心臟保護(hù)高血壓的重要治療策略

心臟保護(hù)高血壓的重要治療策略第1頁/共51頁心臟保護(hù)－高血壓的重要治療策略第2頁/共51頁心血管事件鏈?zhǔn)且幌盗幸圆±砩頌橹骶€，

將心血管危險因子和臨床疾病連接而成的鏈條DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

第3頁/共51頁高血壓靶器官損害的根本原因是血管的病變UnderwrittenbyNovartis.2005AnatomicaltravelogueInc.JaniBetal.PostgradMedJ2006;82:357-62.CameronJDetal.DiabetesCare2003;26:2133-8.正常老化5歲25歲50歲75歲

疾病狀態(tài)加速老化動脈隨年齡增長逐漸硬化；糖尿病或高血壓等疾病狀態(tài)會降低動脈的彈性并加速動脈硬化進(jìn)程；糖尿病患者的動脈比非糖尿病患者平均提早老化10年；第4頁/共51頁AngII：AT1和AT2

受體SiragyH.AmJHypertens.2000;13:62S–67S.ARB阻斷AT2AT1ARB刺激血管收縮醛固酮釋放氧化應(yīng)激加壓素釋放交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）興奮腎素釋放減少腎Na+

和H2O重吸收細(xì)胞生長和增殖血管舒張抗增殖細(xì)胞凋亡抗利尿/抗尿鈉排泄舒緩激肽生成NO釋放第5頁/共51頁AngII可能對于血管的影響血管損傷在組織水平由旁路介導(dǎo)的血管緊張素II的生成局部血管緊張素II生成增多血管的重構(gòu)血壓升高DzauVJ.JCardiovascPharmacol.1993;22(suppl5):S1-S9.第6頁/共51頁AngII和血管重構(gòu)AngII血管肥厚血管順應(yīng)性后負(fù)荷M/L比率血管纖維化MLMLWeirMR,DzauVJ.AmJHypertens.1999;12:205S–213S.M：media，血管中膜L：lumen，血管腔第7頁/共51頁典型病例病例特點老年男性高血壓病史20年糖尿病病史因血壓控制不佳入院造影顯示右腎動脈主干近心段狹窄90％第8頁/共51頁對心血管事件鏈的初始干預(yù)－降壓治療DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

ARBACEICCBβ-Blocker利尿劑第9頁/共51頁心力衰竭各期治療藥物的選擇藥物 A期 B期C期坎地沙坦

H －

HF依普沙坦 H －

－厄貝沙坦 H,DN － －氯沙坦 H,DNCVRisk －奧美沙坦 H －

－

替米沙坦 H －

－CVRisk:未來心血管事件減少；H:高血壓；DN:糖尿病腎??；HF:心力衰竭和無癥狀左室功能障礙；PostMI:心梗后心力衰竭及其他心臟事件減少纈沙坦 H,DN Post-MIPost-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭診療指南：代文?是唯一同時擁有高血壓、心力衰竭、心梗后3個適應(yīng)癥的ARB第10頁/共51頁代文在降壓治療中的應(yīng)用第11頁/共51頁比較代文?

、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效氯沙坦50mg/d安慰劑替米沙坦40mg/d代文?

80mg/d048101416202226周安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑研究目的:

采用24小時動態(tài)血壓監(jiān)測比較纈沙坦、氯沙坦和替米沙坦的降壓療效研究設(shè)計：

隨機(jī)、雙盲、安慰劑和活性藥物對照、交叉研究，為期26周研究對象

30例輕至中度高血壓患者，（坐位舒張壓≥95mmHg且≤115mmHg，平均年齡52歲）治療方案代文80mg/d或氯沙坦50mg/d或替米沙坦40mg/d或安慰劑治療，治療期4周，安慰劑洗脫期2周FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63(1):1-14第12頁/共51頁**0-3-6-9-12*******24小時2周4周2周4周2周4周白天夜間*p<0.01**p<0.05vs氯沙坦和替米沙坦FogariR,etal.CurrTherRes,2002,63(1):1-14與氯沙坦和替米沙坦相比，代文?可獲得更迅速、顯著和平穩(wěn)的降壓療效平均舒張壓下降值（mmHg）氯沙坦50mg/d替米沙坦40mg/d代文?

