雙重抗血小板治療與消化道出血

雙重抗血小板治療與上消化道出血精選課件AcuteCoronarySyndromesbyfibrinogenatplateletreceptorsGPIIb-lllaatsiteofplaqueruptureplateletfibrinogenRupturedplaqueGPIIb-lllaGenerallycausedbyapartiallyocclusive,platelet-richthrombusinacoronaryarteryUnobstructedlumenthrombusArterywall精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件主要抗血小板治療藥物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素潘生丁攝取精選課件CURE－研究設(shè)計(jì)12月或最后隨訪安慰劑負(fù)荷劑量波立維

75mg每日一次

(~6250例患者)安慰劑1片每日一次

(~6250例患者)9月隨訪3月隨訪出院隨訪1月隨訪無ST段抬高的急性冠脈綜合征RN12,50028個(gè)國家雙盲治療

3－12個(gè)月阿司匹林75–325mg阿司匹林75–325mg第一天6月隨訪波立維300mg負(fù)荷劑量(不穩(wěn)定性心絞痛或非ST段抬高性心肌梗死)RR=隨機(jī)分組CUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041精選課件CURE－主要終點(diǎn)下列一組事件中的任一事件首次發(fā)生:

心血管死亡心肌梗死中風(fēng)(缺血性，出血性，或類型不能確定)頑固性缺血CUREStudyInvestigatorsEurHeartJ2000;21:2033–2041精選課件CURE---主要療效結(jié)果

主要終點(diǎn)(1)TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile123456789101112隨訪月數(shù)20%RRRp=0.00009n=12,562標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維+標(biāo)準(zhǔn)治療?復(fù)發(fā)缺血事件的病例%*01014124862?包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng)精選課件TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001Dataonfile20%RRRp=0.00009n=12,562獲益在用藥數(shù)小時(shí)內(nèi)即可出現(xiàn)，并在12月內(nèi)持續(xù)增加0123456789101112隨訪月數(shù)復(fù)發(fā)缺血事件的病例%*01014124862標(biāo)準(zhǔn)治療?波立維+標(biāo)準(zhǔn)治療??包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng)CURE---主要療效結(jié)果

主要終點(diǎn)(2)精選課件

波立維

+

單純 RR CI

標(biāo)準(zhǔn)治療?

標(biāo)準(zhǔn)治療?

(n=6259)（%） (n=6303)（%）

主要終點(diǎn)

? 9.3

11.4 0.80 0.72–0.90*心血管死亡 5.1 5.5 心肌梗死 5.2 6.7 中風(fēng) 1.2 1.4 *p=0.00009?包括阿司匹林*心血管死亡，心肌梗死，或中風(fēng)TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001.DataonfileCURE---主要療效結(jié)果

主要終點(diǎn)(3)精選課件從冠脈支架研發(fā)至今，

PCI領(lǐng)域持續(xù)不斷地飛速進(jìn)展1986年1994年1999年2002年P(guān)uel&Sigwart研發(fā)第一個(gè)冠脈支架批準(zhǔn)第一個(gè)祼金屬支架Palmaz-Schatz球囊擴(kuò)張支架84.2%的經(jīng)皮冠脈介入應(yīng)用了支架第一個(gè)藥物涂層支架誕生2007~2007年中國共完成144673例PCI手術(shù)，DES應(yīng)用達(dá)到97.8%PCI領(lǐng)域演變精選課件PCI-CURE–研究設(shè)計(jì)TheCUREInvestigators.NEngJMedAugust2001*Open-labeltherapycouldincludeADP-receptorantagonistincombinationwithASA? StandardtherapyalwaysincludedASA,andcouldalsoincludeheparin,LMWH,GPIIb/IIIa inhibitorspost-randomization,beta-blockers,ACEinhibitors,lipid-loweringagents,and/orother therapiesorinterventions(e.g.PTCA,CABG)atphysician’sdiscretionLMWH,low-molecular-weightheparin;GP,glycoprotein;PTCA,percutaneoustransluminalcoronaryangioplasty;CABG,coronaryarterybypassgraftPCI12月12月波立維75mgod

+標(biāo)準(zhǔn)治療?(n=1313)安慰劑1片od

+標(biāo)準(zhǔn)治療?(n=1345)PCI=經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)30天30天開放治療*2–4weeks精選課件PCI-CURE–30天結(jié)果TheCUREInvestigators.LancetAugust2001051015202530隨訪天數(shù)0.00.020.040.060.08累積事件率30%RRRp=0.03n=2658標(biāo)準(zhǔn)治療?

