(huán)孢素、特非那丁、阿司咪唑、伊曲康唑、西沙必利、三唑侖、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、鈣離子拮抗劑、依那普利、厄貝沙坦、洛爾他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非諾貝特、吉非羅齊、華法林、他克莫司、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑當(dāng)前23頁，總共40頁。強(qiáng)抑制劑：阿他那韋、泰利霉素、克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑、茚地那韋、那非那韋、利托那韋、沙奎那韋、萘法唑酮中抑制劑：地爾硫卓、紅霉素、氟康唑、維拉帕米、葡萄柚汁弱抑制劑：西咪替丁當(dāng)前24頁，總共40頁。InhibitionoftropicalfruitsonCYP3A番木瓜龍眼獼猴桃芒果西番蓮果石榴紅毛丹果臺灣陽桃,星果柚子,葡萄柚巴倫西亞桔HidakaM,OkumuraM,FujitaK,OgikuboT,YamasakiK,IwakiriT,SetoguchiN,ArimoriK

DrugMetabDispos2005;33:644-648.當(dāng)前25頁，總共40頁。CompanyLogo使生物利用度增加＜5%：尼索地平、尼莫地平、特非拉丁、辛伐他丁使生物利用度增加15~20%：非洛地平、尼卡地平、尼群地平、普羅帕酮、17-β-雌二醇使生物利用度增加30~40%：環(huán)孢素、地爾硫卓、炔雌醇、咪達(dá)唑侖、三唑侖、維拉帕米使生物利用度增加60%：硝苯地平使生物利用度增加70%：奎尼丁使生物利用度增加80%以上：氨氯地平、茶堿、潑尼松、醋硝香豆素（新抗凝）葡萄柚汁對各藥影響不同當(dāng)前26頁，總共40頁。巴比妥、苯妥因、卡馬西平、利福平、地塞米松、乙醇藥物CYP3A活性比（與對照比）利福平3.7-24.0地塞米松3.4-11.7苯巴比妥4.0-33.0苯妥英5.0-8.0卡馬西平16.0當(dāng)前27頁，總共40頁。病例：女性患者，68歲，高血壓患者3年來一直服用阿替洛爾和尼非地平，血壓控制良好。為了治療腳氣，開始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日為一療程，口服3個療程。開始服用伊曲康唑2-3天后，開始出現(xiàn)下肢浮腫而停止服用伊曲康唑。停藥后2-3天，浮腫消失。作用機(jī)制：1）二氫吡啶類鈣拮抗劑劑量相關(guān)性地引起下肢浮腫。為特異性不良反應(yīng)，發(fā)生率小于5%，藥物濃度越高，出現(xiàn)的危險(xiǎn)性越高。2）伊曲康唑抑制鈣拮抗劑的代謝。主要與CYP3A4有關(guān)。伊曲康唑的抑制作用從給藥后開始一直持續(xù)24小時(shí)，錯開服藥時(shí)間也不能避免相互作用。當(dāng)前28頁，總共40頁。病例：女性患者，72歲，高血壓有5年的原發(fā)性高血壓病史，服用硝苯地平能很好控制血壓。后來患者因出現(xiàn)結(jié)核而加用利福平后，血壓控制差。合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC減少約40%。分析：利福平通過誘導(dǎo)CYP3A4加快硝苯地平的代謝。利福平對CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)需要經(jīng)過5-6天的多劑量過程，CYP3A4的誘導(dǎo)效應(yīng)才可以展現(xiàn)。當(dāng)前29頁，總共40頁。辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性較高，需要經(jīng)CYP3A4代謝，部分辛伐他汀酸經(jīng)CYP2C8代謝。CYP3A4抑制劑或誘導(dǎo)劑都可能影響辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血藥濃度CYP3A4強(qiáng)抑制劑如伊曲康唑和利托那韋能顯著升高這三種藥物及其代謝謝物的血漿濃度（>20倍）中等強(qiáng)度和弱的CYP3A4抑制劑如維拉帕米、地爾硫卓、葡萄柚汁能升高這三種藥物的血藥濃度。當(dāng)前30頁，總共40頁。氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代謝總量的2/3通過CYP2C9代謝，但是CYP2C9的誘導(dǎo)劑和抑制劑一般不會使其濃度變化超過2倍。瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代謝的弱底物，參與代謝的主要酶為CYP2C9，2C19、3A4和2D6參與代謝的程度較低。普伐他汀基本不被P450酶代謝，因此其血藥濃度不受純P450酶抑制劑的影響當(dāng)前31頁，總共40頁。當(dāng)前32頁，總共40頁。

病人原服阿司匹林、美托洛爾、呋塞米、硝酸甘油和舒降之。因反復(fù)房顫，加服抗凝劑苯丙香豆素和胺碘酮。服舒降之40mg/天4周及服1g/天胺碘酮2周后病人發(fā)生散在性肌肉疼痛，周身性肌肉無力、實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)CR水平明顯升高。停服兩藥8天后CK水平恢復(fù)正常、病人恢復(fù)。

分析：由于胺碘酮是幾種細(xì)胞色素P450（包括CYP3A4）的抑制劑，而舒降之經(jīng)由CYP34A代謝，據(jù)此，胺碘酮干擾他汀的代謝，致使出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

當(dāng)前33頁，總共40頁。與環(huán)孢素、克拉霉素或伊曲康唑聯(lián)用時(shí)，阿托伐他汀最大劑量分別不超過10

mg、20

mg、40

mg。葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax和AUC分別平均增加12倍和13.5倍，24小時(shí)后仍使最大濃度（Cmax）和AUC分別平均增加2.4倍和2.1倍，3日后仍使Cmax和AUC分別平均增加1.5倍和1.4倍，7日后血藥濃度才恢復(fù)原水平。

當(dāng)前34頁，總共40頁。華法林主要經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450（CYP）酶系代謝，能抑制CYP活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長，抗凝作用增強(qiáng)；反之亦然。華法林含2種異構(gòu)體，其中CYP2C9、CYP2C18、CYP1C19和CYP2A6參與S-華法林的代謝；而CYP3A4、CYP1A2CYP2C9和CYP2C18參與R-華法林的代謝。S-華法林異構(gòu)體比R-華法林異構(gòu)體抗凝效率高5倍，因此臨床上抑制S-華法林異構(gòu)體的代謝尤為重要。當(dāng)前35頁，總共40頁。R