口服降糖藥治療評價與合理選擇優(yōu)秀課件

口服降糖藥治療評價與合理選擇第1頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四內(nèi)容概述口服降糖藥種類磺脲類格列奈類雙胍類噻唑烷二酮類糖苷酶抑制劑合理選擇聯(lián)合用藥第2頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四概述第3頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四第4頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病的發(fā)生

胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙第5頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGT

ClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT第6頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開始OHA聯(lián)合治療

或胰島素補充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補充治療不足以控制

開始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開始口服單藥治療第7頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四降糖藥的種類口服降糖藥胰島素胰島素類似物第8頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四口服降糖藥分類促胰島素分泌劑磺脲類藥物: 格列吡嗪非磺脲類藥物: 瑞格列奈增加胰島素敏感性

雙胍類藥物: 二甲雙呱胰島素增敏劑: 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑: 阿卡波糖第9頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡萄糖↓葡萄糖苷

酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑第10頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四正在研究的其他降糖藥糖異生抑制劑（LCATI，CPT）反調(diào)激素抑制劑（環(huán)式六肽生長抑素等）胃排空抑制劑（pramlintide）胰高血糖樣因子-1（GLP-1）第11頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四口服胰島素胰島素貼劑胰島素噴霧劑胰島素栓劑胰島素滴鼻劑胰島素降解抑制劑(氯喹、羥基氯喹）第12頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四減肥藥:β3-腎上腺受體激動劑Sibutramine胃動素受體激動劑(紅霉素)溴隱亭IGF-1C-Peptide微量元素（釩，鉻）第13頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四血漿葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血紅蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血壓（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90

體重指數(shù)（Kg/m2）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26

總膽固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目標良好一般不良IDF/WPR2002第14頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病的治療目的控制24小時血糖在合理范圍內(nèi)減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。第15頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運動治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者第16頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四

（1）安全、有效

（2）副作用小

（3）依從性佳

（4）降低空腹血糖的同時，降低餐后血糖

（5）降低HbA1C

（6）無嚴重低血糖

使用口服藥的注意要點

（1）個體化

（2）隨機性

（3）選擇病人的合理性

（4）告之病人口服降糖藥是非根治性對口服藥的要求第17頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物

第18頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺酰脲類分類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代

格列美脲(glimepiride)第19頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四第20頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2第21頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四ATP敏感鉀通道亞基示意圖SUR磺脲受體鉀通道調(diào)節(jié)亞基Kir6.X鉀通道功能亞基NBF核苷酸結(jié)合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜區(qū)段，TMDI-N，TMDI-C，TMDII第22頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四ATP敏感鉀通道組成模式圖第23頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流第24頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四第25頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類受體通道亞單位SUR1在β細胞，大腦SUR2A在心臟，骨骼肌SUR2B在平滑肌Kir6.2第26頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四PhysiologicRoleofKATPChannelsCellsPancreaticCardiacmuscleVascular

smooth

muscleStimulusGlucoseclosesIschemiaandhypoxiaopenIschemiaandhypoxiaopenEffectInsulinsecretion1.Reduceenergyconsumption2.Increasearrhythmias3.IschemicpreconditioningVasodilatationFromGrossGJ,FryerRM.CircRes.1999;84:973-979.MurryCE,JenningsRB,ReimerKA.Circulation.1986;74:1124-1136.O’RourkeB.CircRes.2000;87:845-855.BasalstateofKATPchannelOpenClosedClosed第27頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四心肌KATP

通道的作用是什么?心肌細胞K+正常地關(guān)閉第28頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四心肌KATP

通道的作用是什么?心肌細胞K+心肌缺血ATP水平下降保護性的超極化作用在缺血時對通道的阻斷作用有害嗎?第29頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四心臟缺血預(yù)適應(yīng)小的缺血事件大的缺血事件格列苯脲阻斷預(yù)適應(yīng):沒有保護作用提示KATP通道參與第30頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四高親和性地抑制(onSUR)IC50格列齊特甲苯磺丁脲氯茴苯酸格列苯脲瑞易寧（格列吡嗪控釋片）50nM10μM260nM3nM98nMSUR1SUR2A480nM27nM（2500nM）無效無效第31頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四BaselinecharacteristicsType2diabeticsubjectsNondiabeticsubjectsn1212Age(years)57.0±8.756.3±9.3Men/women(n)7(58)/5(42)7(58)/5(42)BMI29.5±3.229±1.9HbA1cbaseline6.1±1.2*4.6±0.4(n=11)*Durationofdiabetes(yearsmin-max)2.6(0.5–6.6)N/AFastingglucosebaseline(mmol/l)7.83±0.7*4.84±0.2*Dataaremeans±SDandn(%).*