波立維

+標(biāo)準(zhǔn)治療??包括阿司匹林6.4%4.5%心血管死亡、心肌梗死、或緊急血運(yùn)重建的聯(lián)合終點(diǎn)精選課件PCI-CURE–總體長期?結(jié)果TheCUREInvestigators.LancetAugust2001a=從隨機(jī)分組至PCI的時(shí)間中位數(shù)(10天)b=PCI時(shí)間中位數(shù)后30天50.010040100200300400累積事件率31%RRRp=0.002n=2658隨訪天數(shù)標(biāo)準(zhǔn)治療?

波立維

+標(biāo)準(zhǔn)治療?12.6%8.8%ab?至12個(gè)月

?包括阿司匹林從隨機(jī)分組至隨訪結(jié)束時(shí)?，心血管死亡或心肌梗死的聯(lián)合終點(diǎn)精選課件PCI-CURE–安全性出血并發(fā)癥

波立維

+ 單純 p

值

標(biāo)準(zhǔn)治療?

標(biāo)準(zhǔn)治療?

% %PCI至30天重要 1.6 1.4 NS危及生命的 0.7 0.7其它重要的 0.9 0.7輕微 1.0 0.7 NSPCI至隨訪結(jié)束時(shí)重要 2.7 2.5 NS危及生命的

1.2 1.3其它重要的

1.5 1.1輕微 3.5 2.1 0.03?包括阿司匹林TheCUREInvestigators.LancetAugust2001精選課件TheCUREInvestigators.LancetAugust2001MSabatine,etal.2005,Inpress.

波立維+

標(biāo)準(zhǔn)治療?

標(biāo)準(zhǔn)治療?

% %PCI至30天嚴(yán)重出血

1.6 1.4 NS危及生命的出血 0.7 0.7其它嚴(yán)重出血 0.9 0.7輕微出血

1.0 0.7 NSPCI至隨訪結(jié)束時(shí)嚴(yán)重出血

2.7 2.5 NS危及生命的出血

1.2 1.3其它嚴(yán)重出血

1.5 1.1輕微

3.5 2.1 0.03

p

值

PCI-

預(yù)先治療，人數(shù)(%)

氯吡格雷 安慰劑 安全性終點(diǎn) (n=923) (n=918) p值TIMI嚴(yán)重或輕微出血 18(2.0) 17(1.9) NS-TIMI嚴(yán)重出血 5(0.5) 10(1.1) NS-TIMI輕微出血 13(1.4) 7(0.8) NSPCI-?包括阿司匹林；NS=無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異安全性：

波立維+ASA不增加PCI患者嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)精選課件ImportancerankofdifferentmedicationsormodalitiesoftreatmentASAThienopyridins/clopidegrel?βblockerLowcholesteroldietExerciseCoronaryrevascularizationCholesteral-loweringdrug精選課件16-20%12-15%8-12%6-10%4-8%死亡/心梗出血及大出血1988ASA1992ASA+Heparin1998ASA+Heparin+Anti-

GPIIB/IIIA2003ASA+LMWH+Clopidogrel+InterventionWithpermissionfromChristopherCannon<1988抗栓藥物治療近20年的變化:療效提高的同時(shí)出血問題隨之增加精選課件JohnW.Eikelboom,etal.

Circulation2006;114:774-782風(fēng)險(xiǎn)5倍P<0.0001出血患者

12.8%未出血患者2.5%30天死亡率(%)33676334193315732990328793276932710470459440430420410408(天)患者例數(shù)未出血出血N=34146

出血事件顯著增加30天死亡風(fēng)險(xiǎn)(OASIS注冊(cè)/OASIS-2及CURE)精選課件小出血與遠(yuǎn)期臨床結(jié)局小出血可導(dǎo)致抗血小板停藥率增加小出血可導(dǎo)致1年時(shí)MACE發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高P=0.001P<0.001精選課件觀察了1358例DES患者，出院后使用氯吡格雷+ASA12個(gè)月，平均隨訪32個(gè)月大出血導(dǎo)致抗血小板停藥率增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡、MACE和支架內(nèi)血栓發(fā)生危險(xiǎn)顯著增高P<0.001P=0.002P<0.001大出血與ACS患者遠(yuǎn)期結(jié)局相關(guān)精選課件存在消化道出血（GIB）的ACS患者臨床結(jié)局更差30天時(shí)事件率P<0.0001P=0.0003P=0.0002P=0.0003P<0.0001GIB（+）的ACS患者1年死亡率顯著高于GIB（-）患者GIB(+)患者比GIB(－)患者30天時(shí)缺血性事件率顯著增加精選課件

