內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：出血性疾病-總論

出血性疾病-總論

HemorrhagicDiseaseDoyouknow?Doyouknow?我屬于哪一部分呢？肝硬化出血主要內(nèi)容及要求掌握：正常出血的凝血機(jī)理。熟悉：分類(lèi)和診斷步驟。了解：治療原則。定義:hemostasisabnormal表現(xiàn)：bleeding分類(lèi):hereditaria,acquired HemorrhagicDiseaseHemostasis血管收縮損傷血管內(nèi)皮表達(dá)粘附分子配體－-促進(jìn)血小板粘附損傷血管內(nèi)皮表達(dá)組織因子－-激活凝血系統(tǒng)Vessel粘附(-vWF)分泌血小板活化因子、ADP、5-HT、花生烯酸代謝產(chǎn)物聚集(-纖維蛋白原)分泌粘附蛋白，進(jìn)一步促進(jìn)粘附PLT血栓---初級(jí)止血Platelet形成纖維蛋白凝塊加固血小板血栓---次級(jí)止血凝血酶同時(shí)啟動(dòng)纖溶系統(tǒng)瀑布很復(fù)雜嗎？CoagulationCoagulation-1啟動(dòng)EndotheliumTF凝血酶IIaVIIaIXaIXIIXaXTissueFactorcomplexeswithFactorVIIaformedatthesiteoftissueinjuryActivatesFactorXandFactorIXGeneratessmallamountsofthrombin激活的血小板Coagulation-2瀑布放大IXIXaVIIIVIIIaXIXIa凝血酶IIaVVaThrombinactivatesplateletsThrombinstimulatesitsownproduction:activatesFactorsV,VIIICoagulationFactorsassembleonsurfaceofactivatedplatelet(VIIIa,Va,IXa)IXaVIIIaVa激活的血小板Coagulation-3延展XXa纖維蛋白原纖維蛋白IIAssembledcomplexescontinuecascadeonsurfaceofactivatedplateletsConversionofprothrombintothrombinConversionoffibrinogentofibrinClotstabilizationIIaWhichdiditact?FIII------凝血小分隊(duì)的急先鋒FII------知人善任的小隊(duì)長(zhǎng)FV和FVIII------高效加速器（6Mvs6m）FXIII------高級(jí)技工內(nèi)皮細(xì)胞------反應(yīng)迅速的特種兵和諧的分隊(duì)ActivationofFactorXIIIXIaXIIaIXaVIIa-III組織因子途徑抑制物抗凝血酶IIIIIa纖維蛋白原纖維蛋白蛋白C/蛋白SXaVIIIaVa內(nèi)源性凝血系統(tǒng)外源性凝血系統(tǒng)CoagulationandanticoagulationFibrinolysis纖維蛋白原凝血酶交聯(lián)纖維蛋白纖溶酶因子X(jué)IIID-二聚體,r-二聚體,X’Y’DE’纖溶酶B?15-42,ABCHX’Y’DE’纖溶酶B?1-42,ABCHXYDE非交聯(lián)纖維蛋白單體Keypoint1.接觸激活不參與生理性止血/DIC的發(fā)生，而主要與血壓降低、纖溶和炎癥反應(yīng)有關(guān)，僅有FXI是維持內(nèi)在途徑必須的2.在生理性止血的凝血過(guò)程中，TF途徑負(fù)責(zé)體內(nèi)凝血過(guò)程的啟動(dòng)，生成的微量凝血酶對(duì)FXI的激活是組織因子途徑與內(nèi)源性途徑放大反應(yīng)的銜接點(diǎn)3.事實(shí)上，內(nèi)源途徑常由異物或外來(lái)物啟動(dòng)（如導(dǎo)管等），即APTT僅反映接觸血栓或介入血栓，而外源途徑反映的才是體內(nèi)自發(fā)血栓的形成，但這一命名已被大家習(xí)慣，故沿用至今