P<0.05.LawrenceS.CozmaetalComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

第32頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofglucoseintype2diabeticandnondiabeticsubjects.第33頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanconcentration-timeprofilesofinsulinintype2diabeticandnondiabeticsubjects.第34頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四LawrenceS.Cozmaetal

ComparisonoftheEffectsofThreeInsulinotropicDrugsonPlasmaInsulinLevelsAfteraStandardMeal，DiabetesCare25:1271-1276,2002

Meanestimatedinsulinsecretionratesrelativetoplaceboforthefirst60minafterthemeal.Significantdifferenceagainstplacebo:P<0.05(),P<0.01(*).Significantdifferenceagainstglibenclamide:P<0.05(),P<0.01().第35頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物作用機理刺激胰島B細胞分泌胰島素 可與B細胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開啟Ca++通道，細胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用 減輕肝臟胰島素抵抗 減輕肌肉組織胰島素抵抗第36頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物的胰外作用 磺脲類藥物也可通過胰外作用機制降低血糖。Müller等通過測定每個藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來確定其胰外作用強度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說明其胰外作用最強。第37頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四刺激胰島素分泌血糖控制降低肝糖生成增加葡萄糖攝取肌肉肝臟胰腺SUs的作用機制第38頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物藥代動力學化學成份

格列本脲

格列齊特

格列吡嗪

格列吡嗪

控釋片

格列喹酮

達峰時間

3-4

3-4

1-2

6-12

2-3

半

衰

期

6-12

6-12

2-4

2-4

3

維持時間

16-24

10-20

8-12

8-12

清除途徑

50%－尿

50%－糞便

60-70%－尿

20%－糞便

90%－尿

10%－糞便

90%－尿

10%－糞便

5%－尿

95%－糞便

代謝物

代謝物有降糖作用

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

代謝物抑制

血小板聚集

降血脂

第39頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四第三代磺酰脲類藥物

（格列美脲）所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩細胞功能衰竭（在相同控制血糖條件下）低血糖事件發(fā)生率低對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速激活（提高）脂肪、肌肉組織的GLUT4的活性（數(shù)量）每日服藥一次，依從性好第40頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物的副作用磺脲類主要副作用為低血糖---低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺，且持續(xù)時間長，導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng)--有爭論

UGDP認為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細胞膜上ATP敏感的鉀通道，妨礙心臟對缺血時的正常擴張反應(yīng)第41頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物

