MRSA感染的抗菌治療

McDonaldLC.ClinInfectDis.2006;42:S65-S71.NosocomialinfectionCommunity-acquiredinfectionPenicillinase-producingSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Methicillin-resistantSaureus02550751001940196019802000YearResistantisolates(%)Progressionofresistant

StaphylococcusaureusAsimilartrendintheincreaseinnosocomialinfections

causedbyantimicrobial-resistantSaureusisolates

canbeobservedincommunity-acquiredinfections3/27/20231當前1頁，總共46頁。EmergenceofresistantpathogensIncreaseinnosocomialSaureusbacteremia

predominantlyduetotheincreaseinMRSAintheUKWyllieD,etal.BMJ.2006;333:281-284.CohortstudyinOxfordshire,UK;MSSA=methicillin-sensitiveStaphylococcusaureusa

Per100,000admissions;bP<.01;c

P>.2.Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaAllNosocomialSaureusBacteremiabYear4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremia*Year4005003002001501005019971999200020012002200320041998CasesofSaureusBacteremiaaMSSAMRSAcb3/27/20232當前2頁，總共46頁。33/27/20233當前3頁，總共46頁。HA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualExtendedhospitalizationResidentofnursinghomeor

long-term-carefacilityInvasivedevicesDialysisCatheterizationEnteralfeedingRecentantibioticuseRiskfactorsforinfectionwithMRSACA-MRSAStrainsHighlocalprevalenceHistoryofMRSAinfection

orcolonizationClosecontactwith

infectedindividualCrowdedand/or

unsanitaryconditionsPrisonMilitarycampDepressedimmunesystemParticipationincontactsportsSharingathletic

equipment/towelsIntravenousdrugabuse1.MRSAInfection.MayoClinic2007.Availabeat:mayoclinic/health/mrsa/DS00735/DSECTION=4.2.GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002;49:999-1005.3.SafdarN,MakiDG.AnnInternMed.2002;136:834-844.4.MoranGJ,etal.NEnglJMed.2006;355:666-74.3/27/20234當前4頁，總共46頁。3/27/20235當前5頁，總共46頁。MRSA感染的危害MRSA感染可能增加死亡風險1增加患病率2,3延長住院時間2,3增加住院費用1,2,41.RubinRJ,etal.EmergInfectDis.1999;5:9-17.2.CarbonC.JAntimicrobChemother.1999;44(supplA):31-36.3.TheBrooklynAntibioticResistanceTaskForce.InfectControlHospEpidemiol.2002;23:106-108.4.AbramsonMAetal.InfectControlHospEpidemiol.1999;20:408-411.5.CosgroveSE

etal.ClinInfectDis.2003;36:53-59.死亡率相關性比較5：

MRSAvsMSSA比值比研究MSSA:methicillin-sensitivestaphylococcusaureus3/27/20236當前6頁，總共46頁。73/27/20237當前7頁，總共46頁。83/27/20238當前8頁，總共46頁。93/27/20239當前9頁，總共46頁。103/27/202310當前10頁，總共46頁。113/27/202311當前11頁，總共46頁。VAP致病菌與經(jīng)驗性抗生素治療錯誤的比例銅綠假單胞菌MRSA不動桿菌屬KollefMHClinicalInfDiseases31Suppl4:131-8,Sept20003/27/202312當前12頁，總共46頁。肺炎(包括VAP)需要覆蓋MRSA的考慮流感、糖尿病、顱腦外傷、腎衰、昏迷并發(fā)肺炎已接受長療程SCs,FQs治療已接受多種抗GNB治療不效所在社區(qū)流行MRSA吸毒者MV>7d氣管插管患者下呼吸道分泌物涂片見GPC3/27/202313當前13頁，總共46頁。近30余年來，MRSA不斷增加，萬古霉素成為治療MRSA的代表性藥物。雖然80’出現(xiàn)另一種糖肽類藥物替考拉寧，但萬古霉素似乎仍是治療MRSA的主流品種。而且隨著制劑進一步純化，從“MississippiMud”到很高純度的白色粉末，消除了耳毒性。除非與AMG聯(lián)合使用，腎毒性很少出現(xiàn)。萬古霉素經(jīng)歷的輝煌：抗MRSA的經(jīng)典藥物！3/27/202314當前14頁，總共46頁。隨著MRSA的增加，激起抗MRSA藥物開發(fā)的高潮，超過對抗GNB藥物的開發(fā)。部分藥物已經(jīng)上市。萬古霉素的廣泛應用，特別是治療“艱難梭桿菌腸炎”（抗生素相關腹瀉）口服萬古霉素的過多使用，出現(xiàn)VRE并呈不斷增加趨勢。日本1996年發(fā)現(xiàn)、1997年報道第一例萬古霉素中介耐藥的MRSA以來，MRSA對萬古霉素的耐藥成為世界熱點和焦點。3/27/202315當前15頁，總共46頁。CLSI關于萬古霉素敏感性折點VRSAVISAVSSAMIC(μg/ml)≥164-8≤2hVISA（MIC≤2μg/ml