阿司匹林選擇性地將COX多酞鏈第529位-單絲氨酸殘基的羥基乙?；?不可逆性地使該酶失活。由于血小板無細(xì)胞核,它們?cè)俨荒苄纬尚碌牡鞍踪|(zhì),因此阿司匹林對(duì)血小板的抑制作用將會(huì)在血小板的整個(gè)生命周期(大約7-10d)持續(xù)存在。因此,雖然阿司匹林的半衰期只有2-3小時(shí),但它的抗血小板作用能持續(xù)5-7天。精選課件阿司匹林胃腸不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制PGE2合成

粘膜供血粘液合成與分泌碳酸氫鹽合成

胃粘膜保護(hù)作用胃粘膜受損在胃粘膜堆積直接毒性作用阿司匹林緩慢釋放正常胃粘膜精選課件雙重抗血小板治療

引起胃腸出血的病因因素冠脈介入治療后上消化道出血由多種原因共同引起。急性心肌梗死后4%～12.5%的患者出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍而上消化道出血，多發(fā)生于心肌梗死后的72h以內(nèi)，出血以嘔血和黑便為主要臨床表現(xiàn)。阿司匹林因可以引起胃黏膜損傷而導(dǎo)致消化道出血；氯吡格雷是否引起黏膜損傷不明確，可能由于影響止血功能而引起原黏膜缺損或瘢痕的再出血；中國藥物警戒

2010

07

(05):

280-280

精選課件Circulation.2003;108:1682-1687

Circulation2006;113;e655-e658

Dr.Weil:

alldosesofaspirinareassociatedwithanincreasedriskofGIbleeding.TheriskofGIbleedingwasdoserelatedwhileexaminingtherelationshipbetweenaspirinintakeandhospitalizaion:

Aspirin:

75mg/doddsratio2.3

150mg/doddsratio3.2

300mg/doddsratio3.9

TheriskofupperGIbleedingforplain,enteric-coated,orbuffereddidnotdiffer.Long-termaspirintherapy,evenatalowdose(50to162.5mg/d),maycauseovertGIbleeding.精選課件Thisdose-responserelationshipmayreflectatleast2cyclo-oxygenase(COX)-1–dependentmechanisms,dose-dependentinhibitionofCOX-1inthegastricmucosaand(relatively)dose-independentinhibitionofCOX-1inplatelets.100mgasprindaily----plateletthromboxanesynthesisisblockedcompletelyhigherdoses-----inhibitCOX–dependentthromboxanesynthesisinvascularendothelium,monocytes,andmacrophages.Thiscouldcontributetotheimpairmentofhemostasisinpatientsusinghigherdosesof

aspirin.BrJClinPharmacol.1993;35:219–226精選課件阿司匹林劑量與血小板釋放反應(yīng)100mg拜阿司匹靈/天100mg200mg300mg400mg500mg血小板釋放反應(yīng)（%）100mg80604020血小板釋放反應(yīng)阿司匹靈（mg）抑制血小板功能的最佳劑量精選課件423931123843.128.417.101020304050100mg200mg400mg600mg2hrs4hrs**出血時(shí)間血小板抑制率(%)12負(fù)荷劑量選擇KlefferGetal.ThrombHaemost1989;62(1):411(Abstract)*300mg*出血時(shí)間精選課件三種阿司匹林制劑和安慰劑的內(nèi)鏡比較84例患者3個(gè)月研究，隨機(jī)分4組，阿司匹林組劑量均為325mg/d012內(nèi)鏡評(píng)分

1.600.900.72

阿司匹林平片

阿司匹林緩沖片

阿司匹林腸溶片

安慰劑

n=21

n=20

n=21

n=18P=0.031NS2.33NS上海瑞金醫(yī)院施仲偉精選課件RiskofGIcomplicationswithDualAnti-plateleteTherapy

TheriskofovertGIbleedingwithdualantiplatelettherapycanbeashighas1.3%withinthefirst30daysoftherapy.IntheCUREstudy,itshowedthattheriskofbleedingincreaseswithincreasingdoseofaspirinwithorwithoutclopidogrel.

