HPK開創(chuàng)HER2的新時(shí)代

HPK開創(chuàng)HER2新時(shí)代抗HER2治療的升階演進(jìn)與生存證據(jù)不斷更迭

為臨床治愈帶來更強(qiáng)信心化療時(shí)代（~1950）GALGB、FASG-05和BCIRG001研究HER2陽性eBC10年DFS40%-62%40%62%1987年發(fā)表：HER2是人類乳腺癌的獨(dú)立預(yù)后因子HER2HER2是有別于腫瘤大小、淋巴結(jié)及激素受體外的乳腺癌重要預(yù)后因子HER2是腫瘤復(fù)發(fā)和生存期長(zhǎng)短的獨(dú)立預(yù)后因子1987《科學(xué)》發(fā)表HER2對(duì)乳腺癌的意義SlamonDJetal.Science1987;235:177–82~2000以赫賽汀?為基礎(chǔ)的單靶向治療時(shí)代2019以赫帕雙靶為基礎(chǔ)雙靶治療新時(shí)代2019以赫賽萊作為唯一循證的non-pCR治愈新時(shí)代HERA研究2005年NEnglJMed2017年LancetCLEOPATRA研究2012年NEnglJMedNeoSphere研究2012年LancetOncolKATHERINE研究2019年NEnglJMedAPHINITY研究2017年NEnglJMedAPT研究2015年NEnglJMedBCIRG-006研究2011年NEnglJMedNOAH研究2010年LancetN9831/B31研究2005年NEnglJMed2011年JClinOncol抗HER2治療的升階演進(jìn)與生存證據(jù)不斷更迭

為臨床治愈帶來更強(qiáng)信心HERA研究2005年NEnglJMed2017年LancetCLEOPATRA研究2012年NEnglJMedNeoSphere研究2012年LancetOncolKATHERINE研究2019年NEnglJMedAPHINITY研究2017年NEnglJMedAPT研究2015年NEnglJMedBCIRG-006研究2011年NEnglJMedNOAH研究2010年LancetN9831/B31研究2005年NEnglJMed2011年JClinOncol~2000以赫賽汀?為基礎(chǔ)的單靶向治療時(shí)代HER2陽性eBC6年DFS74.6%2019以赫帕雙靶為基礎(chǔ)雙靶治療新時(shí)代2019以赫賽萊作為唯一循證的non-pCR治愈新時(shí)代抗HER2治療的升階演進(jìn)與生存證據(jù)不斷更迭

為臨床治愈帶來更強(qiáng)信心21世紀(jì)初的多項(xiàng)研究，奠定赫賽汀?在HER2+mBC一線標(biāo)準(zhǔn)治療地位1.SlamonDJ,etal.NEnglJMed.2001;344(11):783-792.2.MartyM,etal.JClinOncol2005;23(19):4265-4274.2.RobertN,etal.JClinOncol.2006Jun20;24(18):2786-92.4.WardleyAM,etal.JClinOncol2010;28:976-983.3.AnderssonM,etal.JClinOncol.2011Jan20;29(3):264-71研究治療線數(shù)研究設(shè)計(jì)PFS(月)OSH0648g一線Pac±Hvs

Pac7.4vs4.6P<0.00125.1vs20.3(P=0.046)IHC3+:29vs20(P<0.05)M77001一線T+HvsT10.6vs5.7P=0.000131.2vs22.7P=0.0325HERNATA一線HNvs.HTTTP:15.3vs12.4P=0.6738.8vs35.7P=0.98USOncology一線PacCHvs.PacH10.7vs7.1P=0.0341.5vs30.6P=0.5H曲妥珠單抗；L拉帕替尼；N來那替尼T多西他賽；Pac紫杉醇IHC：免疫組織化學(xué)；FISH：熒光原位雜交技術(shù)；LN-/HER2：淋巴結(jié)陰性/人表皮生長(zhǎng)因子受體-2陽性；DFS：無病生存期Docetaxel+

