第中藥藥理中藥藥動(dòng)學(xué)

第五章

中藥藥動(dòng)學(xué)現(xiàn)在是1頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五中藥藥動(dòng)學(xué)(PharmacokineticsofTraditionalChineseMedicine，PKofTCM）:

是在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下借助于動(dòng)力學(xué)原理，研究中藥單、復(fù)方及中藥活性成分、組分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其體內(nèi)時(shí)量-時(shí)效關(guān)系，并用數(shù)學(xué)函數(shù)加以定量描述的一門(mén)學(xué)科

§１

中藥藥動(dòng)學(xué)概述研究意義:

1.揭示中藥的作用機(jī)制及藥效的物質(zhì)基礎(chǔ)，有

助于闡明中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論的科學(xué)內(nèi)涵2.闡明方劑組方原理及配伍規(guī)律

3.指導(dǎo)中藥制劑的工藝篩選、質(zhì)量評(píng)定及劑型

改革，為中藥新藥研制提供研究思路

4.指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥，為優(yōu)化給藥方案提供依

據(jù)

5.使中藥更易被世界醫(yī)學(xué)所理解，促進(jìn)中西醫(yī)

文化的交流現(xiàn)在是2頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五一、中藥的體內(nèi)過(guò)程跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

中藥在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄過(guò)程中，

首要環(huán)節(jié)是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

*跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有兩種形式：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)現(xiàn)在是3頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五弱酸性藥物弱堿性藥物

HAH++A-BH+H++B[H+][A-][H+][B]

Ka=Ka=[HA][BH+][A-][BH+]10pH-pKa=10pH-pKa=[HA][B]

當(dāng)[HA]=[A-]或[B]=[BH+]時(shí)，pH=pKa。所以pKa：藥物在溶液中50%離子化時(shí)的pH值*中藥成分復(fù)雜，又很難確定其pKa，故研究中藥的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)難度較大現(xiàn)在是4頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

如：采用Caco-2細(xì)胞模型觀察了川陳皮素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)川陳皮素的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)主要是被動(dòng)擴(kuò)散，并在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中存在P-糖蛋白（P-gp）的外排作用＊Caco-2細(xì)胞來(lái)源于人體結(jié)腸腺癌細(xì)胞，能分化成上皮樣單層細(xì)胞，其滲透特征與小腸類(lèi)似，故可作為研究小腸上皮細(xì)胞藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝的體外模型現(xiàn)在是5頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五2.吸收

中藥大部分為血管外途徑給藥，其中口服是最常用的給藥方法

研究?jī)?nèi)容：吸收量

吸收機(jī)制

吸收速率

生物利用度

影響吸收的因素等

中藥成分復(fù)雜，存在著可吸收和不可吸收的部分實(shí)驗(yàn)：大鼠在體小腸原位灌注法，發(fā)現(xiàn)附子總生物堿中烏頭堿、新烏頭堿、次烏頭堿在大鼠小腸內(nèi)的吸收屬于一級(jí)吸收動(dòng)力學(xué)過(guò)程現(xiàn)在是6頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五3.分布

