妊娠期哮喘的合理用藥

研究背景及內(nèi)容01檢索工具及方法02相關(guān)學(xué)習(xí)匯報(bào)0304結(jié)論第一頁(yè)，共21頁(yè)。研究背景：哮喘的定義由多種細(xì)胞包括嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等，以及細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病其臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，常在夜間及凌晨發(fā)作或加重，多數(shù)患者可自行緩解或經(jīng)治療后緩解同時(shí)伴有可變的氣流受限和氣道高反應(yīng)性，隨著病程的延長(zhǎng)可導(dǎo)致一系列氣道結(jié)構(gòu)的改變，即氣道重構(gòu)哮喘是一種異質(zhì)性疾病中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(2016年版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2016,39(9):675-697.第二頁(yè)，共21頁(yè)。

研究背景：2016版哮喘診斷標(biāo)準(zhǔn)（一）典型哮喘的臨床癥狀和體征反復(fù)發(fā)作喘息、氣急、伴或不伴胸悶或咳嗽，夜間及晨間多發(fā)，常與接觸變應(yīng)原、冷空氣、物理、化學(xué)性刺激以及病毒性上呼吸道感染、運(yùn)動(dòng)等有關(guān)。發(fā)作時(shí)在雙肺可聞及散在或彌漫性，以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長(zhǎng)。上述癥狀和體征可經(jīng)治療緩解或自行緩解。（二）可變氣流受限的客觀檢查符合上述癥狀和體征，同時(shí)具備氣流受限客觀檢查中的任一條，并除外其他疾病所引起的喘息、氣急、胸悶和咳嗽，可以診斷為哮喘。中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(2016年版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2015,39(9):675-697.第三頁(yè)，共21頁(yè)。研究背景：妊娠哮喘流行病學(xué)

英國(guó)：9.3%（2010）澳大利亞：12.7%（2012）美國(guó)：5.5%上升到7.8%（2001-2005）哮喘是妊娠期間最常見(jiàn)的內(nèi)科疾病之一，妊娠可能引起哮喘病程的變化，而哮喘可能影響妊娠的結(jié)局。第四頁(yè)，共21頁(yè)。妊娠對(duì)哮喘發(fā)作的影響

主要包括兩個(gè)方面①機(jī)械性因素的影響：隨著子宮增大、橫隔升高平均4％，胸廓橫徑平均增大2.1cm，使呼氣貯備量和功能殘氣量降低，潮氣容積增加，氧耗增加，可加重哮喘發(fā)作時(shí)的低氧血癥；②妊娠后內(nèi)分泌系統(tǒng)變化的影響：內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生變化:孕激素雌激素→氣道平滑肌緊張度黃體酮→興奮呼吸中樞β2腎上腺素受體活性→支氣管平滑肌舒張，導(dǎo)致過(guò)度通氣前列腺素Fa2→強(qiáng)烈的氣道平滑肌收縮作用曾笑梅,陳惠華,鄧新宇等.妊娠期呼吸生理改變與哮喘急性發(fā)作的治療[J].中華臨床醫(yī)師雜志,2015,(7):1220-1224.

哮喘發(fā)作第五頁(yè)，共21頁(yè)。哮喘對(duì)妊娠的影響妊娠期輕微的以及控制良好的哮喘可以得到好的妊娠結(jié)局，嚴(yán)重的以及控制不好的妊娠可以導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥。對(duì)胎兒的影響：早產(chǎn)、發(fā)育不良、宮內(nèi)發(fā)育遲緩。過(guò)期產(chǎn)、氣體中兒及先天性畸形兒等對(duì)孕婦的影響：先兆子癇、妊娠高血壓、妊娠毒血癥、陰道出血和難產(chǎn)等嚴(yán)重的哮喘發(fā)作甚至?xí)＜霸袐D和胎兒的生命第六頁(yè)，共21頁(yè)。GINA(哮喘預(yù)防和管理全球策略）2016update

哮喘急性發(fā)作或癥狀控制不良，會(huì)導(dǎo)致母親和嬰兒的不良后果，但如果整個(gè)妊娠過(guò)程哮喘控制很好，就幾乎沒(méi)有不利的孕婦及胎兒并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)盡管妊娠期應(yīng)用藥物有普遍的擔(dān)憂，但積極治療患有哮喘的孕婦比任何治療和緩解藥物潛在的副作用都重要

（A級(jí)證據(jù)）GINA2016update第七頁(yè)，共21頁(yè)。妊娠哮喘的管理目標(biāo)癥狀控制

無(wú)日間癥狀無(wú)夜間癥狀無(wú)活動(dòng)受限肺功能正常無(wú)急性發(fā)作最少或無(wú)藥物副作用終極目標(biāo)是防止母體哮喘急性發(fā)作引起低氧，維持胎兒有足夠的氧供NAEPP.Managingasthmaduringpregnancy:recommendationsforpharmacologictreatment-2004update.