各代SUs的作用特點

第一代SUs

劑量以g為單位降糖強度弱持續(xù)作用時間差異大毒副作用大,容易發(fā)生低血糖及其他毒副作用第二代SUs

劑量以mg為單位降糖強度強有些種類有胰腺外周作用副作用少受其他藥物的影響和干擾小可能有改善血小板功能,防治微血管病變的作用第三代SUs

劑量更小作用于65kD蛋白受體外周作用強,可促進GLUT細胞膜位移

第42頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四磺脲類藥物

SUs的評價-1降糖強度:中等降糖強度。單位mg重量降糖強度順序為

glimepiride

No3.generation

﹥glibenclamide﹥glipizide﹥glibornuride﹥gliquidone﹥gliclazide

No2.generation

﹥tolbutamide

No1.generation

降糖幅度：降低FBG1.7～5.0

降低P2hBG5.0～6.1

降低HbA1c2%第43頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四

磺脲類藥物

SUs的評價-2適應(yīng)癥：T2DM,尚有一定量胰島素分泌者（殘存β-cell﹥30%）

單純飲食、運動等基礎(chǔ)療法控制不達標者；病程相對較短者（5～10yr）

無嚴重急、慢性代謝并發(fā)癥者無嚴重肝、腎、心等臟器功能不全者基礎(chǔ)治療后FBG﹤16.7mmol/L者禁忌癥：T1DM、T2DM除外以上情況者、GDM、SecondaryDM副作用：低血糖反應(yīng)、消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、體重增加等藥物相互作用：增強因素：解熱鎮(zhèn)痛藥Aspirin；抗菌藥磺胺藥、異胭肼等；β受體阻滯劑心得安等；降壓藥利血平、胍乙啶；其他：他巴唑等減弱因素：升糖激素TH、GlucocorticoidH；Estrogen；Thiaginediuretic；CentraldepressantandAntiepiletic第44頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四“通常2型糖尿病患者多有腎臟功能不全、心血管病變及肝臟問題，并且這些患者有忘記進餐或者需要加餐的可能。因為這些原因，所以在治療時需要選用一種作用持續(xù)時間較短的藥物，這種藥物引起低血糖的危險性較低

PhysicianGuidetoNon-Insulin-Dependent

(Type2)Diabetes;DiagnosisandTreatment

(2ndedition):p39,ADA-CEP1984,1988治療的需求第45頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)磺酰脲類藥物-1注意所有磺酰脲類藥物都能引起低血糖對老年人和腎功能不全者建議用短效磺酰脲類藥物輕、中度腎功不全者，格列喹酮更適合非肥胖2型糖尿病患者的一線治療藥物第46頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)磺酰脲類藥物-2對于發(fā)生過嚴重心血管事件者要慎重選擇AMI及冠脈再通術(shù)后者，急性期禁用SusCAD無急性缺血者，宜用SUR-1選擇性強的藥物第47頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類INS促泌劑格列奈類第48頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類INS促泌劑種類及化學本質(zhì)

苯甲酸衍生物瑞格列奈（Repaglinide）、Mitiglinide

氨基酸衍生物那格列奈（Nateglinide）第49頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈的化學結(jié)構(gòu)化學名稱:(S)-2乙氧基-4(2[[3-甲基-1-[2-(1-吡啶基)苯基]-丁烷基]-胺基]-2氧乙基]苯甲酸CH2CH3CH3CH2CHHCH2OHCH3COOONHNCC第50頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四格列本脲與瑞格列奈結(jié)構(gòu)的比較格列本脲GlibenclamideMeglitinide瑞格列奈Repaglinide第51頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類INS促泌劑

作用機制RepaglinideandMitiglinide：作用于cell膜受體，與SUs類作用機制類似，但結(jié)合位點不同（2.4二硝基酚解除線粒體氧化磷酸化偶聯(lián)后，可抑制SUs的降糖作用，但不能抑制Repaglinide的作用。Nateglinide：既作用于cell膜特異受體，又作用于SUs受體，促INS分泌作用強于Repaglinide。第52頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四去極化Ca++K+K+關(guān)閉ATPADP瑞格列奈結(jié)合位點Ca++磺脲類降糖藥物結(jié)合位點瑞格列奈的結(jié)合位點磺脲類降糖藥物Fuhlendorff,Diabetes1998;47第53頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈藥代動力學

服藥后時間(分鐘)0100200瑞格列奈濃

度

(mg/l)2520151050300400第54頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類INS促泌劑

作用特點Repaglinide特點餐時血糖調(diào)節(jié)劑（PGR）

起效快：30min起效，1hr達峰半衰期短：Half-life1hr

代謝清除快：肝臟p450酶系代謝，4hr后代謝清除，92%經(jīng)肝臟Mitiglinide（KAD-1229）已進入二期臨床試驗。Nateglinide特點PGR

起效更快：10min起效，0.78hr達峰半衰期更短：0.78hr左右代謝清除更快：經(jīng)肝臟代謝，95%經(jīng)糞便第55頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非磺脲類INS促泌劑

評價降糖強度中等降糖強度，降糖強弱順序為：

Nateglinide﹥Repaglinide﹥Glimepiride﹥Glibenclinide﹥降糖幅度

Repaglinide：降低FBG4mmol/L,P2hBG6mmol/L,HbA1c2%左右優(yōu)點

PGR，起效快，達峰快，排泄快降糖效果好不易加重IR，適合于肥胖患者

Repaglinide不進入細胞內(nèi)，不抑制蛋白質(zhì)（Proinsulin）合成藥物耐受性好，極少在血中蓄積，90%以上經(jīng)肝-糞途徑排泄適應(yīng)癥同SUs適應(yīng)癥，但輕度腎功能受損者可選用禁忌癥同SUs適應(yīng)癥副作用：低血糖反應(yīng)、消化道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、體重增加等第56頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四-2.5-2-1.5-1-0.50HbA1c(%)

