中藥臨床藥動(dòng)

第一節(jié)中藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)概念

一、以臨床病人為研究對(duì)象二、研究?jī)?nèi)容治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）---肝腎功能損害者，防止藥物無(wú)效或中毒藥物相互作用對(duì)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的影響第一頁(yè)，共118頁(yè)。臨床藥物動(dòng)力學(xué)是隨著藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展而興起和發(fā)展的。隨著實(shí)踐的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到藥物的療效與毒性不僅與藥物的:化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、配方、劑型、制備工藝、給藥途徑等劑型因素有關(guān)，而且與病人的各種生物因素有著密切關(guān)系。第二頁(yè)，共118頁(yè)。許多藥物的體內(nèi)過(guò)程存在著:種族差異、性別差異、年齡差異、生理和病理?xiàng)l件的差異、以及遺傳因素的差異等，因此給藥后不僅個(gè)體間存在血藥濃度的差異，即使同一個(gè)體，在不同的情況下服用同一藥物，其血藥濃度水平也會(huì)產(chǎn)生很大的波動(dòng)，從而造成藥物的療效與毒副作用波動(dòng)。第三頁(yè)，共118頁(yè)。目前中藥藥理學(xué)和治療學(xué)參考書(shū)上推薦的藥物劑量，大都是平均劑量。事實(shí)上，只有安全低毒的藥物按照既定的平均劑量給藥后，才能使用藥者獲得滿(mǎn)意的療效。一些治療指數(shù)比較窄的藥物按平均劑量給藥后，往往使一部分病人療效滿(mǎn)意，另一部分病人因?yàn)閯┝坎蛔愣熜Р患?，還有一部分病人因劑量過(guò)大而發(fā)生中毒。特別是當(dāng)某些病人體內(nèi)器官病變?nèi)绺文I功能障礙時(shí)，藥物無(wú)效或中毒現(xiàn)象更易發(fā)生。第四頁(yè)，共118頁(yè)。因此必需通過(guò)中藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究，把握藥物在體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)或藥理效應(yīng)監(jiān)測(cè)，使給藥方案?jìng)€(gè)體化，從而提高藥物療效、降低藥物毒副反應(yīng)。藥學(xué)工作人員必須和臨床工作人員密切配合，臨床藥物動(dòng)力學(xué)也是現(xiàn)代藥學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)密切結(jié)合的產(chǎn)物。第五頁(yè)，共118頁(yè)。中藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)是以臨床病人為研究對(duì)象，探討中藥通過(guò)各種途徑進(jìn)入人體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律及其影響因素，并指導(dǎo)臨床合理用藥的科學(xué)。它是臨床藥學(xué)的一個(gè)重要研究?jī)?nèi)容，包括:治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）、藥物相互作用對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的影響等方面的內(nèi)容，對(duì)制定合理的給藥方案，以最大限度發(fā)揮藥物的療效，確保病人的用藥安全具有重要意義。第六頁(yè)，共118頁(yè)。三、需進(jìn)行臨床藥動(dòng)學(xué)研究的藥物：（1）同一劑量下，病人間藥動(dòng)學(xué)行為差異很大的藥物，如三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥。（2）具有非線(xiàn)性動(dòng)力學(xué)特征的藥物，尤其是非線(xiàn)性發(fā)生在治療劑量范圍內(nèi)，如苯妥英鈉。（3）治療指數(shù)小，毒副作用反應(yīng)強(qiáng)的藥物，如強(qiáng)心苷類(lèi)、茶堿、馬錢(qián)子、雷公藤等。