Classification血管壁異常：先天性---遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張；后天性---各種血管炎血小板異常：血小板減少---ITP、AA、白血病血小板增多---原發(fā)性/繼發(fā)性血小板增多癥血小板功能異常---血小板無(wú)力癥、抗血小板藥物、尿毒癥凝血因子異常：先天性---血友病或其他因子缺乏；獲得性---肝病、維生素K缺乏、DICManifestations臨床特點(diǎn)凝血因子血管/血小板瘀點(diǎn)少見(jiàn)常見(jiàn)，特征性深部血腫特征性少見(jiàn)關(guān)節(jié)出血特征性少見(jiàn)遲發(fā)出血常見(jiàn)少見(jiàn)性別男性多女性多家族史常見(jiàn)少見(jiàn)（vWD外）病史－出血史、家族史體格檢查：有黃疸、淋巴結(jié)腫大時(shí)要考慮全身疾患實(shí)驗(yàn)室檢查－血小板計(jì)數(shù)、血小板粘附/聚集試驗(yàn)、凝血象、凝血因子檢查（TGT）、抗凝物檢測(cè)Diagnose-1Diagnose-2初篩試驗(yàn)：PLT計(jì)數(shù)、粘附聚集，BT，PT，APTT糾正試驗(yàn)：50：50混合血漿PT正常APTT↑混合后APTTn/↑---VIII,IX,XI/磷脂抗體PT↑APTT正常混合后PTn/↑---VII（少）VitK缺乏/DICPT↑APTT↑混合后n/↑---X,V,I,II/磷脂抗體PT及APTT均正常---XIII缺乏病因防治止血治療補(bǔ)充血小板、凝血因子止血藥物局部處理Prophylaxisandtreatment

Case患者，男，74歲2011-4始無(wú)誘因全身多發(fā)淺表及深部血腫：左腘窩及小腿血腫；左下腹部血腫Φ15cm伴左下肢無(wú)力麻木；外院血常規(guī)、凝血功能篩查無(wú)異常發(fā)現(xiàn)，間斷予FFP輸注。既往無(wú)出血史；94年左股骨頸骨折行手術(shù)治療，出血不多未輸血；否認(rèn)特殊用藥史；否認(rèn)家族史入院檢查血RT：WBC5.0*109/LHb110g/LPLT318*109/L血小板聚集試驗(yàn)：未見(jiàn)異常凝血篩查：PT11.1SAPTT22.8STT16.4SFbg4.14g/L纖溶篩查：FDP、D-D基本正常診斷思路是否為出血性疾?。俊岸ㄎ辉\斷”：一期止血障礙？

二期止血障礙？纖溶異常？凝血功能障礙：內(nèi)源性？外源性？共同通路？“定性診斷”：遺傳性or獲得性？凝血因子缺乏or獲得性抑制物？確證試驗(yàn)因子X(jué)III定性試驗(yàn)（尿素溶解試驗(yàn)）：+因子X(jué)III抑制物初篩試驗(yàn)：+最終診斷：獲得性XIII因子抑制物XIII因子缺乏先天性缺乏：少見(jiàn)，常染色體隱性遺傳，表現(xiàn)為出生后臍帶殘端出血、顱內(nèi)出血（常致命）、傷口不愈和自然流產(chǎn)等獲得性缺乏：更為常見(jiàn)，多因自身抗體導(dǎo)致；可能病因包括藥物（異煙肼、青霉素、苯妥英）、白血病、肝病、SLE、炎癥性腸病等處理：FFP600ml；局部物理治療；Pred＋CTX轉(zhuǎn)歸：下肢疼痛麻木好轉(zhuǎn)，可自行下地活動(dòng)；1月后復(fù)查XIII因子缺乏定性試驗(yàn)仍陽(yáng)性，繼續(xù)間斷血漿輸注及免疫抑制治療處理與轉(zhuǎn)歸