carboplatinDoxorubicin+

cyclophospha--mideDocetaxelHerceptinPaclitaxelChemotherapy

±sequentialradiotherapyHERA(ex-US)1,2IHC/FISH

N=5102Observation12months24monthsBCIRG-006(global)812months12monthsFISH

N=3222NCCTGN9831(US)6IHC/FISH

N=194412months12monthsNSABPB-31(US)6IHC/FISH

N=210112months研究隨訪時(shí)間(年)患者數(shù)（N）DFSOSHRp值HRp值HERA1-4CT±RT-TTvs

CT±RT124811338734013399339933990.540.640.760.760.76＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.0001＜0.00010.760.660.850.760.740.260.01150.10870.0005＜0.0001NCCTGN9831/NSABPB-315-7ACTax+TT

vsACTax248.41033514045404640460.480.520.600.60＜0.0001＜0.001＜0.0001＜0.001-0.610.630.63-＜0.001＜0.0001＜0.001BCIRG0068ACTax+TT

vsACTaxTax+CbTvsACTaxACTax+TvsACTaxTax+CbTvsACTax5.410.3332233220.640.750.720.77＜0.0010.04＜0.0010.00110.630.770.630.76＜0.0010.04＜0.0010.0075四大輔助臨床研究（>12000名患者）奠定曲妥珠單抗1年輔助治療方案既往HER2陽性eBC患者中的標(biāo)準(zhǔn)地位APT研究9-10一項(xiàng)在LN-/HER2+eBC小腫瘤患者中進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合曲妥珠單抗輔助治療的單臂研究I期患者可考慮更合理的化療降階治療（無需新輔助）12周期紫杉醇+曲妥珠單抗多項(xiàng)臨床研究奠定赫賽汀?在HER2陽性eBC輔助治療中的標(biāo)準(zhǔn)地位1.Piccart-GebhartMJ,etal;NEnglJMed2005;353:1659-1672；2.SmithI,etal.Lancet2007;369:29-36；3.GianniL,etal;LancetOncol2011;12:236-244；4.GoldhirschA,etal.Lancet2013;382:1021–1028；5.RomondEH,etal.NEnglJMed2005;353:1673-16846.PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:3366-3373；7.RomondEH,etal.CancerRes2012;72(Suppl3):AbstractS5-5(andassociatedoralpresentation)；8.SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-1283；9.TolaneySM,etal.NEnglJMed2015;372:134-141；10.TolaneySM,etal.ASCO2017;Poster511.全人群小腫瘤人群赫賽汀?上市22年拯救家庭1998年9月赫賽汀?全球上市通過臨床研究，赫賽汀的獲益人群為2萬2016年9月通過臨床研究，赫賽汀的獲益人群為2萬2017年9月2020年超過300萬265萬237萬赫賽汀?22年實(shí)踐檢驗(yàn)，惠及全球超過300萬患者，中國(guó)超過30萬患者超過30萬2002年-2020年赫賽汀?中國(guó)曲妥珠單抗的問世改變了HER2陽性乳腺癌預(yù)后，但仍有約25%HER2陽性乳腺癌患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)SlamonD,etal.SABCS2015(AbstractS5-04;oral)DFS=無疾病生存AC-T,多柔比星+環(huán)磷酰胺→多西他賽;