二甲雙胍 瑞格列奈格列吡嗪a糖苷酶抑制劑

曲格列酮

瑞格列奈有效控制HbA1cPrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration(FDA)第57頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈與二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍(n=27)瑞格列奈(n=28)二甲雙胍+瑞格列奈(n=27)時間(月)HbAlc(%)空腹血糖水平(mmol/L)11129107861112910786PTOM0M1M2M3PTOM0M1M2M3RMosesetal,1997第58頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四瑞格列奈與NPH胰島素聯(lián)合應(yīng)用*入選患者為單用瑞格列奈血糖控制不佳者

Erikssonetal.1999Diabetes,(Suppl1)Landin-Olssonetal.1999Diabetes;(Suppl1)瑞格列奈(4mg餐前)(n=28)4mg瑞格列奈3餐前聯(lián)合(4mg瑞格列奈+8-28單位NPH胰島素)(n=27)NPH胰島素(8-28單位)+安慰劑(n=28)–周3630劑量調(diào)整期

20天劑量維持期入選期*0實驗設(shè)計對于空腹血糖的效果*Visit12911131517篩查基值FPG(mmol/L)******瑞格列奈安慰劑+NPH胰島素瑞格列奈+NPH胰島素*p=0.011**p=0.001***p=0.001第59頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四輕中度腎功能不全時，瑞格列奈無蓄積作用92%

經(jīng)糞膽途徑排出，無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認定瑞格列奈是目前唯一可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用口服藥物第60頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四Metaanalysisbasedon4oneyearcomparative,doubleblindstudies0*瑞格列奈vs.磺脲類:p<0.030.511.522.533.54瑞格列奈格列苯脲格列齊特格列吡嗪磺脲類

聯(lián)合用藥*發(fā)生低血糖的比率(%)瑞格列奈與磺脲類藥物

發(fā)生低血糖相對危險性的比較第61頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)格列奈類促胰島素分泌劑類似磺酰脲類藥物，如瑞格列奈(諾和龍)促進胰島素第一時相的分泌可與雙胍類、噻唑烷二酮類藥物聯(lián)合使用可以在“腎功能不全”的2型糖尿病患者中安全使用進一步得到重視第62頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類(OB)藥物第63頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物種類苯乙雙胍二甲雙胍作用機理尚未完全闡明，包括減少肝臟葡萄糖的輸出促進外周葡萄糖利用，尤其是肌肉降低脂肪和葡萄糖的氧化增加小腸葡萄糖的轉(zhuǎn)換第64頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物作用機制胰島素分泌減少減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌肉胰腺肝臟AmericanDiabetesAssociation.MedicalManagementofNon-Insulin-Dependent(Type2)Diabetes.3rdet.Alexandria,VA:AmericanDiabetesAssociation:1994第65頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物的藥代動力學攝取6小時內(nèi)，從小腸吸收達峰時間為1－2小時半衰期為4－8小時從腎臟中清除第66頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四二甲雙胍減少2型糖尿病肝糖過度產(chǎn)生Hother-Nielson,1989Riccio,1991Nosadini,1987Groop,1989McIntyre,1991Abasi,1997Reaven,1992Shepherd,1994Christiansen,1997Jackson,1997DeFronzo,1997Shepherd,1994Johnson,1993Inzucchi,1998DeFronzo,1991Stumvool,1995基礎(chǔ)肝糖降低的%Cusi&DeFronzoDiabetesReviews1998Fery,1997Cusi,199650302010010%15%20%30%第67頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四二甲雙胍增加2型糖尿病葡萄糖的利用胰島素刺激后整體葡萄糖攝取增加的百分比Wu,1990Shepherd1994Hother-Nielsen,1989Jepessen,1994Iuzucchi,1998DeFronzo,1991Prager,1986McIntyre,1991Reaven,1992Johnson,1993Groop,1998Riccio,1991McIntyre,1991Marena,1994Nosadini,198715%20%25%30%40%403020100第68頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四二甲雙胍控制或降低體重與基線相比體重平均改變程度(Ib)格列苯脲(n=24)格華止(n=24)星期2型肥胖糖尿病患者隨機給予格列苯脲或格華止后體重改變情況(格華止劑量為1700~1800mg/天)CalmpbellIW,MenziesDG,ChalmersJ,etal.DiabetesMetab1994;21(4):394-40086420-2-4-6-824812243652p<0.001=10Ib第69頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物優(yōu)點