血友病Hemophilia

掌握：治療和預(yù)防方法。熟悉：本病的遺傳規(guī)律及臨床表現(xiàn)。了解：實(shí)驗(yàn)室檢查。主要內(nèi)容及要求什么是血友病血友病是先天性聯(lián)隱性遺傳性疾病,發(fā)病率約4～6/10萬(wàn)血友病將伴隨患者終生全球約40萬(wàn)血友病患者，中國(guó)約7－10萬(wàn)患者

★血友病A---缺乏凝血VIII因子★血友病B---缺乏凝血IX因子血友病遺傳規(guī)律YXXX1YXYX1XX1XXYX1XXYXYXXX1XX1自發(fā)性出血或微創(chuàng)下過(guò)度出血,自幼開(kāi)始關(guān)節(jié)、肌肉反復(fù)出血，致功能障礙甚至殘疾全身癥狀可有發(fā)熱、疼痛、高膽紅素血癥任何損傷都可能導(dǎo)致致命性出血所有出血必須得到及時(shí)的治療，否則血友病就是一個(gè)致命性疾病，平均壽命僅有16.5歲常因反復(fù)應(yīng)用血制品合并肝炎、HIV等臨床表現(xiàn)血友病的臨床表現(xiàn)-出血大關(guān)節(jié)出血-慢性關(guān)節(jié)功能障礙肌肉出血-肌萎縮腹膜后出血-疼痛，腹膜炎表現(xiàn)腦出血患者通常一年內(nèi)會(huì)多次發(fā)生出血血友病臨床表現(xiàn)：關(guān)節(jié)出血健康關(guān)節(jié)血友病關(guān)節(jié)血友病臨床分型出血原因出血表現(xiàn)FVIII/FIX活性(%正常)分類(lèi)自發(fā)性24～48

/年<2%重度小創(chuàng)傷4～6

/年2%～≤5%中度大創(chuàng)傷或手術(shù)不常見(jiàn)>5%～<25%輕度血友病實(shí)驗(yàn)室檢查初篩：APTT，如Ⅷ：C>25%，APTT可正常，PLT、PT多正常確診：凝血活酶生成試驗(yàn)（TGT），需做糾正試驗(yàn)因子活性測(cè)定：定量，準(zhǔn)確診斷病史和家族史特殊的表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查1血管性血友病：BT延長(zhǎng)，Ⅷ:C、vWFAg、vWF瑞斯托霉素輔因子活性降低2關(guān)節(jié)疾病：3獲得性血友?。杭韧δ苷５幕颊唧w內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)自身凝血因子的特異性抗體（FⅧ抗體最常見(jiàn)），表現(xiàn)為嚴(yán)重出血，死亡率高達(dá)22%（8～33%）鑒別診斷治療-11補(bǔ)充治療：最有效。包括血漿，因子Ⅷ濃縮劑，冷沉淀，凝血酶原復(fù)合物（內(nèi)容及特點(diǎn)）等。

1U=1ml新鮮血漿中所含因子活性21-去氨基-8D精氨酸血管加壓素：促釋放，用于輕型血友病A（Ⅷ：C>10%），0.3μg/kg。治療-23抗纖溶藥物：術(shù)后，氨基乙酸2g,tid;氨甲苯酸<0.6/天。4避免肌注、穿刺及非甾體抗炎藥預(yù)防1優(yōu)生優(yōu)育，產(chǎn)前診斷2患者教育Inadequatediagnosis,infrastructureandeducationHighcostoftreatmentContinuouspain,physicaldisabilitiesLoneliness,depression,lowself-confidenceRiskofinfections血友病患者的處境-1UnabletogetgoodeducationBedifficultatmarriageandemploymentFamilystructurebreakdownEarlydeathGovernmentnotpayingenoughattentiontohemophilia血友病患者的處境-2血友病患者的處境-3一個(gè)血友病孩子因無(wú)力再支撐高昂的治療費(fèi)，在疼痛中哭泣Indevelopedcountries-1