）heterogeneousVancomycin-intermediateStaphylococcusAureus不均質(zhì)萬古霉素中介金葡菌SA-RVS（MIC4,8-16μg/ml

）StaphylococcusAureuswithReducedSusceptibilitytoVancomycin萬古霉素敏感性減低金葡菌3/27/202316當前16頁，總共46頁。VRSAVISAhVISAVSSAConcentrationofvancomycin,μg/mlFigure:Populationanalysisprofileofvancomycin-resisitantStaphylococcusaureus(VRSA),vancomycin-intermediateS.aureus(VISA),heteroresistantVISA(hVISA),andvacomycin-susceptibleS.aureus(VSSA)strains.3/27/202317當前17頁，總共46頁。ShiftinVancomycinMICs1VancomycinMIC(mg/mL)YearSaureusStrains(n)≤0.51200094579.9%19.9%2004141828.8%70.4%aa

P<.01comparedto2000.Implicationsofdecreasing

susceptibilitytovancomycinGradualreductionsin

vancomycinsusceptibilityin

Saureus1,2Vancomycin-intermediate

Saureus(VISA)strains

haveemergedTreatmentfailureinMRSAbacteremiamayoccurwithinthesusceptiblevancomycinMICrange2

1.WangG,etal.JClinMicrobiol.2006;44:3883-3886.2.SakoulasG,etal.JClinMicrobiol.2004;42:2398-2402.VancomycinMIC(μg/mL)nClinicalSuccess≤0.5955.6%1.0-2.0219.5%CLSIMICbreakpoints:≤2mg/mL Susceptible4-8mg/mL Intermediate≥16mg/mL ResistantCLSI=ClinicalandLaboratoryStandardsInstitute.3/27/202318當前18頁，總共46頁。SENTRY藥敏監(jiān)測（1998～2003）：金葡菌

年份菌株數(shù)MIC50MIC90根據(jù)MIC，分離株2μg/mL4μg/mL8μg/mL19985966115.30019995011114.80020006346117.8<0.1<0.120015907116.50.1020027046116.40020035182114.700CID2006；42（S1）：S13-S243/27/202319當前19頁，總共46頁。VancomycinMIC,0.5μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,2μg/mlZonediameter,17mmVancomycinMIC,8μg/mlZonediameter,17mmFigure:Inabilitydiskdiffusiontodetectmethicillin-resistantStaphylococcusaureuswithreducedsusceptibillitytovancomycin.3/27/202320當前20頁，總共46頁。hVISA臨床意義不能肯定目前被廣泛引用的Charles等關于hVISA菌血癥的研究

hVISAMRSA

治療失效5/5(100%)1/48(2.1%)菌血癥持續(xù)（d）396.4萬古血清低谷濃度比例5/5(100%)11/36(31%)低谷濃度：菌血癥發(fā)病用萬古治療最初7天間谷濃度<10μg/mL

CID2004；38：448-4513/27/202321當前21頁，總共46頁。存疑回顧性研究hVISA感染菌血癥持續(xù)時間較對照組長過3周，而整個研究12個月僅分離5株hVISA，未交代這5株HVISA是否由于菌血癥很長的病程或萬古治療所引起。有體外研究表明hVISA的出現(xiàn)與低劑量的萬古暴露有關。因此，上述5例不一定代表原發(fā)hVISA。3/27/202322當前22頁，總共46頁。22273151Figure:RelationshipofMICtovancomycintreatmentfailureinpatientswithmethicilin-resistantStaphylococcusaureusinfections.3/27/202323當前23頁，總共46頁。萬古霉素MIC能否預測臨床療效？在80例金葡菌菌血癥的研究發(fā)現(xiàn)，MBC/MIC>32與治療失敗存在相關，而不論MIC是否“敏感”一組MRSA菌血癥萬古霉素100%敏感，但臨床有效率僅23%有研究表明在低MIC菌株且體外以16μg/ml萬古霉素孵育72h其體外殺菌顯示增加的亞組臨床療效提高萬古霉素療效降低不僅與耐藥基因有關，還與菌株合有Ⅱ型輔助基因調(diào)節(jié)蛋白有關

AnninternMed1982;97:344-350

JClinMicrobiol2004;42:2398-2402AAC2005;49:2687-2692

CID2004;38:1708-17153/27/202324當前24頁，總共46頁。Moise-BroderPAetal.ClinPharmacokinet.2004;43:925-942.治療時間(天數(shù))