（二甲雙胍）降糖作用明顯，存在劑量—效應(yīng)關(guān)系最小有效劑量0.5g，最佳劑量2.0g，最大劑量2.5g治療劑量內(nèi)二甲雙胍很少誘發(fā)乳酸性酸中毒應(yīng)用范圍廣泛，可用于IGT干預(yù)，肥胖、胰島素明顯高者為首選不增高血胰島素水平，不增加體重，可保護細胞具有調(diào)脂、抗凝作用第70頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四雙胍類藥物副作用常見有消化道反應(yīng) 惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉乳酸性酸中毒 多發(fā)于老年人，腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見第71頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四OB類藥物評價降糖強度：中等降糖強度，降糖強弱順序為：

phenformin﹥metformin降糖幅度：降低FBG3mmol/L，P2hBG3～5mmol/L左右降低HbA1c1.5%右優(yōu)、缺點

Metformin

腸道局部作用、改善周圍組織INS敏感性及降脂作用較強乳酸酸中毒等副作用相對較少，適應(yīng)范圍更廣有改善INS敏感性的作用口服有減肥作用尤其適合肥胖2型DMPhenformin

易誘發(fā)乳酸酸中毒，國外已淘汰，但國內(nèi)仍在應(yīng)用適應(yīng)癥：2型肥胖DM患者首選；與其他藥物聯(lián)用于除GDM以外的所有DM患者禁忌癥：DM并急性代謝紊亂；嚴重慢性并發(fā)癥；嚴重心、腦、腎功能受損者；嚴重應(yīng)急狀態(tài)；GDM第72頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)雙胍類藥物肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物腎功能不全禁用敗血性休克或大手術(shù)過程中禁用血肌酐水平升高，應(yīng)停藥飯中或飯后服用以避免胃腸道不適注意事項第73頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四胰島素增敏劑第74頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮類藥物化學結(jié)構(gòu)匹格列酮NSHCl.NH3CN.C4H4O4NSSCH3NNOOOOOOOOOOCH3CH3H3CHOCH3羅格列酮曲格列酮第75頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四第76頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四格列酮類的作用機制(1)高選擇性激活PPARγ(peroxisomeproliferatoractivatedreceptorγ,過氧化物酶增殖體激活受體γ)PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子，包括PPAR-α、PPAR-γ、PPARδ。其中PPAR-γ在肝臟、脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn)。研究表明它是脂肪細胞分化、脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子。Neworaltherapiesfortype2DM,SunderMudaliaretal,Annu.Rev.Med.2001第77頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四格列酮類的作用機制

第78頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四格列酮類的作用機制β-細胞胰島素分泌？脂肪細胞噻唑烷二酮類肝臟肝糖產(chǎn)生葡萄糖攝取肌肉↓血漿FFA↑胰島素敏感性=↑葡萄糖轉(zhuǎn)化↑脂肪合成↓脂肪分解和FFA排出↑脂肪細胞數(shù)目↓leptin和TNF-α分泌(?)?第79頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四激活PPARγ增強胰島素作用

及使血糖正常的過程

骨骼肌脂肪細胞PPARγTZD與胰島素前脂肪細胞肝臟PPARγ減少肝糖輸出血糖正常減少脂質(zhì)溶解，甘油及NEFA的利用甘油三脂與蛋白激酶C葡萄糖清除增加使TNFα-誘導(dǎo)的胰島素抵抗逆轉(zhuǎn)增加胰島素敏感性及葡萄糖清除/脂質(zhì)貯存的能力增加分化第80頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮類的作用機理(2)

促進外周組織胰島素引起GLUT1和GLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取第81頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四羅格列酮增強脂肪細胞胰島素