藥物（中藥可吸收成分）在體內(nèi)分布大多是不均勻的，這主要取決于血漿蛋白的結(jié)合率、各器官的血流量、組織親和力、血腦屏障等因素

研究?jī)?nèi)容：與血漿蛋白結(jié)合的情況

分布的速度與數(shù)量和分布范圍

組織的親和力

各種屏障效應(yīng)等現(xiàn)在是7頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

4.代謝大多數(shù)脂溶性藥物（中藥中可吸收成分）主要在肝臟代謝，部分也可在其他組織，被有關(guān)的酶催化而進(jìn)行化學(xué)變化

研究?jī)?nèi)容：代謝途徑及相關(guān)的代謝酶

代謝產(chǎn)物及其有無(wú)活性或毒性現(xiàn)象

肝藥酶誘導(dǎo)或抑制現(xiàn)象

肝功能不全時(shí)對(duì)藥物轉(zhuǎn)化的影響

中藥腸菌代謝情況現(xiàn)在是8頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

代謝方式：I相氧化、還原、水解；II相結(jié)合

代謝結(jié)果：（1）代謝物活性降低

葛根素的代謝產(chǎn)物為大豆黃素4’，7-二-O-硫酸鹽、大

豆黃素7-O-β-D’-葡萄糖醛酸苷、大豆黃素4’-O-硫酸鹽、

大豆黃素而失效（2）形成活性代謝物

★經(jīng)腸道菌群代謝形成活性代謝物后發(fā)揮作用，如大黃結(jié)

合性蒽苷需在大腸內(nèi)細(xì)菌酶的作用下水解為苷元，刺激

大腸黏膜下神經(jīng)叢使腸蠕動(dòng)增加而發(fā)揮瀉下作用

★在肝臟或其他組織代謝后產(chǎn)生活性代謝物發(fā)揮作用，如

天麻中的天麻素吸收入血后分解為天麻苷元，發(fā)揮鎮(zhèn)靜、

抗驚厥作用現(xiàn)在是9頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五5.排泄

中藥可吸收成分在體內(nèi)經(jīng)吸收、分布、代謝后，最終以原形或代謝產(chǎn)物經(jīng)不同途徑排出體外

研究?jī)?nèi)容：主要排泄途徑如經(jīng)尿、糞、膽汁排泄

的比例及排泄速率

尿中有效成分的原型和/或活性代謝物

有無(wú)腎小管主動(dòng)分泌和被動(dòng)再吸收

腎功能不全時(shí)對(duì)排泄的影響

經(jīng)膽汁排泄的藥物有無(wú)肝腸循環(huán)如：人口服中藥復(fù)方麻黃湯煎液，發(fā)現(xiàn)：麻黃生物堿除一小部分的甲基麻黃堿以原形排泄外，麻黃堿、偽麻黃堿、甲基偽麻黃堿、去甲基麻黃堿則主要經(jīng)代謝后從尿液排出現(xiàn)在是10頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

二、中藥體內(nèi)藥量動(dòng)態(tài)變化規(guī)律

中藥中可吸收成分在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄使其在不同器官、組織、體液間的濃度不斷發(fā)生著變化，這些變化是一個(gè)隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)過(guò)程為描述這種動(dòng)態(tài)變化，一般采用繪制曲線圖，選配合適的動(dòng)力學(xué)模型，建立數(shù)學(xué)方程，然后計(jì)算出藥動(dòng)學(xué)參數(shù)現(xiàn)在是11頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

1.中藥時(shí)量關(guān)系

以時(shí)間為橫坐標(biāo)，藥物的數(shù)量（如血中藥量、血藥濃度、累計(jì)尿藥量）為縱坐標(biāo)，繪制出反應(yīng)藥物（中藥）時(shí)量關(guān)系的曲線，以闡明藥物的體內(nèi)過(guò)程動(dòng)態(tài)變化規(guī)律

A：靜脈注射

B：血管外給藥現(xiàn)在是12頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五基本參數(shù)（1）吸收定量參數(shù)

吸收速率常數(shù)（Ka）：反映吸收的快慢情況

生物利用度（F）：吸收利用的程度

藥峰濃度（Cmax）：指給藥后達(dá)到的最高血藥濃度

藥峰時(shí)間（Tmax）：指給藥后達(dá)到峰濃度所需的時(shí)間

吸收半衰期（t1/2Ka）

血藥濃度曲線下面積（AUC）（2）分布定量參數(shù)

表觀分布容積（Vd）：表示藥物在體內(nèi)分布程度的

假想容積，可反映中藥分布

的特點(diǎn)現(xiàn)在是13頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五（3）消除定量參數(shù)

