制藥技術畢業(yè)論文

PAGE1-奧美拉唑生產(chǎn)的工藝路線摘要奧美拉唑是一種新型抗消化性潰瘍藥，奧美拉唑是一類OTC類西藥，用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、應激性潰瘍、反流性食管炎和卓-艾綜合征（胃泌素瘤）。但也有其相應的副作用，總結奧美拉唑的功能，藥理作用，理化性質(zhì)以及合成路線本文主要對奧美拉唑生產(chǎn)的工藝路線進行介紹和比對得出奧美拉唑最佳的生產(chǎn)工藝路線。關鍵詞：奧美拉唑，生產(chǎn)，工藝路線目錄摘要1目錄2前言2第一章奧美拉唑簡介1第一節(jié)奧美拉唑功能2第二節(jié)奧美拉唑的副作用2第三節(jié)奧美拉唑的應用歷史3第二章藥理作用和理化性質(zhì)3第一節(jié)奧美拉唑的藥理作用3第二節(jié)奧美拉唑的理化性質(zhì)4第二章工藝路線3第一節(jié)合成路線一4第二節(jié)合成路線二5第三節(jié)合成路線三6第四節(jié)合成路線四6第五節(jié)奧美拉唑研究進展7第六節(jié)我國的使用歷史8參考文獻9致謝10前言奧美拉唑選擇性地作用于胃粘膜壁細胞，抑制處于胃壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的H+,K+-ATP酶的活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于胃及十二指腸潰瘍，返流性食管炎和胃泌素瘤。這種H+,K+-ATP酶抑制劑又名質(zhì)子泵抑制劑。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力強大。它不僅能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎胃酸分泌，對H2受體拮抗劑不能抑制的由二丁基環(huán)腺苷酸（DcAMP）刺激引起的胃酸分泌也有強而持久的抑制作用。本品對胃蛋白酶分泌也有抑制作用，對胃黏膜血流量改變不明顯，也不影響體溫、胃腔溫度、動脈血壓、靜脈血紅蛋白、動脈氧分壓、二氧化碳分壓及動脈血pH。第一章奧美拉唑簡介第一節(jié)奧美拉唑的功能1.質(zhì)子泵抑制劑，即壁細胞內(nèi)H+-K+-ATP酶抑制劑。2.有強而持久的抑制基礎胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。3.顯效快，可逆，且無H2受體拮抗劑誘發(fā)精神方面的副作用。4.用于胃及十二指腸潰瘍、反流性或糜爛性食管炎、佐-埃二氏綜合征等，對用H2受體拮抗劑無效的胃和十二指腸潰瘍也有效。5.適用于消化性潰瘍、反流性食道炎等。6.奧美拉唑是一種質(zhì)子泵抑制劑，對動物和人胃酸分泌具有很強的和較長時間的抑制作用。