激活的GLUT-4轉(zhuǎn)位

denovo

合成胰島素羅格列酮顯著延長GluT1,GluT4的mRNA半衰期而增加其表達轉(zhuǎn)位

葡萄糖Youngetal.Diabetes.1995:44:1087-1092第82頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四TZD的代謝與排泄RosiglitazonePackageInsert.TroglitazonePackageInsert.兩者均能被廣泛的代謝85%23%經(jīng)糞便排泄64%3%經(jīng)尿液排泄曲格列酮羅格列酮第83頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四TZD的常用劑量藥物 常用劑量羅格列酮 4-8mg(1-2次/天)吡格列酮15－45mg(1-2次/天）Rosiglitazonepackageinsert處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用第84頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四羅格列酮/吡格列酮和曲格列酮在肝臟代謝方面的區(qū)別羅格列酮吡格列酮曲格列酮藥物總劑量（mg）羅格列酮:4-8200-600吡格列酮:15-45代謝結(jié)合方式苯二酚形式 （抵抗維他命E的氧化作用？）肝CYP3A4誘導(dǎo)羅格列酮：無吡格列酮:18%1A,2B,3A4,4A第85頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四噻唑烷二酮類藥物的副作用頭痛、乏力、腹瀉與磺脲類及胰島素合用，可出現(xiàn)低血糖。部分患者的體重增加?？杉又厮[可引起貧血和紅細胞減少第86頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四TZD類藥物評價降糖強度：中等強度，降糖順序

Rosiglitazon>Piglitazon降糖幅度:↓FBG3～4,P2hBG4mmol/L,↓HbA1c0.8～1.8%優(yōu)、缺點:降糖效果較好增加INS敏感性,不增加INS分泌,可保護胰島細胞有降脂(TG)作用,Rosiglitazon<Piglitazon

有肝損害性,易加重肥胖,價格貴適應(yīng)癥:T2DM禁忌癥:基本同其他OHAs第87頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)噻唑烷二酮類藥物

促進胰島素介導(dǎo)的葡萄糖利用,改善胰島素抵抗,降低血糖種類:匹格列酮、羅格列酮注意事項:無胰島素存在時,不具備降糖作用（不增加胰島素生成）與雙胍類藥物或胰島素合用可進一步改善血糖控制有致肝功能異常的報道，應(yīng)嚴密觀察，一旦發(fā)現(xiàn)立即停藥進一步得到重視胰島素增敏劑第88頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四

TZD與二甲雙胍的區(qū)別胰島素增敏劑雙胍類格列酮類作用機制及重點有別二甲雙胍：主要抑制肝糖異生及肝糖輸出格列酮類：主要提高胰島素對肌、脂肪組織的敏感性此二類藥聯(lián)合應(yīng)用明顯強于單用其中一類第89頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-糖苷酶抑制劑第90頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四種類及化學結(jié)構(gòu)阿卡波糖（Acarbose）

假性四糖：C25H43O18N

商品名：拜唐蘋伏格列波糖（Voglibose）

類呋喃結(jié)構(gòu)：C10H21NO7

商品名：倍欣米格列醇（Miglitol）

類葡萄糖結(jié)構(gòu)，1-去氧野廄霉素的衍生物商品名第91頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---第92頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制劑藥代動力學達峰時間：1－1.5小時半衰期：2.7-9.6小時片劑量：阿卡波糖-50mg；伏格列波糖-0.2mg第93頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-葡萄糖苷酶抑制劑的副作用 主要副作用為消化道反應(yīng)，結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛、腹瀉第94頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-GlycosidaseInhibitor

評價-1降糖強度：中等降糖強度，降糖強弱順序為：

Voglibose﹥Miglitol﹥Acarbose降糖幅度：降低FBG1mmol/L，P2hBG1～3mmol/L左右,降低HbA1c0.5%右右優(yōu)、缺點

Acarbose日劑量150～300mg/d

廣譜α-GlycosidaseInhibitor

降低PBG效果較好,P2hBG下降幅度約為1.37～2.78mmol/L,間接降低FBG

原形吸收極少,約1%～2%,加之局部降解產(chǎn)物,吸收總量<35%,總劑量的51%經(jīng)糞便排出降糖效果欠理想,易發(fā)生腹脹、排氣、腸鳴、腹瀉第95頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四α-GlycosidaseInhibitor