AC-TH,多柔比星+環(huán)磷酰胺→多西他賽+曲妥珠單抗TCH,多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗.1年輔助曲妥珠單抗+化療，HER2陽性eBC仍會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡1/4患者10090807060504074.6%73.0%67.9%10年隨訪時(shí)，約25%患者發(fā)生疾病進(jìn)展AC-TAC-THTCH包含曲妥珠單抗組BCIRG006：DFS最終分析(中位隨訪10.3年)配體依賴的激活模式非配體依賴的激活模式HER2HER1,3,4曲妥珠單抗帕妥珠單抗IVIIHER2曲妥珠單抗：結(jié)合ECD的IV結(jié)構(gòu)域，阻滯非配體依賴的HER2激活模式帕妥珠單抗單抗：結(jié)合ECD的II結(jié)構(gòu)域，阻滯配體依賴的HER2激活模式赫帕雙靶作用機(jī)制完全互補(bǔ)，充分阻斷HER2活化Pertuzumabtreatmentofabreastcancerxenograftmodelprogressingundertrastuzumabalone帕妥珠單抗可以抑制HER2異二聚體的形成，而曲妥珠單抗不能曲妥珠單抗可以防止HER2ECD脫落，而帕妥珠單抗不能互補(bǔ)原因在治療初期，赫帕雙靶快速縮小腫瘤體積赫帕雙靶快速起效的機(jī)制在新輔助研究NeoSphere/peony臨床研究中得到證實(shí)，在HER2乳腺癌治療的早期階段中就充分發(fā)揮，長(zhǎng)期有效即使是單靶治療腫塊退縮不佳的患者，加用帕妥珠單抗，也能快速起效赫帕雙靶對(duì)于不同復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)管控源于協(xié)同抗HER2機(jī)制，

源頭阻斷HER2信號(hào)通路1.BaselgaJ,etal.NatRevCancer.2009Jul;9(7):463-75.2.TóthG,etal.MAbs.2016Oct;8(7):1361-1370.3.MusolinoA,etal.JClinOncol.2008Apr10;26(11):1789-96.4.Scheueretal.,CancerRes.69:9330-9336,2009赫帕雙靶：機(jī)制互補(bǔ)，充分阻滯HER2活化赫帕雙靶治療HER2陽性乳腺癌腫瘤動(dòng)物模型APHINITY是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、多中心、國(guó)際性、雙盲、安慰劑對(duì)照、Ⅲ期研究，旨在評(píng)估帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療輔助治療4805例患者的有效性和安全性入組標(biāo)準(zhǔn)HER2+狀態(tài)通過中心評(píng)估確認(rèn)(根據(jù)ASCO/CAP指南，IHC3+或FISH-/CISH陽性)淋巴結(jié)陽性淋巴結(jié)陰性，腫瘤直徑>1cm或淋巴結(jié)陰性，腫瘤直徑0.5cm-1cm組織學(xué)/細(xì)胞核3級(jí)或ER及PR陰性或年齡<35歲N=4805化療+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗

(n=2400)化療+曲妥珠單抗+安慰劑n=2405曲妥珠單抗

起始劑量8mg/kg，隨后6mg/kgIV每3周一次帕妥珠單抗

起始劑量840mg，隨后420mgIV每3周一次主要終點(diǎn)iDFS次要終點(diǎn)DFSOSRFIDRFI安全性健康相關(guān)生活質(zhì)量R1:1手術(shù)后8周內(nèi)隨機(jī)分組和治療抗HER2治療共1年(52周)放療和/或內(nèi)分泌治療可以在輔助化療結(jié)束時(shí)開始APHINITY研究：奠定了“赫帕雙靶”在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)HER2陽性早期乳腺癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位1.vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed20172.Dataonfle.F.Ho?mann-LaRocheLtd,Basel,Switzerland,2017本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士參考。P-Per-2020.05-312ValidUntil2022.05*化療方案:標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺或非環(huán)磷酰胺（TCH）方案：3-4xFEC（或FAC）3-4xTH;4xAC（或EC）4xTH數(shù)據(jù)截止日期：2019年1月中位隨訪74.1個(gè)月APHINITY研究：整體ITT人群持續(xù)獲益，淋巴結(jié)陽性人群獲益更為顯著，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28%，絕對(duì)獲益達(dá)4.5%1.PiccartM,etal.2019.SABCS.GS1-04*化療方案:標(biāo)準(zhǔn)環(huán)磷酰胺或非環(huán)磷酰胺（TCH）方案：3-4xFEC（或FAC）3-4xTH;4xAC（或EC）4xTH；數(shù)據(jù)截止至：2019年1月iDFS：無浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存期；ITT：意向治療人群；HER2：人表皮生長(zhǎng)因子受體-2；eBC：早期乳腺癌；HR：死亡風(fēng)險(xiǎn)比；CI：置信區(qū)間ITT人群時(shí)間(年)iDFS率(%)93.2%94.1%87.8%90.6%3年iDFS率6年iDFS率HR(95%Cl)=0.76(0.64-0.91)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療*(n=2400)安慰劑+曲妥珠單抗+化療*(n=2404)19%24%+0.9%+2.8%iDFS率(%)3年iDFS率6年iDFS率90.2%92.0%83.4%87.9%23%28%HR(95%Cl)=0.72(0.59-0.87)帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療*(n=1503)安慰劑+曲妥珠單抗+化療*(n=1502)時(shí)間(年)淋巴結(jié)陽性，ITT人群+1.8%+4.5%帕妥珠單抗+曲妥珠單抗vs.曲妥珠單抗單靶1年輔助治療HER2陽性淋巴結(jié)陽性患者6年iDFS率為87.9%，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)28%，絕對(duì)獲益進(jìn)一步擴(kuò)大達(dá)4.5%；淋巴結(jié)陰性患者目前無差異，需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪研究名HERA1NSABPB-31/NCCTGN98312BCIRG-0063APHINITY治療方案曲妥珠單抗+化療AC→T+曲妥珠單抗AC→T+曲妥珠單抗帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+化療HR(95%Cl)P值0.76(0.66-0.87)P＜0.00010.52(0.45-0.60)P＜0.001P＜0.0010.76(0.64-0.91)（描述性分析）DFS4年：78.6%4年：85.7%4年：86.0%6年：90.6%“赫帕雙靶”輔助治療HER2陽性乳腺癌無病生存超過90%，且具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HER2陽性早期乳腺癌患者均能從“赫帕雙靶”中獲益41,GianniL,etal.LancetOncol.2011Mar;12(3):236-44.2.JClinOncol.2011Sep1;29(25):3366-73.3.NEnglJMed.2011Oct6;365(14):1273-83.4.KropIE,etal.2019SABCS

.AbstrCI,置信區(qū)間:HR,風(fēng)險(xiǎn)比:EFS,無事件生存期AC-THP(n=918)AC-KP(n=928)iDFSevents,n(%)188(9.6)88(9.3)StratifiledHR0.98(95%CI=0.72,1.32);P=0.86922iDFS：無浸潤(rùn)性腫瘤復(fù)發(fā)生存期；HER2：人表皮生長(zhǎng)因子受體-2；HR：死亡風(fēng)險(xiǎn)比；CI：置信區(qū)間無論是APHINITY，KRISITINE還是KAITLIN研究，赫帕雙靶3年DFS獲益都達(dá)94%以上

獲益始終如一，多維度證明赫帕雙靶對(duì)高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群的風(fēng)險(xiǎn)管控在早期系統(tǒng)治療中發(fā)揮穩(wěn)定1.GianniL,etal;LancetOncol2011;12:236-244；

2.PerezEA,etal.JClinOncol2011;29:3366-3373；；8.SlamonD,etal.NEnglJMed2011;365:1273-1283；4.PiccartM,etal.2019.SABCS.GS1-04；JClinOncol.2019Jun3:JCO1900882；6.HarbeckN,etal.ASCO2020(Abstr500:Oralpresentation)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)TCH+PK+P221223214199211192209185197177190173140126101685.3%94.2%3年預(yù)計(jì)手術(shù)時(shí)間100806040200第1天612182430364248從隨機(jī)分配TCH+P(n=221)K+P(n=223)HR(95%CI)=2.61(1.36~4.98)刪失EFS