7.臨床上用于治療消化性潰瘍、反流性食管炎、Zollinger-Ellison綜合癥、根除幽門螺桿菌(HP)，取得令人滿意的療效。第二節(jié)奧美拉唑的副作用奧美拉唑耐受性良好常見不良反應是腹瀉頭痛惡心腹痛胃腸脹氣及便秘偶見血清氨基轉(zhuǎn)移酶（ALTAST）增高皮疹眩暈嗜睡失眠等這些不良反應通常是輕微的可自動消失與劑量無關長期治療未見嚴重的不良反應但在有些病例中可發(fā)生胃粘膜細胞增生和萎縮性胃炎。奧美拉唑可延緩經(jīng)肝臟代謝藥物在體內(nèi)的消除如安定苯妥英鈉華法令硝苯啶等當本品和上述藥物一起使用時，應減少后者的用量。第三節(jié)奧美拉唑的應用歷史1989年，奧美拉唑制造上市，現(xiàn)在是由\o"en:AstraZeneca"AstraZeneca以商品名Losec和Prilosec發(fā)行上市。在\o"美國"美國如果用以治療\o"胃灼熱（頁面不存在）"胃灼熱（\o"en:heartburn"heartburn）可以不用處方就可取得。現(xiàn)在這個藥物的專利期已經(jīng)結束，所以現(xiàn)在已經(jīng)有很多的\o"學名藥（頁面不存在）"學名藥在市面上流通。1990年，\o"美國食品藥品監(jiān)督管理局"美國食品藥品監(jiān)督管理局要求將Losec換成Prilosec這個商品名，避免和\o"利尿劑"利尿劑Lasix（\o"呋塞米"呋塞米）混淆。但不幸的是，造成新商品名Prilosec和\o"抗憂郁劑"抗憂郁劑Prozac（\o"氟西汀"氟西汀）容易混淆。小結；奧美拉唑主要用于抗?jié)兌夷褪苄粤己玫幸恍┫鄳牟涣挤磻Y狀。而且由于它可延緩經(jīng)肝臟代謝藥物在體內(nèi)的消除的作用與其他一些藥物一起使用時要減少藥量。第二章藥理作用和理化性質(zhì)第一節(jié)奧美拉唑的藥理作用近年來研究開發(fā)作用機制不同于H2受體拮抗作用的全新抗消化性潰瘍藥。它特異性地作用于胃粘膜壁細胞，降低壁細胞中的氫鉀ATP酶的活性，從而抑制基礎胃酸和刺激引起的胃酸分泌。由于氫鉀ATP酶又稱做"質(zhì)子泵"，故本類藥物又稱為"質(zhì)子泵抑制劑"。第二節(jié)奧美拉唑的理化性質(zhì)從乙腈結晶，熔點156℃。白色至幾乎白色的結晶性粉末。易溶于二氯甲烷或氯仿，溶于甲醇。急性毒性LD50小鼠，大鼠(g/kg)：0.08，＞0.05靜脈注射；＞4，＞4口服。奧美拉唑鈉：C17H18N3NaO3S。白色或幾乎白色的粉末，有引濕性。易溶于水或醇，溶于丙二醇，極微溶于二氯甲烷。小結；奧美拉唑這類藥物又被稱為質(zhì)子泵抑制劑，是近年來研發(fā)的一類新型的抗?jié)兯?。具有易溶于甲烷等性質(zhì)。第三節(jié)合成路線及研究進展第一節(jié)合成路線一(一)、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇(7-6)與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽(7-7)反應：（1）、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的合成：（2）2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽的合成：①以2,3,5-三甲基吡啶（7-14）為原料：：（3）奧美拉唑的合成：5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇（7-6）與2氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶鹽酸鹽（7-7）在堿性條件下，發(fā)生Williams反應，生成硫醚（7-8）。間氯過氧苯甲酸（MCPBA)和高碘酸鈉是將硫醚氧化成亞砜的常用試劑，該步反應收率在70%以上。第二節(jié)合成路線二2氯-5-甲氧基-1H-苯并咪唑與3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲硫醇反應：第三節(jié)合成路線三4-甲氧基鄰苯二胺和2-[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基)甲硫基]甲酸反應：第四節(jié)合成路線四5-甲氧基-2-甲基亞磺酰基-1H-苯并咪唑堿金屬鹽與1,4-二甲氧基-3,5-二甲基吡啶鎓鹽反應：第五節(jié)奧美拉唑研究進展奧美拉唑是瑞典ASTRA公司研制開發(fā)的第一代苯并咪唑類質(zhì)子泵拮抗劑,于1988年上市,到1992年已有65個國家和地區(qū)批準和使用,1998~2000年連續(xù)三年列全球暢銷藥物的第一名,2002年其銷售額為52億美元。奧美拉唑用于治療消化性胃潰瘍和返流性食管炎等疾病,對胃酸分泌的抑制作用強,作用時間長達48h。與法莫替丁比較,在治療消化性潰瘍急性大出血方面,OPZ與大劑量法莫替丁療效都為100%,兩者均可應用;而治療反流性食管炎,奧美拉唑治療的有效率又優(yōu)于法莫替丁。第一代