消除速率常數(shù)（Ke）：指單位時(shí)間內(nèi)藥物消除的

百分率，可反映消除的快

慢，Ke大，消除速率越快

消除半衰期（t1/2）：一般指血漿半衰期，也反

映藥物消除的快慢程度，

與Ke關(guān)系式為：

t1/2=0.693/Ke

清除率（CL）：指體內(nèi)各消除器官（腎、肝、

膽…）在單位時(shí)間內(nèi)有多少體液

中的藥物被清除。它也反映藥物

消除的快慢，與Ke、Vd的關(guān)系為

CL=Ke×Vd

平均滯留時(shí)間（MRT）現(xiàn)在是14頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

多次給藥時(shí)，還可計(jì)算出：

（１）穩(wěn)態(tài)血藥濃度（Css，坪值）：是藥物多次

給藥后血藥濃度上升達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)的濃

度，一般需經(jīng)4-5個(gè)t1/2基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)水

平，此時(shí)的血藥濃度呈水平波動(dòng)，故有最

大穩(wěn)態(tài)血藥濃度和最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度之分（２）平均坪值濃度（）：是指穩(wěn)態(tài)時(shí)間隔τ

內(nèi)的血藥濃度在最大和最小之間的“平

均”值，若在單位時(shí)間內(nèi)用藥量不變，不

論如何分次給藥，穩(wěn)態(tài)水平的均值是不變的（３）負(fù)荷劑量（Xo*）：首次給藥就能達(dá)到穩(wěn)態(tài)

血藥濃度的劑量這些參數(shù)的測(cè)定主要適用于單一成分的藥代動(dòng)力學(xué)研究現(xiàn)在是15頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，進(jìn)入體內(nèi)產(chǎn)生藥效的成分可能多樣，其體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為也各不相同A，B，C，D，E，F(xiàn)為各種成分現(xiàn)在是16頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

如何對(duì)中藥及其復(fù)方中多種成分或“活性分子群”進(jìn)行吸收、分布、代謝和排泄的分析，更科學(xué)地對(duì)中藥復(fù)方進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，正是目前探索的問(wèn)題—提出整合藥動(dòng)學(xué)假說(shuō)現(xiàn)在是17頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五2.中藥時(shí)效關(guān)系

藥物的時(shí)效關(guān)系取決于時(shí)量關(guān)系，尤其是直接取決于藥物作用靶部位的時(shí)量關(guān)系

化學(xué)藥：通過(guò)時(shí)量關(guān)系推測(cè)時(shí)效關(guān)系

中藥及其方劑：因難以測(cè)定血藥濃度，故測(cè)定

體內(nèi)效應(yīng)（藥效和毒效）探求中藥的時(shí)效關(guān)系，

再間接推算藥物的時(shí)量關(guān)系

－－是我國(guó)學(xué)者提出的“生物效應(yīng)法”現(xiàn)在是18頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五3.中藥時(shí)量關(guān)系和時(shí)效關(guān)系的聯(lián)合研究

中藥復(fù)方單獨(dú)進(jìn)行時(shí)量關(guān)系或時(shí)效關(guān)系研究，均難于全面合理地闡明中藥復(fù)方的藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律，因此有學(xué)者將這兩種方法結(jié)合起來(lái)：建立中藥中多種有效成分中藥PK-PD同步分析的統(tǒng)一模型，探討血藥濃度為指標(biāo)的PK與以生物效應(yīng)為指標(biāo)的PD的相關(guān)性研究現(xiàn)在是19頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五§２中藥藥動(dòng)學(xué)的基本特點(diǎn)一、中藥藥動(dòng)學(xué)的辨證觀思想

多種假說(shuō)：“證治藥動(dòng)學(xué)”、“辨證藥動(dòng)學(xué)”

實(shí)驗(yàn)：GC法測(cè)定速效救心丸中冰片在冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者體內(nèi)的血藥濃度，結(jié)果：