80mg/d研究結(jié)果：第13頁/共51頁比較代文?和厄貝沙坦的降壓療效研究對象：

40例輕至中度原發(fā)性高血壓患者，坐位舒張壓>95且<115mmHg，平均51歲，男性和女性各占50%試驗設(shè)計：隨機(jī)、開放、交叉研究，治療期4周，安慰劑洗脫期2周，共為期12周主要終點：比較纈沙坦和厄貝沙坦的降壓療效次要終點：心率、平滑指數(shù)和谷峰比值治療方案：安慰劑纈沙坦80mg厄貝沙坦150mg2周10周4周厄貝沙坦150mg6周纈沙坦80mg安慰劑Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:789-970第14頁/共51頁代文?降壓療效與厄貝沙坦相當(dāng)研究結(jié)果：4周時24小時血壓較基線下降值(mmHg)舒張壓-9.5-9.7代文

80mg收縮壓厄貝沙坦

150mg-10.5-10.5代文80mg厄貝沙坦150mgP<0.001vs安慰劑Malaccoetal.CurrTherRes2000;61:789-97P=NSP=NS第15頁/共51頁比較代文?

、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦的降壓療效

研究目的:

比較代文、氯沙坦、厄貝沙坦和坎地沙坦的降壓療效

研究設(shè)計：隨機(jī)、雙盲、交叉研究，治療期12周，洗脫期2周，總共為期58周

研究對象

40例輕至中度高血壓患者，坐位舒張壓大于90mHg，小于105mmHg

治療方案第1部分：代文80mg/d，或氯沙坦50mg/d，或厄貝沙坦150mg/d，或坎地沙坦8mg/d

第2部分：如患者在第6周時血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓>90mmHg或舒張壓下降值<10mmHg），則劑量加倍Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79第16頁/共51頁第1部分：在整個研究期間接受推薦的起始劑量，代文?80mg,氯沙坦50mg,伊貝沙坦150mg,坎地沙坦8mg第2部分：每次治療6周后，如果DBP>90mmHg或DBP降低幅度<10mmHg劑量加倍拉丁方設(shè)計0416183032444658周×2×2×20416183032444658周第1部分n=20氯沙坦厄貝沙坦坎地沙坦代文?安慰劑洗脫入組第2部分n=20安慰劑洗脫入組安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑安慰劑Fogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79第17頁/共51頁拉丁方試驗證實

沒有其他ARB降壓的強(qiáng)效性超越代文?不同ARB治療后的血壓下降值(mmHg)舒張壓-9.8-6.9收縮壓-14.1-9.9代文80mg氯沙坦

50mg厄貝沙坦

150mg代文80mg氯沙坦

50mg厄貝沙坦

150mg-13.8-9.9-7.9-10.8坎地沙坦8mg坎地沙坦8mgP<0.05P=NSP<0.05P=NSFogarietal.CurrTherRes2000;61(10):669-79第18頁/共51頁舒張壓收縮壓P=NS代文

80mg/d依那普利20mg/dMallionetal,BloodPressMonit1997;2:179-84結(jié)論：治療8周，單倍劑量代文降壓療效與雙倍劑量依那普利相當(dāng)，代文組血壓達(dá)標(biāo)率60.6%，依那普利組52.6%代文?降壓療效與雙倍劑量的依那普利相當(dāng)-13.2-12.0-17.2-17.7P=NS多中心、隨機(jī)、雙盲、對照研究，納入189例單純性原發(fā)性高血壓患者，坐位舒張壓>95且<115mmHg

，分別接受代文80mg/d或依那普利20mg/d治療，第8周時如血壓未達(dá)標(biāo)（舒張壓95）則加用氫氯噻嗪12.5mg/d，治療期共12周治療8周血壓較基線值的改變(mmHg)第19頁/共51頁比較代文?和氨氯地平的降壓療效研究目的:

比較代文、代文/氫氯噻嗪與氨氯地平的降壓療效研究設(shè)計：多中心、雙盲、隨機(jī)、對照研究，為期12周研究對象

690例原發(fā)性高血壓患者，血壓≥160/95mmHg治療方案代文80mg/d或氨氯地平5mg/d，治療4周，如血壓未得到控制，則調(diào)整用藥至代文/氫氯噻嗪80/12.5mg/d或氨氯地平10mg/dPalatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-6第20頁/共51頁代文?為主的降壓方案控制血壓的療效

與氨氯地平10mg相當(dāng)研究結(jié)果：舒張壓-19.5-20.2代文80mg(n=342)氨氯地平5mg(n=348)收縮壓-10.1-10.3Palatinietal.JHypertens2001;19(9):1691-6-26.4-26.4-14.3-13.8舒張壓收縮壓0-5-10-15-20-25-304周12周血壓較基線變化值（mmHg）代文/氫氯噻嗪80/12.5mg氨氯地平5-10mg342例接受代文治療的患者中，42.6%接受復(fù)代文治療；348例接受氨氯地平5mg治療的患者中，38.1%接受氨氯地平10mg治療，治療組間P=NS第21頁/共51頁EffectofAT1receptorblockadeonendothelialfunctioninessentialhypertension

AT1受體阻滯劑對原發(fā)性高血壓患者血管內(nèi)皮功能的影響

KlingbeilAU,etal.DepartmentofMedicineIV,UniversityofErlangen-Nümberg,Erlangen-Nürnberg,Germany

研究目的:

比較代文、氫氯噻嗪和安慰劑對高血壓患者內(nèi)皮功能的影響研究對象：隨機(jī)入選60例血膽固醇正常、伴內(nèi)皮功能受損的原發(fā)性高血壓患者試驗設(shè)計隨機(jī)、雙盲、活性藥物與安慰劑對照研究，治療6周主要終點：通過測定NG-單甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量變化評估基礎(chǔ)NO產(chǎn)生和釋放，從而對內(nèi)皮功能進(jìn)行評估治療方案：

隨機(jī)接受代文80mg、氫氯噻嗪25mg或安慰劑治療6周Klingbeiletal.AmJHypertens2003;16:123–8第22頁/共51頁代文?增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和釋放，改善血管內(nèi)皮功能*NG-單甲基-L-精氨酸為一氧化氮合酶抑制劑，可抑制NO合成從而引起血管收縮，刺激動脈后如血管收縮程度較正常減弱，說明NO活性減弱KlingbeilAU,etal.AmJHypertens2003;16:123–8–0.6–0.4–0.200.2代文80mg

HCTZ25mg安慰劑NG-單甲基-L-精氨酸刺激后前臂血流量變化*(mL/min/100mL)服用氫氯噻嗪治療無明顯變化–0.6?

(n=20)0.2

(n=20)(n=20)?p<0.05vs安慰劑

主要研究結(jié)果：結(jié)論：兩活性藥物治療組血壓控制相同，代文較氫氯噻嗪顯著增加內(nèi)皮NO的產(chǎn)生和釋放，說明代文改善內(nèi)皮功能作用獨立于降壓之外第23頁/共51頁ComparativeEffectsofValsartan

VersusAmlodipineonLeftVentricular

MassandReactiveOxygenSpecies

FormationbyMonocytesinHypertensive

PatientsWithLeftVentricular

Hypertrophy

比較纈沙坦和氨氯地平對左室肥厚患者左心室質(zhì)量和活性氧簇的影響

YasunariK,MD,PHD;Osaka,Japan研究目的:

比較代文和氨氯地平對左室肥大（主要終點）和炎性標(biāo)記物如單核細(xì)胞活性氧簇（ROS）形成及CRP水平的影響研究對象：隨機(jī)入選日本104例伴左室肥大的高血壓患者，平均年齡63歲，血壓≥140/90mmHg試驗設(shè)計前瞻性、隨機(jī)、雙盲研究，安慰劑導(dǎo)入期4周，隨訪8個月主要終點：左心室質(zhì)量變化次要終點：單核細(xì)胞活性氧簇形成及CRP水平變化治療方案：

雙盲安慰劑導(dǎo)入期4周，隨機(jī)接受代文80mg或氨氯地平5mg治療8個月YasunariK,etal.JACC2004;43:2116-23第24頁/共51頁代文?顯著降低左心室質(zhì)量指數(shù)，減輕左室肥厚Yasunarietal.JACC2004;43:2116-238個月時LVMI較基線平均變化率(%)代文80mg/d(n=50)-16.0%*氨氯地平

5mg/d(n=50)-1.2%-16.0-12.0-8.0-4.00.0*P<0.01vs氨氯地平16%

主要研究結(jié)果：結(jié)論：兩治療組血壓控制相同，代文較氨氯地平顯著降低左心室質(zhì)量指數(shù)，說明代文改善左室肥厚的作用獨立于降壓之外第25頁/共51頁代文降壓治療作用的評價代文可獲得更迅速、顯著和平穩(wěn)的降壓療效降壓效果在連續(xù)用藥4周后顯現(xiàn)，且隨時間延長加強(qiáng)文獻(xiàn)和個人體會提示無假性耐藥現(xiàn)象，患者依從性好。文獻(xiàn)單藥使用可收縮壓和舒張壓降低幅度在10mmHg左右可提供獨立于降壓治療之外的心血管保護(hù)效果改善動脈內(nèi)皮功能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚對糖代謝和脂代謝無不良影響推薦纈沙坦（代文）與CCB（如：氨氯地平）聯(lián)合應(yīng)用第26頁/共51頁代文?心臟保護(hù)的循證證據(jù)解讀DzauV,etal.AmHeartJ1991;121:1244-63DzauV,etal.Circulation2006;114:2850-70危險因素高血壓糖尿病動脈粥樣硬化左室肥厚心肌梗死左室重構(gòu)心室擴(kuò)張終末期心臟病死亡充血性心力衰竭

ARBACEIβ-Blocker第27頁/共51頁代文?心臟保護(hù)的循證證據(jù)解讀Val-HeFT研究：代文是第一個被證實對心衰患者具有長期益處的ARBARB治療心力衰竭的里程碑VALIANT研究：代文是唯一被證實具有挽救心?；颊呱嫣幍腁RB第28頁/共51頁ValsartanHeartFailureTrial

Val-HeFT研究研究目的:

評估在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療的基礎(chǔ)上加用纈沙坦對心力衰竭患者心血管發(fā)病率、死亡率和生活質(zhì)量的長期影響研究對象：

5,010例隨機(jī)入選的心力衰竭患者，年齡≥18歲，平均年齡62.7歲，NYHA分級II-IV級，伴左心室功能障礙（EF<40%）和左心室擴(kuò)張（舒張末期短軸內(nèi)徑>2.9cm/m2）試驗設(shè)計隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲、平行組研究，安慰劑導(dǎo)入期2-4周，平均隨訪23個月

主要終點：死亡率及聯(lián)合死亡率和發(fā)病率（包括猝死復(fù)蘇、因心力衰竭住院或院外應(yīng)用靜脈正性肌力藥和血管擴(kuò)張劑4小時以上）

次要終點：射血分?jǐn)?shù)、NYHA心功能分級、生活質(zhì)量評分、心衰癥狀和體征Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.第29頁/共51頁5010例心力衰竭患者

18歲;EF<40%;NYHAII–IV利尿劑(85%),地高辛(67%),-阻滯劑(35%)

ACE抑制劑(93%)纈沙坦

40mgbid調(diào)整至160mgbid隨機(jī)分組接受標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療≥2周安慰劑Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.