102030細菌培養(yǎng)陽性率(%)020406080100AUC24/MIC＜400(n=16)AUC24/MIC≥400(n=18)治療金葡菌肺炎，萬古霉素AUC24/MIC>400時，細菌培養(yǎng)陽性率更低萬古霉素AUC/MIC比值越高，療效越佳3/27/202325當前25頁，總共46頁。有人認為療效不改善的原因是劑量提高還不足夠。為保證療效，需要AUC0-24/MIC≧400(總濃度的AUC)，欲使達標機率95%～100%，每天總劑量需要56～70mg/kg。藥物總濃度AUIC400，按游離濃度計（萬古霉素血清結(jié)合率為60%），AUIC應是約160；但在粒缺大鼠大腿感染模型的研究，欲提高治療的成功率，游離AUIC需要約500，相應的總AUIC是833。按此標準70kg的患者（萬古霉素對MRSA的MIC是1μg/mL），則所需的劑量是110～140mg/kg。提高劑量很可能增加腎毒性。在94例MRSA-HCAP治療中萬古霉素谷濃度>15μg/mL時腎毒性（界定為肌酐清除率下降≧25%）59%，而較低谷濃度時其腎毒性30%（P=0.0006）。

CID2007；44：15433/27/202326當前26頁，總共46頁。萬古霉素劑量、療效與安全性IDSA/ATS在HAP指南中主張治療MRSA引起的重癥HCAP，萬古霉素血清濃度維持在15~20μg/mL，但提高劑量能否改善療效不肯定。在132例MRSA引起的HCAP中應用萬古霉素治療的回顧性研究表明，生存組和死亡組萬古霉素血清谷濃度分別為20.8±3.4和20.4±5.2μg/mL,沒有統(tǒng)計學差異。在骨髓炎多部位MRSA定植患者，高劑量萬古霉素（40mg/kg·d,谷濃度20～25μg/mL）與常規(guī)劑量（20mg/kg·d,谷濃度10～15μg/mL）在減少MRSA上，兩種劑量無統(tǒng)計學差異。3/27/202327當前27頁，總共46頁。決未過時論（NotObsolescence）VRSA和VISA很少，hVISA檢測技術(shù)缺少標準化，臨床意義不肯定。萬古霉素傳統(tǒng)的體外藥敏和治療重癥MRSA感染的成功率之間沒有聯(lián)系（disconnect）。關于萬古霉素的藥效學目前折點是合理的與抗MRSA新藥比較，療效并不遜色。3/27/202328當前28頁，總共46頁。MRSA耐萬古霉素CLSI將金葡菌萬古霉素這點從MIC≦4μg/mL改為2μg/mL，但FDA規(guī)定的折點仍是4μg/mL。MRSA對萬古霉素高耐藥（MIC≧

32μg/mL）仍然極少。目前僅報道6株MRSA檢測到含VanA基因（位于質(zhì)粒），可能源于VRE（存在多微生物環(huán)境如傷口）1997～2000年12個亞洲國家MRSA監(jiān)測，1357株MRSA中沒有發(fā)現(xiàn)VRSA和VISA。hVISA為4.3%。SENTRY每年監(jiān)測hVISA5.3%～7.8%，沒有顯示逐漸增加的趨勢。3/27/202329當前29頁，總共46頁。評述與結(jié)論MRSA出現(xiàn)萬古霉素耐藥值得重視，目前VRSA、VISA很少，而爭議的焦點是hVISAhVISA的臨床意義和檢測仍有待更深入的研究：藥敏與臨床結(jié)果的關系及其他可以作為評價的指標、可靠和可行的檢測技術(shù)、優(yōu)化臨床治療的劑量方案…萬古霉素仍然治療MRSA感染的標桿，新藥臨床實驗均以其作對照，雖然某些新藥在某些方面顯示有點，但總體上還沒有全面超優(yōu)萬古霉素的新藥。萬古霉素另有一個重要優(yōu)點，即沒有藥物相互作用。即使存在hVISA，但其發(fā)生率不高。因此，認為萬古霉素“過時”或“即將過時”是沒有依據(jù)的！3/27/202330當前30頁，總共46頁。關于hVISA目前可以考慮并進一步研究的臨床策略：監(jiān)測萬古霉素血藥濃度以調(diào)整和保證足夠的治療劑量；聯(lián)合用藥；增加給藥次數(shù)或24h持續(xù)滴注萬古霉素耐藥與其不適當和過度使用有關，需要強調(diào)合理用藥。在重癥感染患者盡早、盡快給予經(jīng)驗性治療和嚴格掌握萬古霉素使用指征二者之間要仔細權(quán)衡。3/27/202331當前31頁，總共46頁。42例EMRSA-15菌血癥患者的回顧性分析病原菌對利福平敏感，患者使用萬古霉素和利福平治療的病死率是4%使用萬古霉素和利福平治療患者的病原菌在治療過程中變成對利福平耐藥，則病死率為38%病原菌對利福平耐藥或有使用利福平禁忌癥的患者，病死率可達78%

