醫(yī)學(xué)免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子

醫(yī)學(xué)免疫學(xué)主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子第1頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四掌握MHC/HLA的概念、分子結(jié)構(gòu)、分布與功能。熟悉HLA在醫(yī)學(xué)上的意義。第2頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四抗原第3頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第4頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第5頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四JeanDausset1916NobelPrize1980第6頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四組織相容性抗原主要組織相容性抗原（MHA）、ＨＬＡ主要組織相容性復(fù)合體（MHC）是位于脊椎動物某一染色體上的一組緊密連鎖的基因群，其主要功能是以其產(chǎn)物——MHC分子提呈抗原肽，進而激活T淋巴細(xì)胞，在特異性免疫應(yīng)答的啟動和免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。第7頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四基因編碼產(chǎn)物統(tǒng)稱MHCMHA小鼠H-2基因或H-2復(fù)合體

H-2抗原/分子人HLA基因

或HLA復(fù)合體HLA抗原/分子第8頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四基因蛋白蛋白的功能第9頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)MHC結(jié)構(gòu)及其多基因性第10頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第11頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四人類HLA復(fù)合體（第6號染色體）第12頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第13頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第14頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四免疫功能相關(guān)基因非經(jīng)典I類基因HLA-I類基因經(jīng)典抗原加工提呈相關(guān)基因DM、DO：參與外源性抗原提呈HLA-Ⅱ類基因血清補體成分編碼基因PSMB、TAP：參與內(nèi)源性抗原提呈提呈外源性抗原提呈內(nèi)源性抗原炎癥相關(guān)基因第15頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四一經(jīng)典的MHCI類基因和II類基因第16頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四參與內(nèi)源性抗原遞呈和免疫調(diào)控功能HLA-C抗原/分子HLA-B抗原/分子HLA-A抗原/分子編碼分子HLA-C基因HLA-B基因HLA-A基因經(jīng)典Ⅰ類基因第17頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四參與外源性抗原遞呈和免疫調(diào)控功能HLA-DR抗原/分子HLA-DQ抗原/分子HLA-DP抗原/分子編碼分子HLA-DR基因HLA-DQ基因HLA-DP基因經(jīng)典Ⅱ類基因第18頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四共顯性表達HLA-BHLA-CHLA-AHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-BHLA-CHLA-DRHLA-DQHLA-DPHLA-A第19頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四二免疫功能相關(guān)基因第20頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四免疫功能相關(guān)基因及其相關(guān)編碼產(chǎn)物第21頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四1.蛋白酶體β亞單位（PSMB）基因包括PSMB8和PSMB9，編碼胞質(zhì)溶膠中蛋白酶體β亞單位成分，蛋白酶體在抗原提呈細(xì)胞中參與內(nèi)源性抗原的降解第22頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四2.TAP（transporterassociatedwithantigenprocessing）抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運物基因包括TAP1和TAP2兩基因編碼產(chǎn)物TAP分子參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運第23頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四３．HLA-DM－包括HLA-DMA和HLA-DMB－編碼HLA-DM分子，在外源性抗原加工遞呈中起正調(diào)節(jié)作用。４．HLA-DO－包括HLA-DOA和HLA-DOB－編碼HLA-DO分子，抑制HLA-DM功能，在外源性抗原加工遞呈中起負(fù)調(diào)節(jié)作用。５．ＴＡＰ相關(guān)蛋白基因－參與Ｉ類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的裝配和內(nèi)源性抗原的加工提呈。第24頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四參與NK細(xì)胞殺傷活化/抑制受體的識別功能HLA-G抗原/分子HLA-E抗原/分子編碼分子HLA-GHLA-E非經(jīng)典Ⅰ類基因第25頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四三HLA復(fù)合體的遺傳特征第26頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四多態(tài)性是指在隨機婚配的群體中，同一個基因座位上存在多個等位基因。多態(tài)性與多基因性的區(qū)別

－多基因性是指同一個體中MHC在基因座位數(shù)量上的多樣性。－多態(tài)性是指群體中MHC各基因座位的等位基因（及其產(chǎn)物）在數(shù)量上的多樣性?；蜃患暗任换驍?shù)HLA系統(tǒng)基因的命名（一）HLA的多態(tài)性第27頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四

經(jīng)典I類基因ABC基因數(shù)213227981672

經(jīng)典II類基因DRADRB1DRB3DQA1DQB1DPA1DPB1基因數(shù)71196584917936158

免疫功能相關(guān)基因其他EGMICAMICB基因數(shù)11508440242第28頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四多態(tài)性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)-復(fù)等位基因