JAllergyClinImmunol2005;115:34–46.第八頁(yè)，共21頁(yè)。研究?jī)?nèi)容

妊娠期哮喘應(yīng)該如何合理用藥？第九頁(yè)，共21頁(yè)。1、數(shù)據(jù)庫(kù)：中文數(shù)據(jù)庫(kù)：CNKI、萬(wàn)方

外文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed2、檢索途徑：高級(jí)檢索、跨庫(kù)檢索，搜索3、關(guān)鍵檢索詞：妊娠期，哮喘

pregnancyasthma4、檢索時(shí)間：各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)至2017年5、檢索結(jié)果：挑選8篇文獻(xiàn)進(jìn)行學(xué)習(xí)檢索工具及方法第十頁(yè)，共21頁(yè)。第十一頁(yè)，共21頁(yè)?？刂扑幬铮何胄蕴瞧べ|(zhì)激素

常用的ICS包括：布地奈德，氟替卡松，丙酸倍氯米松等2005年美國(guó)哮喘教育和預(yù)防項(xiàng)目(NationalAsthmaEducationandPreven-tionProgram，NAEPP)將ICS作為治療妊娠期哮喘的一線藥物。2007年NAEPP：在中度持續(xù)性哮喘的初始治療中，推薦選擇中等劑量的ICS或聯(lián)合使用低劑量的ICS和LABA；但優(yōu)先選擇單用ICS，因?yàn)槿焉锲陂g使用ICS的經(jīng)驗(yàn)比使用LABA更豐富。第十二頁(yè)，共21頁(yè)。

在所有吸人性糖皮質(zhì)激素中，B類藥物僅有布地奈德，該藥最為安全且應(yīng)用普遍，常規(guī)治療量的使用(0.1-0.8mg/d)對(duì)胎兒是安全的；當(dāng)吸入劑量達(dá)(1.4～1.8mg/d)時(shí)，則可能導(dǎo)致孕婦下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸功能抑制。氟替卡松和丙酸倍氯米松雖然療效與布地奈德相同，但肝內(nèi)滅活代謝較布地奈德慢，F(xiàn)DA將之歸為C類藥品。因此，妊娠期哮喘吸人性糖皮質(zhì)激素類藥物首選布地奈德。ICS的選擇[1]刀惠,高永斌.妊娠合并支氣管哮喘使用激素的臨床分析[J].臨床肺科雜志,2013,18(3):543.第十三頁(yè)，共21頁(yè)。ICS劑量一系列研究已證明，妊娠期哮喘患者使用中、低劑量吸人性糖皮質(zhì)激素是安全的低劑量：丙酸倍氯米松200—500μg/d，布地奈德200～400μg/d，氟替卡松100～250μg/d；中劑量：丙酸倍氯米松500～10000μg/d，布地奈德400～800μg/d，氟替卡松250～500μg/d)大劑量:丙酸倍氯米松>1000μg/d，布地奈德>800μg/d，氟替卡松>500μg/d,應(yīng)用的安全性仍有待進(jìn)一步考證[1]三金．妊娠婦女哮喘的治療[N]．中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，2007-05．14(B11)．第十四頁(yè)，共21頁(yè)。控制藥物：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑主要包括福莫特羅和沙美特羅，均屬C類藥物。相關(guān)文獻(xiàn)：2013年進(jìn)行的關(guān)于妊娠期哮喘用藥對(duì)新生兒低體重、早產(chǎn)、小于胎齡兒等不良圍產(chǎn)期結(jié)局影響的隊(duì)列研究包含6199例孕婦、7376次妊娠過(guò)程，其中8.8%的孕婦使用了長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑，結(jié)果表明聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和吸人糖皮質(zhì)激素不會(huì)增加不良圍產(chǎn)期結(jié)局的發(fā)生率推薦：1.CassetteB，F(xiàn)orgetA，BeauchesneMF，etal．Impactofmaternaluseofasthma-controllertherapyonperinataloutcomes[J]．Tho-rax，2013，68(8)：724-730．妊娠期中重度哮喘：ICS＋長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑

單用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑與ICS聯(lián)用：長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑茶堿OR白三烯受體調(diào)節(jié)劑第十五頁(yè)，共21頁(yè)。控制藥物：茶堿

茶堿：FDA劃分為C類。其藥物治療濃度與中毒濃度接近，由于孕婦肝臟代謝茶堿能力下降，應(yīng)用時(shí)須頻繁監(jiān)測(cè)血或尿中的茶堿濃度，及時(shí)調(diào)整劑量，以避免嚴(yán)重不良反應(yīng)。茶堿可通過(guò)胎盤屏障，使得母體和臍帶血清中的茶堿濃度無(wú)顯著差異。

