肝源性糖尿病研究進展

肝臟是葡萄糖代謝的重要器官繼發(fā)于慢性肝實質損害而發(fā)生的糖尿病統(tǒng)稱為肝源性糖尿病約50%-80%的慢性肝病患者有糖耐量減退，且其中20%-30%最終發(fā)展為糖尿病在我國由于各型肝炎﹑肝硬化的發(fā)病率較高，因此由慢性肝炎和肝硬化引起的糖耐量減退或糖尿病并不少見第一頁，共25頁。發(fā)病機制肝硬化糖耐量減退是由于兩種情況同時出現(xiàn)不正常所致：（1）外周組織（主要是肌肉組織）胰島素抵抗（2）β細胞為克服胰島素抵抗而相應增加胰島素分泌的反應不足肝源性糖尿病的發(fā)生是胰島素抵抗及胰島素分泌進行性損害的共同結果第二頁，共25頁。胰島素抵抗肝硬化患者引起胰島素抵抗可能與以下因素有關：（1）外周組織胰島素受體數(shù)目減少及生理作用下降，使得這些組織對胰島素生理作用的敏感性降低，形成胰島素抵抗（2）存在胰島素抵抗物質，肝硬化患者血漿胰高血糖素﹑生長激素及游離脂肪酸等胰島素抵抗物質水平由于肝臟對其滅活減少而升高，從而產生外周組織的胰島素抵抗第三頁，共25頁。

胰島素的分泌異常肝硬化時胰島素分泌主要經歷以下三個階段1.肝硬化患者胰島?細胞針對葡萄糖的胰島素及時分泌和近期胰島素合成無特殊缺陷，此能力在大部分患者中甚至是增加的，故可維持大致正常的糖耐量2.隨著肝硬化胰島素抵抗的進一步發(fā)展，其胰島?細胞不能相應增加足夠的分泌來補償胰島素抵抗，胰島素分泌相對缺乏，糖耐量減退3.長期的胰島?細胞功能代償增加而導致其最終功能衰竭，胰島素分泌絕對缺乏，發(fā)展為肝源性糖尿病第四頁，共25頁。胰島素的代謝1.正常情況下50%-80%胰島素經肝臟清除。肝硬化患者由于肝細胞數(shù)量減少和門脈系統(tǒng)分流，肝臟攝取和滅活胰島素的作用將受損2.早期胰島素分泌增加和胰島素清除減少導致肝硬化患者胰島素水平增高4-6倍3.有研究結果表明慢性高胰島素血癥能引起肝硬化患者產生胰島素抵抗，是肝源性糖尿病最主要的病因之一第五頁，共25頁。酶活性降低肝病時，由于參與糖酵解（葡萄糖激酶）及三羧酸循環(huán)的多種酶活性降低，使肝糖原合成降低，肝及周圍組織攝取和氧化糖的能力下降，致使調節(jié)糖代謝功能減退第六頁，共25頁。肝炎病毒及其免疫復合物或毒物（如：酒精）可同時損害肝臟和胰島?細胞1.膽汁淤積性肝硬化患者糖尿病的發(fā)病率未增加，而丙型肝炎后肝硬化及酒精性肝硬化患者糖尿病的發(fā)病率明顯增加2.有些作者認為酒精性肝硬化患者的胰腺損害發(fā)生率較高，可能主要系酒精中毒直接引起，和肝硬化本身并無明確關系3.研究還發(fā)現(xiàn)丙型肝炎患者即使無肝硬化存在時其糖尿病的發(fā)病率亦明顯增加，其機制不明了，尚需進一步深入研究第七頁，共25頁。營養(yǎng)因素營養(yǎng)缺乏可使胰島?細胞變性，而長期攝食高糖或靜脈輸注大量葡萄糖亦有可能過度刺激胰島?細胞，使之衰竭缺鉀﹑缺鋅第八頁，共25頁。藥物影響肝硬化患者常因腹水而廣泛應用各種利尿劑，其中噻嗪類（雙氫克尿噻）及呋塞米（速尿）對血糖的影響尤大，長期使用該類藥物可致糖耐量減退，血糖升高，因該類藥物可抑制胰島素分泌，阻礙葡萄糖的利用第九頁，共25頁。