-共顯性多態(tài)性的生物學(xué)意義第29頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四單體型、單體型遺傳、基因型父母abcdaabbccdd子代（二）單體型遺傳第30頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四11.3%連鎖實際頻率3.4%（0.156×0.219）連鎖理論頻率21.9%HLA-DQB1*0701基因頻率15.6%HLA-DRB1*0901基因頻率（三）等位基因的非隨機性表達與連鎖不平衡第31頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)人類MHC產(chǎn)物—HLA分子第32頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四一HLA分子的分布第33頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四主要以膜型存在，也可出現(xiàn)在體液中（sHLA）成熟的紅細(xì)胞、成熟滋養(yǎng)層細(xì)胞、神經(jīng)元細(xì)胞不表達HLA-Ⅱ類分子廣泛分布在各種有核細(xì)胞和血小板表面，但表達密度各異HLA-Ⅰ類分子主要表達在B、單核/巨噬細(xì)胞及樹突狀細(xì)胞（DC）等APC表面胸腺上皮細(xì)胞、活化的T細(xì)胞第34頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四二HLA分子的結(jié)構(gòu)及其與抗原肽的作用第35頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四由輕（β）、重（α）兩條多肽鏈借非共價鍵鏈接組成的異二聚體糖蛋白分子。免疫球蛋白樣區(qū)跨膜區(qū)：起錨定作用胞漿區(qū)：胞內(nèi)外信號傳遞抗原肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)由α1、α2區(qū)組成，多態(tài)，結(jié)合抗原肽由α3、β2區(qū)組成，CD8識別α3（一）HLA-I類分子的結(jié)構(gòu)第36頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四/pdb/101/structural_view_of_biology.do?c=Health_and_Disease&sc=Immune_System

第37頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第38頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第39頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第40頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第41頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四由Ⅱ類基因編碼的α鏈和β鏈借非共價鍵鏈接組成的異二聚體糖蛋白分子。免疫球蛋白樣區(qū)跨膜區(qū)：起錨定作用胞漿區(qū)：胞內(nèi)外信號傳遞抗原肽結(jié)合區(qū)胞外區(qū)由α1、β1區(qū)組成，多態(tài)，結(jié)合抗原肽由α2、β2區(qū)組成，CD4識別β2（二）HLA-II類分子的結(jié)構(gòu)第42頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第43頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第44頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第45頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四（三）抗原肽和HLA分子相互作用的分子基礎(chǔ)錨定殘基錨定位共用模體第46頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第47頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第48頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第49頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四（四）抗原肽和MHC分子相互作用的特點包容性專一性除錨定殘基外的氨基酸殘基組成和順序可變錨定殘基的氨基酸殘基組成和順序也可變不同MHC分子接納的抗原肽也可以擁有相同的共有基序第50頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四三HLA分子的功能第51頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四（一）提呈抗原，參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答第52頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四1.MHC限制性。2.參與對非己MHC抗原的應(yīng)答，

參與T細(xì)胞在胸腺中的選擇和分化。3.MHC是疾病易感性個體差異的主要決定者。4.MHC參與構(gòu)成種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性。第53頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四MHC限制性第54頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四TCR不能直與具有天然構(gòu)象的抗原分子結(jié)合，而只能識別抗原提呈細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的抗原肽-MHC

復(fù)合物。

TCR識別抗原肽的同時，還要識別MHC分子的多態(tài)性部位。V區(qū)3個CDR3CDR3識別抗原肽CDR1、CDR2識別肽-MHC復(fù)合物中的α螺旋第55頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四引發(fā)移植排斥反應(yīng)受者第56頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四誘導(dǎo)胸腺內(nèi)前T細(xì)胞分化第57頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第58頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四1.經(jīng)典的III類基因為補體成分編碼基因，參與炎癥反應(yīng)、對病原體的殺傷和免疫性疾病。2.非經(jīng)典I類基因和MICA基因產(chǎn)物可作為配體分子，以不同的親和力結(jié)合激活性和抑制性受體，調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和部分殺傷細(xì)胞的活性。3.炎癥相關(guān)基因參與啟動和調(diào)控炎癥反應(yīng)，并在應(yīng)激反應(yīng)中發(fā)揮作用。（二）作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答第59頁，共62頁，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)HLA與臨床醫(yī)學(xué)第60頁，共62頁，2023年，2月20日，星