相關(guān)文獻(xiàn)：有研究對(duì)比了應(yīng)用茶堿和吸人性丙酸倍氯米松的療效和安全性，結(jié)果提示，兩藥控制哮喘的效果無(wú)明顯差異，但茶堿的不良反應(yīng)發(fā)生率更高且依從性更差。目前，對(duì)于妊娠期輕度持續(xù)哮喘患者可以選擇低劑量茶堿，但治療期間必須監(jiān)測(cè)血藥濃度，并且并不作為首選治療方案。對(duì)于妊娠期中重度哮喘患者，只有當(dāng)吸人性糖皮質(zhì)激素不能控制時(shí)，才考慮聯(lián)用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑及茶堿進(jìn)行治療。

NAEPP指出，妊娠期應(yīng)用推薦劑量茶堿(6~10mg·kg-1d-1，血藥濃度5~12μg/ml)是安全的1.DombrewskiMP，SehatzM，WiseR，etal.Randomizedtrialofinhaledbeclomethasonedipropionateversustheophyllineformod-crateasthmaduringpregnancy[J]．AmJObstetGynecol，2004，190(3)：737-744．第十六頁(yè)，共21頁(yè)?？刂扑幬铮哼^(guò)敏介質(zhì)阻斷劑色甘酸鈉和奈多羅米鈉為預(yù)防性治療哮喘發(fā)作的過(guò)敏介質(zhì)阻釋藥。相關(guān)文獻(xiàn)：研究顯示，妊娠期使用色甘酸鈉的婦女所分娩的243例新生兒與一般孕婦新生兒相比，先天畸形發(fā)生率增加但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(6.2%比4.9%，P＞0.05)，孕婦使用色甘酸鈉不會(huì)不增加其早產(chǎn)發(fā)生率，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明色甘酸鈉及奈多羅米鈉對(duì)動(dòng)物無(wú)致畸或其他毒性作用。

NAEPP指出，色甘酸鈉屬B類藥物，可在妊娠期安全使用。此類藥物與吸人性糖皮質(zhì)激素相比，療效有限，對(duì)于妊娠期輕度持續(xù)哮喘患者可選擇使用，但不作為首選藥物。1.SchatzM，ZeigerRS，HardenK，etal．Thesafetyofasthmaandallergymedicationsduringpregnancy[J]．JAllergyClinImmunol，1997，100(3)：301-306．第十七頁(yè)，共21頁(yè)?？刂扑幬铮喊兹┦荏w拮抗劑

白三烯受體拮抗劑：關(guān)于這類藥物在妊娠期使用的數(shù)據(jù)有限，但累積的證據(jù)(關(guān)于孟魯司特的)孕期使用還是較安全的。相關(guān)文獻(xiàn)：對(duì)于在妊娠期使用白三烯受體拮抗劑的首個(gè)前瞻性對(duì)照研究隨訪了96例使用白三烯受體拮抗劑、122例只使用SABA和346例沒(méi)有哮喘的妊娠婦女。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，妊娠期間使用這些藥物的患者其胎兒主要出生缺陷或不良結(jié)局無(wú)增加。目前，F(xiàn)DA僅通過(guò)了白三烯受體調(diào)節(jié)劑動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果，因此此類藥物不作為妊娠期哮喘患者的首選用藥，僅推薦用于妊娠前已經(jīng)應(yīng)用該類藥物治療且效果顯著的患者，或作為吸入性糖皮質(zhì)激素的替代用藥。李建華.孟魯司特用于中重度哮喘患者療效觀察[J].山東醫(yī)藥,2010,50(39):19.第十八頁(yè)，共21頁(yè)。緩解藥物：短效β2受體激動(dòng)劑

相關(guān)文獻(xiàn)：研究表明，妊娠期使用吸人性短效β2受體激動(dòng)劑不會(huì)增加新生兒低體重的發(fā)生率。哮喘患者妊娠期前3個(gè)月應(yīng)用短效β2受體激動(dòng)劑與胎兒畸形無(wú)相關(guān)性。還有一項(xiàng)包含1828名孕婦的研究顯示，使用短效β2受體激動(dòng)劑和不良圍產(chǎn)期結(jié)局也無(wú)相關(guān)性。1.SchatzM，DombmwskiMP，WiseR，eta1．Therelationshipofasthmamedicationusetoperinataloutcomes[J]．JAllergyClinImmun01．2004，113(6)：1040—1045．2.BakhirevaLN，JonesKL，SchatzM，eta1．Asthmamedicationuseinpregnancyandfetalgrowth[J]．JAllergyClinImmunol，2005，116(3)：503-509．短效的β2受體拮抗劑常用的包括：沙丁胺醇，特布他林對(duì)于緩解急性哮喘癥狀，我們建議使用SABA沙丁胺醇，而非其他短效β受體激動(dòng)劑。多項(xiàng)臨床研究結(jié)果均證明沙丁胺醇安全性較好，美國(guó)婦產(chǎn)科學(xué)會(huì)和NAEPP均推薦其為首選吸人性短效β2受體激動(dòng)劑。但是，因該藥可能誘發(fā)心悸、震顫、