干燥綜合征腎損害幻燈片

干燥綜合征腎損害幻燈片第1頁(yè)/共21頁(yè)干燥綜合征(Sjogren’sSyndrome,SS)是一種以侵犯唾液腺，淚腺為主的慢性系統(tǒng)性自身免疫病。由于它以外分泌腺體為靶器官，因此常被稱為自身免疫性外分泌腺體病(AutoimmuneExocrinopathy)第2頁(yè)/共21頁(yè)原發(fā)性SS的定義是繼發(fā)于外分泌腺自身免疫功能異常的口眼干燥，繼發(fā)性SS除了口眼干燥外還伴有其他自身免疫性結(jié)締組織病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等。第3頁(yè)/共21頁(yè)臨床上主要表現(xiàn)為干燥性角、結(jié)膜炎，口腔干燥癥，同時(shí)還可累及其他重要臟器系統(tǒng)，如肺臟、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等。國(guó)外報(bào)道腎臟受累可發(fā)生在大約18％～67％的pSS患者，國(guó)內(nèi)報(bào)道其發(fā)生率亦達(dá)50％，且有文獻(xiàn)認(rèn)為，ss腎臟損害的發(fā)病率已占國(guó)人自身免疫性疾病腎損害的第2位，僅次于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)。第4頁(yè)/共21頁(yè)原發(fā)性干燥綜合征的歐洲診斷標(biāo)準(zhǔn)(2002年):(1)持續(xù)3個(gè)月以上的眼部干澀感,或反復(fù)出現(xiàn)的眼內(nèi)揉沙感,或每日需使用人工淚液3次以上。凡有其中任何一項(xiàng)者為陽(yáng)性。(2)持續(xù)3個(gè)月以上的口干癥狀,或腮腺腫大反復(fù)出現(xiàn)或者持續(xù)不退,或進(jìn)食干性食物時(shí)需用水送下。凡有其中任何一項(xiàng)者為陽(yáng)性。(3)Schirmer試驗(yàn)陽(yáng)性(≤5mm/5min)或者角膜染色試驗(yàn)陽(yáng)性(指數(shù)≥4為陽(yáng)性)。第5頁(yè)/共21頁(yè)

(4)下唇腺病理活檢示淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)灶≥1(每個(gè)浸潤(rùn)灶是指每4mm2的腺體組織內(nèi)有50個(gè)以上的淋巴細(xì)胞聚集)。(5)唾液流率≤115ml/15min;腮腺造影陽(yáng)性;腮腺閃爍掃描法和放射性核素測(cè)定陽(yáng)性,三項(xiàng)中有一項(xiàng)陽(yáng)性者。(6)血清抗SSA抗體或抗SSB抗體陽(yáng)性。(7)診斷原發(fā)性干燥綜合征需達(dá)到4條或4條以上標(biāo)準(zhǔn),其中一條必須是組織學(xué)檢查陽(yáng)性或者自身抗體陽(yáng)性第6頁(yè)/共21頁(yè)腎損害臨床特征1.1間質(zhì)性腎炎pSS最常見(jiàn)的腎臟損害是小管問(wèn)質(zhì)性腎炎(tubulointerstialnephritis，TIN)，多見(jiàn)于相對(duì)年輕的患者，其病理特點(diǎn)為以CD4+T淋巴細(xì)胞為主的細(xì)胞在間質(zhì)的浸潤(rùn)并伴有腎小管的萎縮和纖維化。臨床表現(xiàn)可有尿液濃縮功能障礙導(dǎo)致的低滲尿、完全或不完全性低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中[distal(typeI)renaltubularacidosis，RTA1]，也有少數(shù)表現(xiàn)為近端腎小管酸中毒[proximal(type11)renaltubularacidosis，RTA2]或Fanconi綜合征。據(jù)報(bào)道，RTA在pSS患者中的發(fā)病率高達(dá)22％～30％，大多數(shù)表現(xiàn)為亞臨床的過(guò)程，通過(guò)酸負(fù)荷試驗(yàn)方能確診，或者僅表現(xiàn)為較輕癥狀，一般不致發(fā)展至腎功能衰竭，尿液濃縮功能障礙可能為最早出現(xiàn)的腎臟受累的臨床表現(xiàn)，但由于癥狀較輕，往往容易被忽視。第7頁(yè)/共21頁(yè)1．