治療方案：

所有患者入組前均接受2周以上的標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療（包括ACEI、β阻滯劑、利尿劑和地高辛）；入組后在原治療基礎(chǔ)上加用安慰劑或代文40mg每天2次，每2周劑量加倍直至目標(biāo)劑量160mg每天2次第30頁/共51頁代文?顯著降低聯(lián)合死亡率和發(fā)病率13.2%0657075808590950369121518212427代文組（n=2511）安慰劑組（n=2499）100月無事件概率(%)p=0.00913.2%

Val-HeFT研究結(jié)果：Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.第31頁/共51頁代文?顯著降低因心力衰竭住院危險27.5%0657075808590950369121518212427100p<0.00001月無事件概率（%）27.5%代文組（n=2511）安慰劑組（n=2499）Cohnetal.NEnglJMed2001;345:1667-1675.

Val-HeFT研究結(jié)果：第32頁/共51頁對未服用ACEI的患者，

代文?顯著降低聯(lián)合死亡率和發(fā)病率44%Maggionietal.JACC2002;40:1414-14210.4000.4860.5710.6570.7430.8290.91403691215182124271.000月無事件概率（%）代文組(n=185)安慰劑組(n=181)44%366例未服用過ACEI的心力衰竭患者HR=0.56;95%Cl0.39-0.81p<0.001

Val-HeFT研究結(jié)果：第33頁/共51頁對服用ACEI但未服用β阻滯劑的患者，

代文?顯著降低聯(lián)合死亡率和發(fā)病率18%3034例服用ACEI而未服用β阻滯劑的心力衰竭患者Krumetal.EurJHeartFail2004;6:937-945無事件概率(%)?302724211815129630405060708090100代文組(n=1,532)安慰劑組(n=1,502)HR=0.82;95%Cl0.72-0.92月p=0.00218%

Val-HeFT研究結(jié)果：第34頁/共51頁月安慰劑組基線=472pg/ml代文組基線=456pg/mln=1894n=1713n=840n=1855n=1635n=816041224

–10010203040P=0.003

血漿NE較基線變化(pg/mL)P=0.002P=0.0005代文?降低血漿去甲腎上腺素水平

Val-HeFT研究結(jié)果：LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.第35頁/共51頁n=844n=1890n=1710n=1850n=1633n=823P<0.001P<0.001P<0.001–40–30–20–1001020041224時間(月)安慰劑組基線=177.6代文組基線=183.5血漿BNP較基線變化(pg/mL)LatiniRetal.Circulation.2002.106;2454-2458.血漿

BNP

隨時間變化代文?降低血漿腦鈉素水平

Val-HeFT研究結(jié)果：第36頁/共51頁代文?降低血漿醛固酮水平n=1749n=1541n=731n=1718n=1459n=727041224P<.00001P<.00001P<.00001

?10010203040?40?30?20n=2025n=2023Time(months)安慰劑基線=150.23代文基線=137.45血漿醛固酮較基線變化(pg/mL)CohnJNetal.Circulation.2003;108:1306-1309.

Val-HeFT研究結(jié)果：第37頁/共51頁Wongetal.JACC2002;40:970-975。代文?顯著改善左心室結(jié)構(gòu)、功能及射血分?jǐn)?shù)左心室舒張期內(nèi)徑變化(cm/m2)安慰劑組(n=2,499)射血分?jǐn)?shù)變化(%)-0.12-0.08-0.040.004個月12個月18個月24個月研究結(jié)束p=0.00006p=0.00032p=0.00001p=0.03176p=0.000023.05.0p=0.00023p<0.00001p=0.00002p=0.03368p=0.0007501.0代文組(n=2,511)Val-HeFT超聲心動圖研究