AccessforfreetreatmentofhemophiliaGettreatmentinarecognizedcenter(s)bycliniciansfamiliarwithhemophiliaGovernmentsupportNationalpatientorganizationPWHcanliveasnormalpeopleIndevelopedcountries-2血友病兒童快樂(lè)地參加室外活動(dòng)

Thechildrenwithhemophiliaattendoutsideactivitieshappily4月17日---世界血友病日中國(guó)血友之家的成立

FoundHHC四位創(chuàng)始人均為血友病患者AllofthefourfoundersarePWH2000.05中國(guó)血友之家HHC2000.09中國(guó)血友病病友聯(lián)誼會(huì)中國(guó)血友病聯(lián)誼會(huì)/中國(guó)血友之家非贏利性民間組織NGO/NPO

Now

會(huì)員4000多人

22個(gè)地方組織（大陸)

得到WFH認(rèn)可和支持

與醫(yī)院和藥廠合作關(guān)系

定義，范疇凝血過(guò)程中，外源啟動(dòng)并起主導(dǎo)作用診斷時(shí)病史和實(shí)驗(yàn)室檢查缺一不可預(yù)防為主思考題：請(qǐng)說(shuō)出凝血途徑中6種因子的作用Summary特發(fā)性血小板減少性紫癜IdiopathicThrombocytopenicpurpura

ThrombocytopeniaProductionAbnormaldistributionDestruction主要內(nèi)容及要求了解:特發(fā)性血小板減少性紫癜的發(fā)病機(jī)制掌握:本病的診斷要點(diǎn)和治療方法。HistoryHarringtonetal.JLabClinMed38:1,1951◆In1951DrWilliamHarringtoninfusedhimselfwithplasmafrom

an

ITP

patient

anddevelopedseverebuttransientthrombocytopenia◆SincethenplateletdestructioninITPisbelievedtobemediatedbyplateletautoantibodiesPlateletandMegakaryocyte

直徑2～4μm，壽命7～12天，約1/3血小板存在于脾臟中,與循環(huán)池的血小板可以自由交換OutlineofITP◆臨床上最常見(jiàn)的出血性疾病，是一種自身免疫性出血性疾病，發(fā)病率約4/10萬(wàn)～1/萬(wàn)◆以血小板壽命縮短為特點(diǎn)，仍屬除外性診斷◆總體上男女發(fā)病相當(dāng)；女：男=3～4：1，成年人慢性型多見(jiàn)EtiologyandPathogenesis◆

Infection：virus,bacteria（eg.CMV,HP）◆

Immunityabnormal：IC，PAIg，PAC3◆

Liver/spleen：◆

lifetime：◆

Other：sex，heredity（HLA-DRW9，DQW3）

Manifestations-1起病情況：臨床分急性型和慢性型。

急性型ITP

：多見(jiàn)于兒童，起病突然，大多在出血癥狀發(fā)作前1～3周有感染病史，包括上呼吸道感染、風(fēng)疹、水痘、EB病毒感染，也可見(jiàn)于接種疫苗后

慢性型ITP

：起病隱襲，育齡女性多見(jiàn)

急性ITP

慢性ITP主要發(fā)病年齡 2~6歲 20~40歲性別差異無(wú) 女：男=3：1發(fā)病前感染史 常1~3周前 常無(wú)起病 急 緩嚴(yán)重出血 相對(duì)較多 相對(duì)較少血小板計(jì)數(shù) 常<20109/L

大多30－80109/L嗜酸/淋巴細(xì)胞↑較多見(jiàn) 罕見(jiàn)骨髓巨核細(xì)胞 正?；蛟龆? 正常或明顯增多 不成熟型 產(chǎn)板的巨核減少病程 2－6周,最長(zhǎng)6月 數(shù)月至數(shù)年自發(fā)緩解 95% 少，常反復(fù)發(fā)作Manifestations-2Manifestations-3