Placebo+aspirin200mg/d

bleedingwashigher(3.7%)

Clopidogrel75mg/d+aspirin≤100mg/dCirculation.2003;108:1682-1687

Circulation2006;113;e655-e658精選課件Clopidogrelhasnoeffectonthecyclooxygenasepathwayandthereforeactsindependentlyofaspirin.Inaretrospectiveanalysis,thefrequencyofGIbleedinginahigh-riskpopulationwithpriorpepticulcerdiseasewas12%.Circulation.2003;108:1682-1687

Circulation2006;113;e655-e658

精選課件NEnglJMed.2005,20:233ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí)氯吡格雷組對(duì)照阿司匹林聯(lián)合挨索美拉唑（20mgbid)組（8.6%vs0.7%,95%CI3.4%~13.4%)精選課件Theanalysisincludeddatafrom14,627patients(12,001receivingaspirin,2626receivingclopidogrel).aspirinuserstakingPPIshadasignificantlyloweradjustedriskofhospitalizationformajorGIcomplicationsthandidnon-PPIusers(hazardratio[HR]=0.76;95%CI,0.64-0.91).UseofaPPIwasnotassociatedwithasignificantriskreductionamongclopidogrelusers(HR=1.08;95%CI,0.89-1.33).CONCLUSIONS:InthisanalysisinpatientsathighGIriskwhowerereceivingantiplatelettherapyforthesecondarypreventionofcardiovascularevents,aspirinplusaPPIwasassociatedwithareducedriskofrecurrenthospitalizationformajorGIcomplications.ThiswasnotthecaseforclopidogrelplusaPPI.ClinTher.2009Sep;31(9):2038-47精選課件對(duì)于反復(fù)心肌缺血發(fā)作心功能大于III級(jí)應(yīng)放寬應(yīng)用PPI指征ACCF/ACG/AHA2008專家共識(shí)精選課件Clopidogrelneedstobemetabolizedintoitsactivemetabolite,bycytochromeP450,especiallybyCYP2C19isoenzyme.VariousplateletfunctionstudieshaveshownthatomeprazolcansignificantlydecreaseclopidogrelinhibitoryeffectonplateletP2Y12receptor,leadingtoanincreaseinthenumberofpatientswhoare"nonresponders"toclopidogrel.Suggestion:1)individualgastrointestinalriskassessment,withPPIsadministrationonlytopatientsondualanti-platelettherapywithadditionalGIriskfactors;(2)preferentialuseofPPIsthathaveshownlessinterferencewithclopidogrelefficacy;(3)wideseparationofPPIandclopidogreldosingtominimizetheriskofinteraction(PPImaybegivenbeforebreakfastandclopidogrelatbedtime);(4)oralternativeuseofhistamine-2-receptorantagonisttherapy,inpatientsatlowGIriskRevPortCardiol.2010Oct;29(10):1555-67精選課件精選課件根據(jù)Rockall評(píng)分調(diào)整抗血小板治療，積分≤4，中斷抗血小板治療的死亡,風(fēng)險(xiǎn)大于UGH，繼續(xù)行雙重抗血小板治療；積分≥5，繼續(xù)口服氯毗格雷，停用阿司匹林48h再評(píng)估，2周內(nèi)加用阿司匹林治療；持續(xù)出血者應(yīng)停用所有抗血小板。藥物，每天評(píng)估出血狀態(tài)，1～2周內(nèi)加用氯吡精選課件治療策略總結(jié)一、單純便潛血陽性二、血色素明顯下降，但仍大于9g/dL，血壓穩(wěn)定三、血色素迅速下降，6小時(shí)內(nèi)下降大于3g/L,總血色素小于7g/dL四、經(jīng)輸血，停用抗凝藥物，予抑酸等治療3-5天后，血色素仍反復(fù)下降，需繼續(xù)輸血維持者五、血色素迅速下降，進(jìn)入心源性休克狀態(tài)精選課件主要抗血小板治療藥物GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa血小板5-羥色胺腎上腺素PAF凝血酶ADPTXA2膠原纖維蛋白原GPIIb/IIIa拮抗劑氯吡格雷阿司匹林腺苷ADPAMP前列環(huán)素昔洛他唑攝取精選課件缺血危險(xiǎn)循證證據(jù)個(gè)體化治療Textinhere出血危險(xiǎn)臨床獲益最大化出血風(fēng)險(xiǎn)最小化謹(jǐn)慎的醫(yī)療決策改善抗栓治療結(jié)果精選課件ThankYou!精選課件精選課件精選課件精選課件精選課件胃腸道出血所致死亡1/3與服用NSAIDs相關(guān)西班牙26所醫(yī)院2001年資料，8010例嚴(yán)重胃腸道事件，死亡率為5.7%盡管上消化道入院率是下消化道的6倍，但死亡率相似，分別為：5.7%和5.3%（下消化道損傷更加隱匿、危害更大）由NSAID引起的死亡率占總體：36.3%,其中90%為60歲以上的老年人在西班牙2001年由NSAID引起的消化道事件所致的死亡人數(shù)比AIDS所致死亡人數(shù)高50%精選課件