臨床表現(xiàn)多數(shù)患者先有肝病癥狀而后出現(xiàn)糖尿病癥狀，少數(shù)亦同時出現(xiàn)，有1/3可出現(xiàn)類似成年人糖尿病，有三多一少癥狀，但甚輕微第十頁，共25頁。1.肝病癥狀及體征多有食欲不振﹑厭油﹑腹脹﹑腹瀉﹑乏力﹑肝區(qū)不適或疼痛癥狀。查體可見肝病面容﹑肝掌﹑蜘蛛痣﹑肝縮小或腫大﹑脾大，甚至有黃疸﹑腹水征陽性2.糖尿病癥狀及體征可無臨床癥狀及體征，僅實驗室檢查符合糖尿病診斷。少數(shù)人多飲﹑多食常不明顯，這與肝病者常有食欲減退有關。本病患者多無神經及血管并發(fā)癥，極少發(fā)生酮癥酸中毒，即使在病情非常嚴重者亦然如此第十一頁，共25頁。診斷要點：1.肝源性糖尿病總是出現(xiàn)于肝病之后，有時與肝病同時發(fā)生，且多伴肝功異常2.糖尿病癥狀輕或無，多無原發(fā)性糖尿病的常見并發(fā)癥3.空腹血糖可以輕度升高或正常，但餐后血糖總是升高的，其值＞11.1mmol/L*口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）：餐前血糖正常或輕度升高，餐后血糖＞11.1mmol/L可確診糖尿?。?.8mmol/L而＜11.1mmol/L則診斷為糖耐量減退對不可能做OGTT的患者應經常測定空腹及餐后2小時血糖值，以求早期診斷糖尿病第十二頁，共25頁。4.胰島素釋放試驗示空腹血漿胰島素水平偏高，餐后胰島素反應不良或反應延遲。且血清C肽一般正?；蛳陆担珻肽與胰島素的比值下降5.除外原發(fā)性糖尿病，尤其是2型糖尿病第十三頁，共25頁。鑒別診斷肝源性糖尿病主要應與原發(fā)性糖尿病合并肝硬化進行鑒別第十四頁，共25頁。鑒別要點（1）主要依據(jù)發(fā)病的先后，原發(fā)性糖尿病合并肝硬化者糖尿病發(fā)病在前，肝硬化在后，而肝源性糖尿病則肝硬化發(fā)病在前，隨后發(fā)展為糖耐量減退和糖尿?。?）胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷（包括兩者的相互作用）是2型糖尿病發(fā)病機制的兩個基本環(huán)節(jié)和特征，在這點上亦不易與肝源性糖尿病相鑒別（3）當2型糖尿病合并肝硬化后其糖尿病的癥狀并發(fā)癥亦可不明顯，較難與肝源性糖尿病區(qū)分第十五頁，共25頁。因此，臨床上要鑒別兩者十分困難1.對2型糖尿病患者，要注意隨防其肝臟情況，如：有無乙型肝炎﹑丙型肝炎感染，甚至有否合并肝硬化2.對肝硬化患者，要注意隨訪其糖耐量及胰島素的分泌﹑代謝情況，以早期發(fā)現(xiàn)糖耐量減退和糖尿病，及時治療，改善其預后第十六頁，共25頁。治療盡量避免靜脈輸注大量葡萄糖及長期大量使用利尿劑飲食療法1.目前肝病的治療仍遵循高熱量，補充糖與脂質多，易加重糖尿病，因此對肝源性糖尿病患者飲食應予以指導，不宜進食作為糖份補充的食品﹑水果﹑干果及果醬等第十七頁，共25頁。深夜小餐(lateeveningsnack,LES)與支鏈氨基酸（BCAA）的投用1.研究發(fā)現(xiàn)對肝硬化患者入睡前予糖類飲食，與正常人相比，呼吸商明顯改善，將本法稱為深夜小餐（LES）2.另有研究表明對肝硬化患者于清晨及入睡前口服支鏈氨基酸（BCAA）可明顯改善其RQ，尤以清晨為主。BCAA可糾正氨基酸失衡，從而抑制肌肉及腦組織蛋白分解代謝，保持體內正氮平衡第十八頁，共25頁。微量元素的補充：如鉛﹑硒等的補充第十九頁，共25頁。磺脲(SU)制劑﹑雙胍類制劑肝源性糖尿病患者原則上禁用，原因有:1.本病主要原因為胰島素抵抗，因此使用刺激胰島β細胞分泌胰島素的SU制劑并不能很好地控制血糖2.SU制劑具肝臟損害的副作用，肝源性糖尿病時因肝臟儲備功能降低，使用SU制劑后有發(fā)生肝功能衰竭的危險3.雙胍類制劑因肝功能不全易導致乳酸酸中毒第二十頁，共25頁。α-葡萄糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑可延緩碳水化合物的吸收，從而改善餐后高血糖，肝源性糖尿病患者多為空腹血糖正常，餐后血糖增高，故該制劑對其有較高使用價值使用時需注意以下幾點：1.慢性肝炎及代償期肝硬化繼發(fā)糖尿病時，服用該制劑可使血糖控制得到改善，認為該藥具有防止胰島β細胞疲勞和血糖控制改善作用第二十一頁，共25頁。2.失代償期肝硬化繼發(fā)糖尿病的患者常有腹水﹑腹脹﹑食欲減低等癥狀而致消化吸收障礙，使用該制劑后在胃腸道不能較好地發(fā)揮改善血糖控制的作用，該制劑最大的不良反應腹脹可加重原來的病情，且KiharaY等的研究發(fā)現(xiàn)其可致血氨增高3.肝功損害者慎用，如轉氨酶輕度升高（不超過正常兩倍），可用小劑量，但需密切隨訪肝功，如有惡化趨勢，則立即停藥第二十二頁，共25頁。胰島素治療1.在我國，肝源性糖尿病多繼發(fā)生于肝硬化，故患者多有不同程度的肝功損害，口服降糖藥不宜使用，應及早使用胰島素，僅部分較輕的肝源性糖尿病可經飲食治療和口服α-葡萄糖苷酶抑制劑后使血糖控制滿意2.對胰島素的使用總結以下幾點：(1)盡量選用人胰島素，其純度較豬胰島素高，在體內不產生胰島素抗體，對由胰島素抵抗導致的肝源性糖尿病首選第二十三頁，共25頁。(2)應選用短效型胰島素于每餐前注射，以有效控制每餐后的高血糖，中效型胰島素存在兩方面缺陷：A:因其作用高峰時間為6-12小時，故以控制第二餐飯后高血糖為主，第一餐飯后血糖控制欠佳B:肝硬化患者因腹脹等原因而