Bleeding以皮膚、粘膜出血為主要表現(xiàn)，反復(fù)發(fā)作，女性常有月經(jīng)增多。消化/泌尿道出血：少腦出血：極少

Laboratoryinvestigations-1

血象：PLT↓

急性型：10～20109/L

慢性型：30～80109/L MPV↑，PDW↑

紅/白細(xì)胞可正常Laboratoryinvestigations-2

BM:巨核細(xì)胞數(shù)大多增多，也可正常，但產(chǎn)板巨減少，伴成熟障礙。急性型幼稚巨增多，慢性型顆粒巨增多。

Laboratoryinvestigations-3

出血和血液凝固試驗(yàn)：束臂試驗(yàn)陽(yáng)性；出血時(shí)間延長(zhǎng)；血塊回縮試驗(yàn)不良；凝血和纖溶檢查正常

Laboratoryinvestigations-4血小板相關(guān)抗體（Plateletassociatedantibody，PAIg）：抗血小板糖蛋白復(fù)合物抗體陽(yáng)性

20％典型ITP患者無(wú)法檢測(cè)出抗血小板抗體—假陰性繼發(fā)于自身免疫性疾病的血小板減少抗血小板抗體可以陽(yáng)性——假陽(yáng)性臨床應(yīng)用受限，ITP的診斷以排除診斷為主Laboratoryinvestigations-5MAIPA(monoclonalantibodyimmobili-zationofplateletantigensassay-單克隆抗體特異性俘獲血小板抗原技術(shù))特異性97%左右，敏感性GPIIb/IIIa40%左右，其他更低對(duì)診斷免疫性PLT減少有重要意義

Diagnosis國(guó)內(nèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.多次化驗(yàn)檢查血小板計(jì)數(shù)減少2.脾臟不增大或僅輕度增大3.骨髓檢查巨核細(xì)胞增多或正常,有成熟障礙4.以下五點(diǎn)中應(yīng)具備任何一點(diǎn)

1)潑尼松治療有效;2)切脾治療有效;3)PAIgG增多;4)PAC3增多;5)血小板壽命測(cè)定縮短5.排除繼發(fā)性血小板減少癥

Differentialdiagnosis

Emphasize

：除外繼發(fā)性血小板減少血管性紫癜自身免疫病淋巴增殖性疾病(如果脾臟明顯腫大、肝腫大、淋巴結(jié)腫大和黃疸→繼發(fā)性)

如果合并貧血和白細(xì)胞減少→其他血液病仔細(xì)詢(xún)問(wèn)病史（感染史、服藥史、毒物接觸史、家族史、SLE、乙肝）

Therapy-1Recommendation---

for‘‘safe’’plateletcountsinadults◆Dentistry≥10×109?l◆Extractions≥30×109?l◆Regionaldentalblock≥30×109?l◆Minorsurgery≥50×109?l◆Majorsurgery≥80×109?lBritishJournalofHaematology,2003,120,574–596Therapy-2一線治療:糖皮質(zhì)激素；二線治療:脾切除；三線治療：Danazol、VCR、CTX、CSA、Rituximab等；挽救治療:血小板輸注、IVIg治療進(jìn)展：TPO(thrombopoietin)及其類(lèi)似物Steroidhormone

常規(guī)劑量：Pred1～2mg/kg/d約2/3達(dá)CR/PR，20～40%達(dá)CCR3～4周無(wú)反應(yīng)、視作治療失敗沖擊治療：Dex30～40mg/d4d初治ITP，3～4個(gè)療程RR80～89%CCR達(dá)42～59%（隨訪31個(gè)月）安全性好NEnglJMed2003;349:831-6.AnnHematol2004;83:764-8.Mechanism1.抑制抗血小板抗體產(chǎn)生；2.減少抗體包被的血小板被破壞；3.降低毛細(xì)血管通透性；4.刺激骨髓造血及PLT釋放。S