冠心病人的AUC顯著增加，Cmax明顯高于健康人

原因：冠心病心絞痛在中醫(yī)辨證屬胸痹的范疇，

患者由于血管狹窄、血液黏度增高、血流

減慢

在服用冰片后，冰片在其體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速率

和代謝速度比在正常人體內(nèi)慢，結(jié)果使得

血藥濃度增高和AUC值增大

現(xiàn)在是20頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、中藥藥動(dòng)學(xué)的整體觀思想如：?jiǎn)挝端帲ó?dāng)歸）與復(fù)方（當(dāng)歸芍藥散）－－測(cè)定阿魏酸體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)變化結(jié)果：

１.相同：符合二室模型，Tmax、t1/2無(wú)較大差異

2.明顯不同：復(fù)方的Cmax和AUC較高，CL較低結(jié)論：★當(dāng)歸芍藥散能增加阿魏酸吸收，提高生物利用度★當(dāng)歸芍藥散在臨床配伍用藥具有合理性現(xiàn)在是21頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、中藥藥動(dòng)學(xué)的差異性

（一）種屬差異

如：以大黃素進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：

掌葉大黃唐古特大黃血Tmax2h3h尿Tmax6h8h（二）個(gè)體差異

年齡、性別、精神狀態(tài)、體質(zhì)現(xiàn)在是22頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五四、中藥時(shí)效關(guān)系的不明確性

中藥粗制劑成分復(fù)雜，時(shí)效關(guān)系不明，如何確定中藥何時(shí)達(dá)峰呢？

粗略估算：

起效較快的中藥：給動(dòng)物灌胃后1～2h內(nèi)采血

起效較慢的中藥：每天2次灌胃，連續(xù)給藥5天，

第6天給藥1次后1～2h采血

－－可獲得較高的血藥濃度現(xiàn)在是23頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五五、中藥量效關(guān)系的復(fù)雜性

有效成分：量效關(guān)系較明確

如：附子中去甲烏藥堿

濃度：1×10-9～5×10-8g/mL，

蟾蜍離體心臟收縮幅度增加：22%～98%

心排出量增加：15%～80%大多數(shù)中藥尤其是粗制劑：量效關(guān)系很難發(fā)現(xiàn)

★實(shí)驗(yàn)方法學(xué)的問(wèn)題

★中藥存在作用的對(duì)抗性成分

大鼠iv.刺人參皂苷平均動(dòng)脈壓10mg/kg↓30、100mg/kg↑現(xiàn)在是24頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五§３中藥藥動(dòng)學(xué)研究方法一、中藥體內(nèi)過(guò)程研究方法1.吸收研究方法

中藥?？诜o藥，胃腸道是主要的吸收途徑研究方法：在體腸回流法、在體腸灌流法

外翻腸囊法、

腸襻法

分離腸黏膜法、Caco-2細(xì)胞模型法現(xiàn)在是25頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五2.分布研究方法

測(cè)定吸收相、平衡相、分布相和消除相各組織臟器的藥物濃度

如馬錢(qián)子體內(nèi)的分布實(shí)驗(yàn)：

√給藥方法：小鼠灌胃和腹腔注射

√取不同時(shí)間的血液、心、肝、脾、肺、腎、腦

、肌肉等組織和器官，采用雙波長(zhǎng)紫外分光光

度法檢測(cè)士的寧的含量

√結(jié)果：分布首位是心，其次為腎、肺、腦、肝

、肌肉、脾，最后為血液現(xiàn)在是26頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五3.代謝研究方法（1）體內(nèi)代謝研究方法

中藥給藥后，可對(duì)整體動(dòng)物的血、尿、糞或膽汁等體液或組織進(jìn)行分析

常用分析儀器：HPLC、紫外、紅外、質(zhì)譜、核磁共振等方法對(duì)有效成分的代謝物進(jìn)行分析，闡明代謝物的結(jié)構(gòu)，推斷可能的代謝途徑（2）體外代謝研究方法

①肝微粒體體外溫孵法

②重組P450酶體外溫孵法

③肝細(xì)胞體外溫孵法

④離體肝灌流法

⑤肝切片法現(xiàn)在是27頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五4.排泄研究方法（1）尿和糞便的排泄