(P<0.0001)BurnieJetal.ClinInfectDis2000;31:684-9MRSA菌血癥

單藥治療vs聯(lián)合治療3/27/202332當前32頁，總共46頁。斯沃與對照藥比較治療G+菌感染薈萃分析研究試驗設計人群對照組肺炎菌血癥SSTICepedaetal(2004)雙盲、多中心√√替考拉寧Wilcoxetal(2004)多中心√√√替考拉寧Kaplanetal(2003)多中心√√√萬古霉素Wunderinketal(2003)雙盲、多中心√萬古霉素Sanpedroetal(2002)多中心√√頭孢菌素Stevensetal(2002)多中心√√√萬古霉素Rubinsteinetal(2001)雙盲、多中心√萬古霉素Sharpeetal(2005)標準√萬古霉素Weigeltetal(2005)多中心√萬古霉素Lipskyetal(2004)多中心√阿莫西林+克拉維酸Wibleetal(2003)單盲、多中心√頭孢菌素Stevensetal(2000)雙盲、多中心√雙氯西林3/27/202333當前33頁，總共46頁。斯沃治療G+菌感染臨床療效評價斯沃治療肺炎臨床療效與對照組相當斯沃治療SSTI臨床療效顯著優(yōu)于對照組斯沃治療菌血癥臨床療效顯著優(yōu)于對照組FalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.肺炎SSTI1.67(1.31-2.12)菌血癥2.07(1.13-3.78)1.03(0.75-1.41)0.010.1110100偏向斯沃偏向?qū)φ战MP＜0.0001P＝0.023/27/202334當前34頁，總共46頁。斯沃與對照組治療G＋肺炎療效相當0.010.1110100Cepedaetal(2004)1.04(0.22-5.01)Kaplanetal(2003)0.3(0.01-8.33)Rubinsteinetal(2002)1.04(0.51-1.67)Sanpedroetal(2002)0.89(0.3-2.60)Stevensetal(2002)1.00(0.18-5.63)Wilcoxetal(2004)1.33(0.28-6.33)Wunderinketal(2003)1.14(0.75-1.79)合計1.03(0.75-1.41)偏向斯沃偏向?qū)φ战MFalagasMEetal.LancetInfectDis.2008;8:53-66.3/27/202335當前35頁，總共46頁?？刂拼胧嶒炇冶O(jiān)測：十分重要。但監(jiān)測對 象及其范圍有很大爭議。環(huán)境控制：在燒傷病室和ICU實施 有意義。洗手：極其重要隔離：暴發(fā)流行時有意義，非流行時意義 不大。 單人房間? 非流行時期可行的辦法－接觸隔離3/27/202336當前36頁，總共46頁。5.KollefMH.etal.IntensiveCareMed.2004;30:388-94.3/27/202337當前37頁，總共46頁。結(jié)論治療MRSA感染院內(nèi)肺炎，與萬古霉素相比，斯沃?(利奈唑胺)具有顯著意義生存率提高16.5%(P=0.03)臨床治愈率提高23.5%(P<0.01)斯沃治療是生存和臨床治愈的重要預測指標治療下述疑似MSA院內(nèi)肺炎，應考慮早期經(jīng)驗性使用

斯沃?(利奈唑胺)入住存在MRSA的醫(yī)療機構(gòu)染色提示為G＋球菌感染存在MRSA的高危因素1.WunderinkR.etal.Chest.2003;124:1789-97.3/27/202338當前38頁，總共46頁。本薈萃分析未對G＋做亞組療效分析Pro.Wunderink于2003年斯沃治療醫(yī)院獲得性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致醫(yī)院獲得性肺炎：生存率較萬古霉素提高16.5%臨床治愈率較萬古霉素提高23.5%Prof.Kollef于2004年斯沃治療呼吸機相關性肺炎研究提示：斯沃治療MRSA所致呼吸機相關性肺炎：生存率較萬古霉素提高22.4%臨床治愈率較萬古霉素提高41%細菌清除率較萬古霉素提高37.6%2篇被2005ATS指南引用的研究對G＋進行更深入的亞組分析：3/27/202339當前39頁，總共46頁。除定植（decolonizatiou）1.治療MRSA藥物可減少感染部位的菌量，但不能消除其伴隨的MRSA定植；2.除定植：利福平口服或莫匹羅星局部涂布。暴發(fā)流行時有效，但停藥后會恢復定植，而且耐藥；3.除定植指征：

1)MRSA引起的復發(fā)性感染患者2)與暴發(fā)流行或集聚性發(fā)病相關的、MRSA定植的醫(yī)護人員3)已采取其他控制措施，但暴發(fā)流行依然持續(xù)改進抗生素處方減少廣譜抗生素