(%)時(shí)間(年)KRISITINE3年隨訪數(shù)據(jù)1.00.80.60.40.20.00612182430364866425460Proportionevent-free93.1%94.2%3-yeariDFSTime(months)NO.of

patientsatriskAC-THPAC-KP918928980902880884873882849844826828816817796801770777533532200200819KAITLIN3年隨訪數(shù)據(jù)HERA研究2005年NEnglJMed2017年LancetCLEOPATRA研究2012年NEnglJMedNeoSphere研究2012年LancetOncolKATHERINE研究2019年NEnglJMedAPHINITY研究2017年NEnglJMedAPT研究2015年NEnglJMedBCIRG-006研究2011年NEnglJMedNOAH研究2010年LancetN9831/B31研究2005年NEnglJMed2011年JClinOncol~2000以赫賽汀?為基礎(chǔ)的單靶向治療時(shí)代2019以赫帕雙靶為基礎(chǔ)雙靶治療新時(shí)代HER2陽性eBC6年DFS74.6%APHINITYHER2陽性eBC6年iDFS90.6%2020以赫賽萊作為唯一循證的non-pCR治愈新時(shí)代抗HER2治療的升階演進(jìn)與生存證據(jù)不斷更迭

為臨床治愈帶來更強(qiáng)信心新輔助治療是早期乳腺癌全程管理的重要組成部分1.ScharlT,etal.GeburtshilfeFrauenheilkd.2015Jul;75(7):683-691.2.KobayashiT,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):218-37.3.ChengYC,etal.BreastCancer.2012Jul;19(3):191-9.4.中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家組.中國(guó)癌癥雜志.2019;29(5):390-400.eBC治療的目標(biāo)是治愈1,3eBC未能盡早接受有效治療，則會(huì)進(jìn)展為mBC，mBC難以治愈2對(duì)于eBC患者，應(yīng)盡早采用有效、系統(tǒng)的治療方案，為患者提供治愈機(jī)會(huì)1,3進(jìn)展新輔助治療是乳腺癌系統(tǒng)治療的重要組成部分4新輔助治療手術(shù)輔助治療輔助治療手術(shù)乳腺癌新輔助治療目的：

降期縮瘤、提高保乳/保腋窩率、提供藥敏信息中國(guó)乳腺癌新輔助治療專家組.中國(guó)癌癥雜志.2019;29(5):390-400.從實(shí)際臨床需求出發(fā)以治療目的為導(dǎo)向?qū)⒉豢墒中g(shù)的乳腺癌降期為可手術(shù)乳腺癌將不可保乳的乳腺癌降期為可保乳的乳腺癌獲得藥物敏信息，從而指導(dǎo)后續(xù)治療以期改善患者預(yù)后中國(guó)專家投票將不可保腋窩的乳腺癌降期為可保腋窩*是否棄權(quán)新輔助治療：HER2早期乳腺癌系統(tǒng)治療布局，實(shí)現(xiàn)治愈最大化的關(guān)鍵新輔助療程新輔助療程應(yīng)基于現(xiàn)有研究方案制定，無論參考哪種方案，均應(yīng)完成預(yù)先計(jì)劃的治療周期，即足療程新輔助治療新輔助人群新輔助治療的適應(yīng)證不再僅僅依據(jù)臨床分期，而應(yīng)結(jié)合腫瘤分子分型、臨床分期及患者意愿?jìng)€(gè)體化確定新輔助方案以PH雙靶為基礎(chǔ)的治療方案是HER2陽性早期乳腺癌患者新輔助治療的優(yōu)選治療方案多項(xiàng)臨床研究結(jié)果顯示：