NSAIDs腸病并發(fā)癥

NSAID腸?。?0%

70%有小腸出血70%有蛋白流失腸病偶見 -狹窄

臨床結(jié)果貧血癥低蛋白血癥手術(shù)精選課件NSAIDs引起胃腸道損害的機(jī)制

花生四烯酸

傳統(tǒng)的NSAIDs

環(huán)氧化酶X{抗炎鎮(zhèn)痛胃腸道損害腎毒性前列腺素維護(hù)腎及血小板功能保護(hù)胃、十二指腸粘膜炎癥、疼痛精選課件聯(lián)系方式:毛懿阜外心血管病醫(yī)院ICU病房，郵編：100037Email:alexanderM@精選課件精選課件一級(jí)預(yù)防指南：誰應(yīng)該用阿司匹林10年冠心病危險(xiǎn)6％者推薦長期使用阿司匹林75~160mg/d

——美國預(yù)防特別工作組（U.S.PSTF）10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10％者推薦長期使用阿司匹林75~160mg/d——美國胸科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACCP）10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)10％者推薦長期使用阿司匹林75~160mg/d

——美國心臟協(xié)會(huì)（AHA）Chest.2004;126:609S-626S.精選課件1000人用阿司匹林5年：得益與風(fēng)險(xiǎn)得益與風(fēng)險(xiǎn)5年內(nèi)發(fā)生冠心病的危險(xiǎn)1%3%5%冠心病事件（例）避免1~4避免4~12避免6~20出血性腦卒中（例）引發(fā)0~2引發(fā)0~2引發(fā)0~2胃腸道大出血（例）引發(fā)2~4引發(fā)2~4引發(fā)2~4注：70歲以上老人中，胃腸道大出血的發(fā)生率可能增加2~3倍。USPSTFX

√

√精選課件2008-2010年間，診斷冠心病人42105人次消化道出血，159人次。精選課件抗血小板治療的出血并發(fā)癥：匯總分析SerebruanyVL,etal.AmJHematol2004,75:40-476.0％5.0％4.0％3.0％2.0％1.0％0.0％阿司匹林<100mg13337阿司匹林100~325mg43489阿司匹林>325mg1409雙嘧達(dá)莫3304氯吡格雷18574IVIIb/IIIa22501口服IIb/IIIa20529出血事件發(fā)生率患者例數(shù)51項(xiàng)臨床試驗(yàn)、338191例患者上海瑞金醫(yī)院施仲偉精選課件TIMI嚴(yán)重出血危及生命的出血非致命性出血致命性出血顱內(nèi)出血事件率(％)

P=0.002P=0.03P=0.01P=0.23P=0.74既往有TIA/卒中的患者(n=518)氯吡格雷0％普拉格雷

2.3%(p=0.02)普拉格雷安全性：顯著增加嚴(yán)重出血RRI300%RRI32%RRI52%RRI22%WiviottSD,etal.NEJM2007BhattDL,etal.NEJM2007

氯吡格雷

普拉格雷

對(duì)有腦血管疾病(卒中/TIA)的患者，普拉格雷顯著有害（HR=1.54,p=0.04),列為禁忌癥.

對(duì)年齡>75歲、體重<60kg的患者，普拉格雷治療無凈獲益。盡管普拉格雷所增加的致命性出血風(fēng)險(xiǎn)很?。ù蠹s每1000中增加3例），但在以往對(duì)阿司匹林＋氯吡格雷雙抗治療的任何研究或薈萃分析中都未發(fā)現(xiàn)致命性出血增加。與氯吡格雷相比較,普拉格雷每預(yù)防1例CV死亡，同時(shí)增加1例致命性出血事件精選課件Aspirinresistence5~60%