1．1低血鉀型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒：pSS合并RTA1的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，可能與體內(nèi)自身抗體與腎小管存在交叉免疫反應(yīng)，從而引起局部免疫性損害有關(guān)。Soy等研究認(rèn)為ss引起腎小管功能障礙主要是由于免疫機(jī)制和TIN所致，高免疫球蛋白血癥可能也有部分作用。而B(niǎo)ae等通過(guò)腎組織活檢，經(jīng)免疫組織化學(xué)分析后認(rèn)為，DSS導(dǎo)致RTA1的直接原因與患者集合小管上皮細(xì)胞的質(zhì)子泵缺失有關(guān)。第8頁(yè)/共21頁(yè)RTAl的臨床特征是高氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥、低鈣血癥、低鈉血癥、尿液不能酸化等，嚴(yán)重者出現(xiàn)腎結(jié)石、腎鈣化、腎性尿崩癥等。這是因?yàn)镽TA1系由遠(yuǎn)端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為管腔與管周液間無(wú)法形成高氫離子(H+)梯度。由于遠(yuǎn)端腎小管泌氫功能障礙，H+不能排出，使尿PH持續(xù)≥6，而血呈酸中毒表現(xiàn)，同時(shí)K+排泄過(guò)多造成低血鉀癥狀。第9頁(yè)/共21頁(yè)RTA導(dǎo)致腎結(jié)石的原因則是患者原尿中鈣含量增多，腎小管細(xì)胞內(nèi)、小管外間質(zhì)及小管內(nèi)結(jié)晶沉著，同時(shí)酸中毒使能阻止尿結(jié)石形成的枸櫞酸鹽排出減少，尿液偏堿性則易形成鈣質(zhì)沉著和腎結(jié)石。因而臨床上對(duì)腎鈣化性結(jié)石患者，尤其反復(fù)出現(xiàn)者，不能忽視RTA為其常見(jiàn)病因之一。極少數(shù)患者甚至可能以RTA1引起的腎鈣化作為SS的初發(fā)癥狀，因此對(duì)于RTA1合并腎鈣化者，一定要注意排查pss的相關(guān)抗體。另外，許多患者可表現(xiàn)為多種自身抗體陽(yáng)性伴冷球蛋白血癥、高球蛋白血癥，再次表明機(jī)體免疫系統(tǒng)功能異常，尤其是體液免疫在該病發(fā)病以及導(dǎo)致系統(tǒng)性癥狀中的作用。第10頁(yè)/共21頁(yè)Ren等通過(guò)對(duì)我國(guó)130例pss患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，多達(dá)95例(73．1％)合并RTA，而其中91例為RTA1。RTA，尤其是RTA1在pSS患者中的高發(fā)病率提示pSS是RTA重要的發(fā)病因素之一。第11頁(yè)/共21頁(yè)1．1．2近端腎小管酸中毒：RTA2則是由近端腎小管酸化功能障礙引起，主要表現(xiàn)為HC03重吸收障礙，與RTA1一樣可出現(xiàn)陰離子間隙正常的高血氯性代謝性酸中毒、低鉀血癥等。RTA2雖可單獨(dú)存在，但是更常為復(fù)合性近端腎小管功能缺陷——Fanconi綜合征的一個(gè)組成。后者由于近端腎小管對(duì)多種物質(zhì)重吸收障礙，臨床可出現(xiàn)腎性糖尿、全氨基酸尿、磷酸鹽尿、尿酸鹽尿及碳酸氫鹽尿等，并相應(yīng)出現(xiàn)低磷血癥、低尿酸血癥及近端腎小管酸中毒，甚至因此引起骨病。第12頁(yè)/共21頁(yè)1．1．3RTA與低鉀血癥RTA低鉀血癥是由于管腔內(nèi)H+減少，從而K+替代H+與Na+交換，使K+從尿中大量排出所致。Ren等晰究發(fā)現(xiàn)，pSS患者低鉀血癥的發(fā)生率相當(dāng)高(46．9％)，而所有這些患者最終都被確診合并完全性RTAl，從而提示低鉀血癥是診斷RTA的一個(gè)重要線索。低鉀血癥嚴(yán)重者可引起低鉀性麻痹、心律失常及低鉀性腎病(呈現(xiàn)多尿及尿濃縮功能障礙)。低鉀性麻痹是一種可逆的臨床急癥。眾所周知，RTA雖可引起低鉀性麻痹，pss以低鉀性麻痹作為首發(fā)癥狀的卻較為少見(jiàn)。但極少數(shù)患者可能因低鉀性麻痹累及呼吸肌而導(dǎo)致嚴(yán)重后果，因此對(duì)此類情況亦須提高警惕。