新輔助雙靶治療取得更高的pCR，6-8周期的雙靶的足療程治療就可以達(dá)到最優(yōu)的pCR即便新輔助達(dá)到pCR患者依然存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)GianniL,etal.LancetOncol.2016;17(6):791‐800PFS率(%)時(shí)間(月)達(dá)到pCR未達(dá)到pCRHR(95%Cl)=0.54(0.29-1.00)15%85%76%NeoSphere研究5年隨訪分析顯示：即便接受雙靶新輔助治療，達(dá)到pCR患者中仍有約15%的患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)pCR患者復(fù)發(fā)高危因素有哪些？復(fù)發(fā)模式H→H(n=236)PH→H(n=185)PH→PH(n=352)總體43(18.2%)17(9.2%)6(1.7%)遠(yuǎn)端復(fù)發(fā)26(11.0%)10(5.4%)5(1.4%)局部復(fù)發(fā)12(5.1%)5(2.7%)0區(qū)域復(fù)發(fā)3(1.3%)2(1.1%)1(0.3%)新發(fā)對(duì)側(cè)乳腺癌2(0.8%)00EFSH→H(n=236)PH→H(n=185)PH→PH(n=352)風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)189160713年EFS率87%92%95%EFS率(95%CI)82-90%87-95%90-97%pCR定義為新輔助治療后，切除的乳腺和腋窩淋巴結(jié)(ypT0/TisypN0)中無殘留的侵襲性癌達(dá)到pCR，不同方案的復(fù)發(fā)情況達(dá)到pCR，不同方案的3年EFS2019SABCS匯總分析：新輔助治療后達(dá)到pCR患者，

新輔助-輔助PH雙靶持續(xù)1年，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)最低，3年EFS率最高SandraM.Swain,etal.2019SABCS.P1-18-01P：帕托珠單抗；H：曲妥珠單抗；T：多西他賽;C：卡鉑；Pac/T*：紫杉醇;FEC：5-氟尿嘧啶+表柔比星+環(huán)磷酰胺;ddAC：劑量密集型多柔比星+環(huán)磷酰胺GianniL,etal.LancetOncol.2012Jan;13(1):25-32Presentedat2018SABCSS.M.Swainetal.AnnalsofOncology.2018;646–653.MetteS.VanRamshorstPreasentedat2017ASCO.Abstract507.FEC→PHTFEC+PH→T*CPHddAC→PHpacTH→FEC+HPTH→FEC+HTP→T+FEC+HPH→FEC+HPHT→FEC+PH安慰劑+HT→FEC+H+安慰劑FEC→PHTPHTCT*CPHFEC+PH→PHT新輔助治療周期44

689NeoSpherePEONYBERENICETRAIN-2tpCRbpCRbpCRtpCRtpCRTRYPHAENA6周標(biāo)準(zhǔn)HP新輔方案后，pCR率維持在60%，

延長(zhǎng)周期或增補(bǔ)化療不會(huì)讓本來敏感的更有效，也不會(huì)讓本來不敏感的變敏感6周標(biāo)準(zhǔn)HP新輔方案后，延長(zhǎng)周期不能帶來pCR率的提高抗HER2新輔助治療后，與達(dá)到病理完全緩解（pCR）的乳腺癌患者相比，

仍有殘存侵襲性病灶的患者（non-pCR）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高

多項(xiàng)研究結(jié)果：殘存病灶患者事件發(fā)生率更高殘存病灶pCR010203040509%22%15%24%17%43%10%17%12%29%TECHNOGeparQuintoHannaHNeoSphereTRYPHAENA(3年DFS)(3年DFS)(6年EFS)(5年P(guān)FS)(5年DFS)事件發(fā)生(％)事件發(fā)生CTNeoBC薈萃研究結(jié)果：HER2陽性人群HR0.39(95%CI:0.31-0.50)時(shí)間/年0123456789020406080100pCR殘存病灶無事件生存(％)無事件生存CortazarP,etal.Lancet.2014,384(9938)164-172..UntchM,etal.JournalofClinicalOncology.2011,29(25):3351-3357.UntchM,etal.JournalofClinicalOncology.2018,36(13)1308-1316.JackischC,etal.JAMAOncol.2019May1,5(5):e190339.GianniL,etal.LancetOncology.2016,13(1)25-32.SchneeweissA,etal.EuropeanJournalofCancer.2017,89:27.未達(dá)pCR患者須要強(qiáng)化治療改善預(yù)后*至少6個(gè)周期新輔助全身治療，共持續(xù)至少16周，包括至少9周抗HER2治療和至少9周含紫杉類化療(或，如接受密集劑量化療方案，則至少8周含紫杉類治療和至少8周抗HER2治療)?