收集一段時(shí)間的尿、糞便，測(cè)定其濃度，即可獲

得中藥從尿、糞便的排泄情況（2）膽汁排泄

動(dòng)物麻醉后作膽管插管引流，待動(dòng)物清醒后以各

種途徑給藥，并以合適的時(shí)間間隔分段收集膽汁

，測(cè)定其中藥原形物及代謝物，以此可獲得中藥

從膽汁的排泄情況現(xiàn)在是28頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五二、中藥血藥濃度研究方法1.直接血藥濃度法

適合已分離提純的中藥活性成分－－與化學(xué)藥物研究相同2.中藥效應(yīng)成分血藥濃度法

給予單味中藥或復(fù)方中藥，不同時(shí)間測(cè)定血中有

效成分濃度，計(jì)算這些成分的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，

用以說(shuō)明中藥單、復(fù)方的吸收、分布、代謝和排

泄等特點(diǎn)如：茵陳五苓散：6，7-二甲基香豆素為指標(biāo)

銀黃制劑：黃芩苷和氯原酸為指標(biāo)

小柴胡湯：甘草次酸和黃芩苷為指標(biāo)現(xiàn)在是29頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五一室模型

C=C0e-Kt

lgC=lgC0-

求參數(shù)值1、K值⑴先在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上數(shù)據(jù)描點(diǎn)，看是否為直線⑵若為直線，得斜率為–，截距為lgC。LgCt回歸方程：lg回歸方程：Lg

=a+bt

K=-2.303b

C0=10aCt現(xiàn)在是30頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五

2、半衰期(halflife，t1/2)t1/2=

3、分布容積(Volumeofdistribution，V或Vd)V=

V可表示藥物的分布程度，稱(chēng)之為表觀分布容積，而分布容積V隨體重而變化，如按單位體重表示，稱(chēng)之分布系數(shù)ΔV

ΔV=現(xiàn)在是31頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五3.群體血藥濃度法

應(yīng)用藥代動(dòng)力學(xué)基本原理結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)分析研究某一

群體藥代動(dòng)力學(xué)（populationpharmacokinetics

，PPK）的方法

★通常血藥濃度采樣只有幾個(gè)點(diǎn)，利用其稀疏數(shù)據(jù)

來(lái)研究群體的特征和變異性4.中藥毒代動(dòng)力學(xué)血藥濃度法

運(yùn)用藥代動(dòng)力學(xué)的原理和方法定量地研究毒性劑量

下藥物在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過(guò)程

和特點(diǎn)，進(jìn)而探討藥物毒性發(fā)生和發(fā)展的規(guī)律性

現(xiàn)在是32頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五三、中藥生物效應(yīng)研究方法（藥理效應(yīng)法、毒理效應(yīng)法、微生物法等）藥理效應(yīng)法

以中藥的效應(yīng)強(qiáng)度，包括量效關(guān)系、時(shí)效關(guān)系為基礎(chǔ)的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法★效量半衰期法

*T1/2β：血藥濃度半衰期

*T1/2E：生物半衰期或藥效半衰期

*T1/2ED：效量半衰期----體內(nèi)有效藥量的半衰期

效量是指原形藥及其體內(nèi)的具有相同藥理

活性的所有代謝產(chǎn)物的總量，且其代謝產(chǎn)

物的量是以原形藥的等效量表示的現(xiàn)在是33頁(yè)\一共有39頁(yè)\編輯于星期五方法與步驟1．建立量效曲線

將動(dòng)物隨機(jī)分組，以臨床用藥的等效劑量為基礎(chǔ)，按適當(dāng)?shù)牡缺汝P(guān)系向上向下各取2～3個(gè)劑量按臨床給藥途徑給藥，紀(jì)錄各劑量組的藥物效應(yīng)，以對(duì)數(shù)劑量為橫座標(biāo)，藥物效應(yīng)百分率的機(jī)率單位為縱座標(biāo)，進(jìn)行直線回歸，得回歸方程，Y=Ａd+ＢdX

Ａd、Ｂd分別為量效直線的截