PPIs

因在藥動學及藥效學方面的局限性，包括生物利用度、給藥時間對藥效的影響、夜間酸突破起效慢、對CYP450

酶的依賴性等因素，影響了治療效果與臨床應用。與第一代PPIs

相比，新一代PPIs

在治療GERD

及其他酸相關性疾病時具有明顯優(yōu)勢。雷貝拉唑和埃索美拉唑起效更快，抑酸效果更好、更徹24h

持續(xù)抑酸，夜間酸突破短，藥物代謝對CYP2C19

酶的依賴性小，不受其基因多態(tài)性的影響，尤以雷貝拉唑為著。替那拉唑、鉀競爭性的酸阻滯劑等新一代PPI

正處于積極地研發(fā)之中，其臨床應用前景更加值得期待。

總之，近年來對

PPI

的基礎和臨床研究取得了巨大進展，由PPI

在胃酸相關性疾病治療方面的重要作用，相信隨著研究的深入，PPI

的應用方式還會發(fā)生變化，新的PPI

也會很快的進入市場并得到廣泛應用。小結；路線一的主要問題是兩個中間體的生產(chǎn)，但是該路線合成線路短收率高。路線二與一相似但是其合成困難可查資料少。路線三制備困難，后處理麻煩，總收率低于路線一。但是堿金屬鹽要求在低溫下進行制備，丁基鋰價格昂貴而且遇水和空氣分解，反應條件要求苛刻?？偨Y這四條合成路線路線一路線短收率高而且反應易于控制，因此路線一為最佳合成路線。第六節(jié)我國的應用歷史消化系統(tǒng)用藥是列于抗感染藥物和抗腫瘤藥物之后的一個重要類別，主要包括了質(zhì)子泵抑制劑、H2受體、抗酸劑、粘膜保護劑、保肝藥、瀉藥、止吐藥等。其中以PPI的市場占有率最高，約占65.57%。僅憑此數(shù)據(jù)便可知其重要性，而奧美拉唑（又叫洛賽克），正是一種能夠有效抑制胃酸分泌的原子泵抑制藥。

質(zhì)子泵抑制劑為直接作用于分泌胃酸的最后共同通道H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸的類型、途徑無關，因此可以治療各種原因引起的消化道潰瘍。其中奧美拉唑是質(zhì)子泵抑制劑典型藥物，也是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑，對各種原因引起的胃酸分泌有強而持久的抑制作用，能使胃和十二指腸潰瘍較快愈合，比H2受體拮抗劑治愈率來的高，速度來得快，不良反應也少。2002

年奧美拉唑銷售額為52

億美元。

我國從1992年開始仿制生產(chǎn)奧美拉唑原料藥及奧美拉唑膠囊劑。具不完全統(tǒng)計，除從瑞典阿斯特拉公司和無錫阿斯特拉、意大利、日本武田進口奧美拉唑原料藥及制劑洛賽克外，從1992年到1997年我國批準生產(chǎn)奧美拉唑原料藥有金華制藥廠等6家制藥廠，但原藥產(chǎn)量非常少；批準生產(chǎn)奧美拉唑制劑的有常州四廠、金華制藥廠等13家以上；其劑型有膠囊劑、注射劑、腸溶片劑等三個劑型。

參考文獻[1]劉雅茹，馮雪松．2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的合成[J]．廣東藥學院學報，2006，22（1）：39-40．[2]戴桂元，劉德龍，胡濤，等．2-疏基-5-甲氧基-1H-苯并咪唑的制備[J]．中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（2）：60-61．[3]傅建渭,陶興法,傅詔娟,王井明.奧美拉唑的合成[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2007,38(2):78-80[4]萬歡,方峰,段梅莉,許煦,冀亞飛.奧美拉唑的合成[J].應用化學,2009,26(2):178-181[5]李洪運.奧美拉唑合成工藝的優(yōu)化[J].安徽醫(yī)藥,2005,9(12):894-895[6]倪丹蓉,孫長安,吳寶祥.奧美拉唑中間體的合成[J].藥物研究,2007,4（22）:137-139[7]李健,陳禮勤,陳昌云.5-羥基奧美拉唑中間體的合成研究[J].應用化學,2009,33(88):88-89致謝大學三年學習時光已經(jīng)接近尾聲，在此我想對我的母校，我的父母、親人們，我的老師和同學們表達我由衷的謝意。感謝我的家人對我大學三年學習的默默支持;感謝我的母校給了我在大學三年學習的機會，讓我能繼續(xù)學習和提高;感謝學校的老師和同學們?nèi)陙淼年P心和鼓勵。老師們課堂上的激情洋溢，課堂下的諄諄教誨;同學們在學習中的認真熱情，所有這些都讓我的三年