新輔助治療階段也允許HER2雙重抑制治療.術(shù)后12周內(nèi)隨機(jī)T-DM1組因AE導(dǎo)致停藥的患者可轉(zhuǎn)為曲妥珠單抗繼續(xù)治療根據(jù)當(dāng)?shù)貥?biāo)準(zhǔn)治療指南給予放療及內(nèi)分泌治療手術(shù)殘存浸潤(rùn)性腫瘤(乳腺/淋巴結(jié))T-DM1

3.6mg/kgIVq3w曲妥珠單抗6mg/kgIVq3w化療(紫衫類±蒽環(huán))+曲妥珠單抗新輔助14個(gè)周期HER2-陽性(IHC3+和/或FISH陽性)，得到中心實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)組織學(xué)確認(rèn)的浸潤(rùn)性乳腺癌(T1–4/N0–3/M0期，T1a/bN0除外)激素受體狀態(tài)已知ECOGPS0–1LVEF≥50%且自化療前LVEF水平降低不超過15%(N=1486)*?KATHERINE是目前唯一一項(xiàng)針對(duì)HER2陽性eBC新輔助治療后non-pCR患者強(qiáng)化輔助治療顯示生存獲益的III期隨機(jī)對(duì)照研究vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2019Feb14;380(7):617-628.分層因素臨床分期：不可手術(shù)vs可手術(shù)激素受體：ER或PR+vsER-和PR-/未知主要終點(diǎn)無侵襲性疾病生存期(iDFS)R1:1新輔助治療：曲妥珠單抗vs抗HER2雙靶治療新輔助治療后淋巴結(jié)病理狀態(tài)：陽性vs陰性/未做關(guān)鍵次要終點(diǎn)iDFS包括非乳腺癌的第二原發(fā)性癌(iDFS-SPNBC)，無病生存期(DFS)，總生存期(OS)，無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)間期(DRFI)，安全性ITT人群中T-DM1vs.曲妥珠單抗顯著降低iDFS風(fēng)險(xiǎn)50%743743曲妥珠單抗676707635681594658555633501561342409220255119142384444T-DM1處于風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)量iDFS：無侵襲性疾病生存；DFS：無病生存；DRFI：無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存0102030405060708090100無侵襲性疾病生存（％）時(shí)間/月T-DM1（n＝743，事件數(shù):91）曲妥珠單抗（n＝743，事件數(shù):165）3年iDFS率77.0%（95%CI:73.8-80.3）88.3%（95%CI:85.8-90.7）50%復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)下降HR=0.50;95%CI:0.39-0.64;P<0.0001T-DM1較曲妥珠單抗有效提升3年iDFS率絕對(duì)差值為11.3%vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2019Feb14;380(7):617-628.既往治療KATHERINE曲妥珠單抗

(n=1196,80%)帕妥珠單抗–曲妥珠單抗

(n=272,18%)+11.8%HR0.489(95%CI=0.371,0.645)+10.5%HR0.498(95%CI=0.249,0.995)n=59675.9n=60087.7n=13980.9n=13391.4曲妥珠單抗T-DM13年

iDFS,%無論既往HER2靶向治療如何，T-DM1帶來一致的獲益vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed2019;380:617–628suppl.appendix.該探索性研究涉及患者數(shù)量較少且該研究無法確定上述數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，所以應(yīng)謹(jǐn)慎參考