評價-2Voglibose日劑量0.6～0.9mg/d

選擇性α-GlycosidaseInhibitor

總體降糖效果不如Acarbose

相應(yīng)副作用較少適應(yīng)癥：各型DM(GDM除外)，尤其是PBG控制不良者禁忌癥：嚴重肝、腎、心功能不全者；年齡<18yr者,其他同OB類第96頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四小結(jié)-糖苷酶抑制劑一線治療藥物？肥胖或非肥胖糖尿病患者均適用降低餐后血糖作用比空腹血糖更強可與飲食、運動及其他降糖藥物聯(lián)合使用作用不會隨用藥時間推移而降低無嚴重的不良反應(yīng)第97頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四降糖藥的合理選擇降糖藥選擇的基本原則根據(jù)病史選擇藥物根據(jù)病情選擇藥物第98頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四降糖藥選擇的基本原則最小的INS濃度最小的影響病人生活方式的給藥方式最小的低血糖反應(yīng)發(fā)生幾率最小的對病人的要求最小的體重增加最小的費用第99頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)病史選擇藥物

T2DM

肥胖者首選OB或OAC、TZD

消瘦者首選INS促泌劑T1DM

首選INS治療可適當選擇OB或OAC老年DM，不宜選擇強效INS促泌劑，如glibenclamide有酮癥傾向及缺氧可能者，不宜用OB有嚴重心、肝、腎、腦功能受損者，不宜用OB或SU，TZDGDM不用OHAs繼發(fā)DM，首選INS，亦可選用OB或OAC，一般不用SU第100頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四根據(jù)病情選擇藥物初治者，未經(jīng)基礎(chǔ)治療

FBG<11.1mM,首先基礎(chǔ)治療若仍FBG>11.1mM,提示INS不足,加用OHAs,可選用OB或INS促泌劑,OB+INS促泌劑、TZD未經(jīng)基礎(chǔ)治療,FBG>16.7mM,提示INS不足,加用OB+INS促泌劑,或直接應(yīng)用INS經(jīng)基礎(chǔ)治療,FBG>16.7mM,提示INS嚴重不足,應(yīng)使用INS應(yīng)急狀態(tài)，如嚴重感染、手術(shù)、外傷，或嚴重慢性并發(fā)癥，不宜選用OHAs，應(yīng)使用INS第101頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四2型糖尿病患者的治療程序（肥胖患者）肥胖的診斷標準肥胖是胰島素抵抗的一個主要原因，約90％的中心型肥胖患者會發(fā)生胰島素抵抗亞洲正常：BMI18.5-23kg/m2

超重：BMI23－25kg/m2

肥胖：BMI>25或

腰圍>90cm(男性)

>80cm(女性)其他地區(qū)*正常：BMI18.5-25kg/m2

超重：BMI25－30kg/m2

肥胖：BMI>30或

腰圍>102cm(男性)

>88cm(女性)*NationalHeart,LungandBloodInstitute(NHLB)ofNIHpublishedclinicalguidelinesonidentification,evaluationandtreatmentofoverweightandobesityinadults,1998治療程序第102頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四肥胖和超重2型糖尿病患者的治療程序飲食運動體重控制加雙胍類、格列酮類或α－糖苷酶抑制劑合用或加用磺脲類、苯丙氨酸衍生物加用或改用胰島素失敗失敗失敗*在飲食和運動控制仍舊無法改善血糖時，必須盡早進行藥物治療治療程序第103頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四非肥胖2型糖尿病患者的治療程序飲食運動體重控制加磺脲類、雙胍類、α－糖苷酶抑制劑或苯丙氨酸衍生物(磺脲類/苯丙氨酸衍生物)＋(雙胍類/α－糖苷酶抑制劑/加用格列酮類)加用或改用胰島素失敗失敗失敗對于有代謝綜合征的患者應(yīng)該盡早使用格列酮類*在飲食和運動控制仍舊無法改善血糖時，必須盡早進行藥物治療治療程序第104頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四合用胰島素的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2units/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4units空腹血糖控制在4-8mmol/L(個體化)治療程序第105頁，共116頁，2023年，2月20日，星期四睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時血糖情況血糖(mg/dl)胰島素治療前血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468