Val-HeFT研究結(jié)果：第38頁/共51頁Val-HeFT研究結(jié)論在標(biāo)準(zhǔn)抗心衰治療基礎(chǔ)上加用代文，可顯著降低心衰患者聯(lián)合死亡率和發(fā)病率，顯著降低因心衰住院危險代文對于未服用ACEI及未服用β阻滯劑的患者，獲益更加明顯，對不能耐受ACEI的患者，可用ARB代替。代文降低心衰患者血漿去甲腎上腺素、腦鈉素及醛固酮水平，緩解心衰臨床進(jìn)展代文改善心衰患者心室結(jié)構(gòu)、功能及射血分?jǐn)?shù)，明顯改善心衰患者的生活質(zhì)量

第39頁/共51頁VALsartanInAcuteMyocardialiNfarctionTrial

VALIANT研究研究目的:

比較代文、卡托普利和二者聯(lián)用長期治療心梗后高?；颊叩挠行院桶踩匝芯繉ο螅弘S機(jī)入選14,703例患者，平均年齡64.8歲，心梗發(fā)作≥12小時且≤10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障礙（超聲心動圖顯示EF35%或左心室造影EF40%）；收縮壓>100mmHg，血清肌酐<2.5mg/dL試驗設(shè)計前瞻性、隨機(jī)、多中心、多國、雙盲研究，平均隨訪24.7個月

主要終點：全因死亡率

次要終點：心血管死亡、復(fù)合心血管死亡和非致死性心血管事件（包括心肌梗死、因心衰住院、心臟停博復(fù)蘇和卒中）Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.第40頁/共51頁Lancet.2002;360:752–760.AmJCardiol.1991;68:70D–79D.Lancet.1993;342:821–828.NEnglJMed.1995;333:1670–1676.Dataonfile.NovartisPharmaceuticals.SAVEAIRETRACEOPTIMAALVALIANT2,2311,9861,7495,47714,70302,0004,0006,0008,00010,00016,00012,00014,000評價心梗后患者心臟保護(hù)作用的大型研究

第41頁/共51頁治療方案：

代文，20-160mg，每天兩次；或卡托普利，6.25-50mg，每天三次；或代文，20-80mg，每天兩次，加用卡托普利，6.25-50mg，每天三次。三個月內(nèi)劑量逐漸增至最大耐受劑量主要終點：全因死亡率次要終點：心血管死亡率和發(fā)病率其它終點：安全性和耐受性卡托普利50mgtid(n=4,909)代文160mgbid(n=4,909)14,703例患者，平均年齡64.8歲，心梗發(fā)作≥12小時且≤10天，伴有心力衰竭和/或左室功能障礙–

SAVE,AIRE

或TRACE試驗入選條件雙盲、活性藥物對照、逐步滴定平均隨訪24.7個月卡托普利50mgtid+代文80mgbid

(n=4,885)Pfefferetal.NEnglJMed2003;349:1893–1906第42頁/共51頁代文?改善高?；颊咝难苻D(zhuǎn)歸作用與卡托普利相當(dāng)心血管死亡、心肌梗死或心衰(3,096事件)心血管死亡、心梗、心衰、心臟停博復(fù)蘇、卒中

(3,253事件)1危險比

(97.5%CI)0.81.21.13p值(非劣效性)非劣效性檢驗界值p值心血管死亡(1,657事件)心血管死亡或心衰

(2,661事件)心血管死亡或心肌梗死(2,234事件)0.001<0.001<0.001<0.001<0.0010.620.250.510.200.25卡托普利優(yōu)于代文代文優(yōu)于卡托普利Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.

VALIANT研究結(jié)果：第43頁/共51頁代文?降低心肌梗死高?；颊咚劳雎?5%死亡率危險比利于有效藥物利于安慰劑0.512三項研究的聯(lián)合死亡率TRACESAVEAIREVALIANT(歸因分析)纈沙坦可保留卡托普利99.6%的生存利益25%Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.

VALIANT研究結(jié)果：14703例第44頁/共51頁事件率（%）代文?因不良事件中斷治療的患者比率低于卡托普利卡托普利組00.10.20.30.4061218243036時間（月）所有原因中斷治療因不良事件中斷治療代文/卡托普利組**代文組*Pfefferetal.

NEnglJMed

2003;349:1893–1906.*p