CI,置信區(qū)間;HR,風(fēng)險(xiǎn)比;iDFS,無浸潤(rùn)性疾病生存期.探索性研究顯示，無論既往HER2靶向治療如何，T-DM1的iDFS獲益一致*無論腫瘤大小或淋巴結(jié)狀態(tài)如何，T-DM1帶來一致的獲益vonMinckwitzG,etal.NEnglJMed.2019Feb14;380(7):617-628.3年iDFS總體原發(fā)腫瘤分期(根治性手術(shù)時(shí))

ypT0、ypT1a、ypT1b、ypT1mic、ypTisypT1、ypT1cypT2ypT3ypT4*局部淋巴結(jié)狀態(tài)(根治性手術(shù)時(shí))

ypN0ypN1ypN2ypN3

ypNX殘余病灶≤1cm且腋窩淋巴結(jié)陰性

ypT1a、ypT1b或ypT1mic和ypN0組別14866373593591082367943318967118331總體N77.083.675.974.361.130.083.975.858.240.688.785.388.388.391.988.379.870.091.988.981.152.098.190.03年iDFS0.500.660.340.500.400.290.460.490.430.710.170.60HR(0.39–0.64)(0.44–1.00)(0.19–0.62)(0.31–0.82)(0.18–0.88)(0.07–1.17)(0.30–0.73)(0.31–0.78)(0.24–0.77)(0.35–1.42)(0.02–1.38)(0.33–1.12)95%CIT-DM1更優(yōu)曲妥珠單抗更優(yōu)曲妥珠單抗(n=743)T-DM1(n=743)0.200.501.002.005.00即便是LN-的微小殘存病灶，T-DM1的3年iDFS

絕對(duì)獲益依然提高4.7%，顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)40%T-DM1與曲妥珠單抗組患者QoL相似，且較基線時(shí)并無顯著變化PierFrancoConte,etal.Cancer.2020Apr14.T-DM1(n=743)和曲妥珠單抗(n=743)隨機(jī)分組的患者中，分別有612(82%)和640(86%)例患者具有基線和≥1個(gè)基線后評(píng)估兩組患者平均QLQ-C30和QLQ-BR23評(píng)分與基線相比均無顯著變化(≥10分)QLQ-C30QLQ-BR23T-DM1新輔助后non-pCR患者輔助治療適應(yīng)癥在國(guó)內(nèi)外相繼獲批

開啟non-pCR患者強(qiáng)化輔助治療新篇章T-DM1為中國(guó)批準(zhǔn)上市的首個(gè)抗體偶聯(lián)藥物(ADC)填補(bǔ)了我國(guó)HER2陽性乳腺癌患者在新輔助治療后未達(dá)到病理完全緩解的治療空白FDA批準(zhǔn)恩美曲妥珠單抗用于新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療2019年5月NMPA批準(zhǔn)恩美曲妥珠單抗(中文商品名：赫賽萊?)單藥適用于新輔助治療后仍殘存侵襲性病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療2020年1月~2000以赫賽汀?為基礎(chǔ)的單靶向治療時(shí)代HER2陽性eBC

6年DFS74.6%2019以赫賽萊作為唯一循證的non-pCR治愈新時(shí)代新輔助手術(shù)殘存病灶HERA研究2005年NEnglJMed2017年LancetCLEOPATRA研究2012年NEnglJMedNeoSphere研究2012年LancetOncolKATHERINE研究2019年NEnglJMedAPHINITY研究2017年NEnglJMedAPT研究2015年NEnglJMedBCIRG-006研究2011年NEnglJMedNOAH研究2010年LancetN9831/B31研究2005年NEnglJMed2011年JClinOncol2019以赫帕雙靶為基礎(chǔ)雙靶治療新時(shí)代APHINITYHER2陽性eBC

6年iDFS

90.6%抗HER2治療的升階演進(jìn)與生存證據(jù)不斷更迭

為臨床治愈帶來更強(qiáng)信心~2000以赫賽汀?為基礎(chǔ)的單靶向治療時(shí)代2019以赫帕雙靶為基礎(chǔ)雙靶治療新時(shí)代2019以赫賽萊作為唯一循證的non-pCR治愈新時(shí)代HERA研究2005年NEnglJMed2017年LancetCLEOPATRA研究2012年NEnglJMedNeoSphere研究2012年LancetOncolKATHERINE研究2019年NEnglJMe