第13頁(yè)/共21頁(yè)1．1．4RTA與骨?。翰糠諶TA患者出現(xiàn)骨軟化可能與酸中毒、低磷酸鹽血癥及維生素D缺乏等相關(guān)。維生素D缺乏的原因主要是由于腎臟的間質(zhì)性炎癥和腎小管的免疫損傷造成1-oL羥化酶活性下降，因此經(jīng)肝臟羥化形成的25(OH)D，不能在腎臟轉(zhuǎn)化為1，25(0H)2D。加之腎小管對(duì)鈣離子的通透性增加，重吸收減少，致使患者骨礦化不良而出現(xiàn)骨軟化，嚴(yán)重者還可引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。第14頁(yè)/共21頁(yè)1．2腎小球腎炎相比TIN，pSS患者腎小球腎炎(glomerulonephritis，GN)的發(fā)病率較低，Manthorpe等認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制可能與循環(huán)免疫復(fù)合物(circulatingimmuBecomplexes，CIC)的沉積有關(guān)。GN的腎臟病理表現(xiàn)可為膜性腎病、局灶節(jié)段性硬化、膜增生性GN等不同類型。Maripuri等報(bào)道24例pSS腎損害中7例(29．2％)存在腎小球病變，其中3例為局灶節(jié)段性腎小球硬化，2例為膜增生性腎小球腎炎，1例為膜性腎病，1例為輕微病變。劉正釗等報(bào)道62例pSS腎損害患者中8例(12．9％)患者存在免疫復(fù)合物性GN，其中6例為系膜增生伴IgA沉積，2例為膜性腎病。第15頁(yè)/共21頁(yè)pSS發(fā)生GN的臨床表現(xiàn)可以為高血壓、血尿、蛋白尿，甚至是腎病綜合征，小管間質(zhì)損傷為主的患者較少出現(xiàn)上述表現(xiàn)。pSS伴大量蛋白尿時(shí)，需警惕存在腎小球膜性病變可能。除此之外，發(fā)生腎小球病變的患者血清冷球蛋白水平明顯高于發(fā)生TIN的患者。pSS病程后期出現(xiàn)伴有冷球蛋白血癥的GN提示存在單克隆或多克隆的B細(xì)胞活化，需警惕B細(xì)胞淋巴瘤的發(fā)生。而且，與TIN相比，GN有著更多的上皮炎癥外的表現(xiàn)，也常與冷球蛋白血癥和低補(bǔ)體C4血癥相關(guān)，往往出現(xiàn)在pSS病程后期，并且有著更高的致死率。口眼干燥癥狀往往先于GN出現(xiàn)，后者則與更廣泛的小血管受累，如觸及性紫癜(palpablepurpura)或其他血管炎性皮膚損害，以及周圍神經(jīng)病變或B細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)。第16頁(yè)/共21頁(yè)替代和對(duì)癥治療：目前pSS尚無(wú)法根治，主要是替代和對(duì)癥治療。針對(duì)RTA，需保持電解質(zhì)和酸堿平衡。2．2糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑：pSS腎損害給予中、小劑量的潑尼松即可取得較好的療效。在免疫抑制劑中，除了常用的環(huán)磷酰胺等，麥考酚酸也可作為治療選擇之一。值得注意的是，由于不同腎臟損害的病理類型以及合并不同臨床特征的患者對(duì)激素和(或)免疫抑制劑的治療反應(yīng)不同，治療選擇也應(yīng)有所不同。一般認(rèn)為，一旦出現(xiàn)TIN，應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素治療。第17頁(yè)/共21頁(yè)對(duì)于腎間質(zhì)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)明顯，或腎功能受累、高丙種球蛋白血癥明顯、出現(xiàn)腎炎或腎病綜合征臨床表現(xiàn)的患者，主張?jiān)诩に鼗A(chǔ)上加用免疫抑制劑治療。如腎活檢提示。腎小球硬化或纖維化．提示對(duì)激素或免疫抑制劑不敏感。第18頁(yè)/共21頁(yè)靶向治療：近年來(lái)，針對(duì)pss潛在發(fā)病機(jī)制的靶向藥物正越來(lái)越受到人們重視。CD20，CD22和BAFF(B—lymphocyteactivatorfactorbelongingtoth