第七頁(yè)，共118頁(yè)。（4）患者存在胃腸道、肝腎疾病，影響藥物體內(nèi)過(guò)程。（5）常規(guī)劑量下未見(jiàn)療效或出現(xiàn)毒副反應(yīng)，以臨床藥動(dòng)學(xué)手段分析原因。（6）懷疑合并用藥而出現(xiàn)的異常反應(yīng)。（7）診斷或處理藥物過(guò)量或中毒。（8）為確定中藥新藥的群體給藥方案。第八頁(yè)，共118頁(yè)。第二節(jié)研究?jī)?nèi)容與方法一、方法與步驟（一）建立體液樣本中藥物的分析方法（二）體液樣本（主要是血液）的采集（三）數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析（四）根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，用所得到的藥物?dòng)力學(xué)參數(shù)，解決臨床具體問(wèn)題第九頁(yè)，共118頁(yè)。（一）建立體液樣本中藥物的分析方法由于血藥濃度一般在μg甚至ng級(jí)水平，故必須依靠現(xiàn)代分析儀器檢測(cè)，如HPLC、GC、GC-MS等方法。滿(mǎn)意的分析方法，常常不易獲得，可以事先查閱有關(guān)文獻(xiàn)，先體外，后體內(nèi)，逐步實(shí)驗(yàn)。若某藥物的分析方法前人已做過(guò)，可以引用借鑒。不管是引用還是創(chuàng)新的方法都應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)研究，包括線(xiàn)性、靈敏度、回收率、專(zhuān)屬性等，以期了解自已的實(shí)驗(yàn)條件及實(shí)驗(yàn)操作能否滿(mǎn)足對(duì)所分析樣品的要求。分析方法盡可能操作簡(jiǎn)便，分析時(shí)間較短，以適應(yīng)臨床需要。第十頁(yè)，共118頁(yè)。(二)體液樣本（主要是血液）的采集

根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)選擇適宜的時(shí)間間隔取樣，進(jìn)行分析，得出一套藥時(shí)數(shù)據(jù)，力求能全面反映藥-時(shí)曲線(xiàn)的全貌，即應(yīng)包括吸收相、分布相和消除相。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，一般:吸收相及分布相各采樣2~3次，消除相采樣4~10次，總數(shù)為10~15次。第十一頁(yè)，共118頁(yè)。一般來(lái)說(shuō)，采樣期最好:大于5個(gè)消除半衰期，不小于3個(gè)消除半衰期。如果藥物的半衰期未知:采樣需持續(xù)到血藥濃度為峰值濃度1/10~1/20以后，同時(shí)取樣間隔也不宜過(guò)短，尤其是在吸收相。但這在實(shí)驗(yàn)中有時(shí)往往難以做到，對(duì)于那些t1/2長(zhǎng)的藥物更是如此。對(duì)于這些問(wèn)題可應(yīng)用文獻(xiàn)報(bào)道的一點(diǎn)法或重點(diǎn)一點(diǎn)法解決，也可應(yīng)用群體藥物動(dòng)力學(xué)理論及方法，即著名的NONMEM程序法，測(cè)定次數(shù)僅需2~3次即可。第十二頁(yè)，共118頁(yè)。(三)數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析對(duì)上述血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)擬合房室模型，求出血藥濃度與時(shí)間關(guān)系的數(shù)學(xué)表達(dá)式，并進(jìn)一步求出有關(guān)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。第十三頁(yè)，共118頁(yè)。(四)根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康?，?yīng)用所得到的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，解決臨床具體問(wèn)題①設(shè)計(jì)最佳給藥方案：確定每個(gè)患者的給藥方案（用量、用法、給藥間隔、給藥途徑、給藥劑型）。②對(duì)不良反應(yīng)或毒性反應(yīng)做出定量的解釋。③對(duì)同一藥物不同劑型進(jìn)行生物等效性評(píng)價(jià)、或分析藥物配伍的相互作用。第十四頁(yè)，共118頁(yè)。

二、中藥治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）

中醫(yī)院的TDM工作內(nèi)容1、西藥血液濃度測(cè)定分析，制定個(gè)體化用藥方案

如對(duì)兒科病房進(jìn)行茶堿、苯妥英鈉的常規(guī)血液濃度測(cè)定，并對(duì)合并用藥的過(guò)敏反應(yīng)及藥物相互作用后對(duì)血藥濃度影響進(jìn)行了分析，解決臨床實(shí)際問(wèn)題。

第十五頁(yè)，共118頁(yè)。2、中西醫(yī)合并用藥，測(cè)定西藥血藥濃度，分析中西藥配伍時(shí)規(guī)律在中西醫(yī)合并運(yùn)用的治療過(guò)程中，應(yīng)測(cè)定有關(guān)西藥的血藥濃度，分析中西藥配伍時(shí)血藥濃度狀態(tài)，總結(jié)規(guī)律，建立配伍治療病例分析檔案。第十六頁(yè)，共118頁(yè)。3、中藥毒、峻、劇方藥，如大承氣湯等，臨床失陰亡陽(yáng)的虛癥、急癥、重癥辨證擬定給藥方案以中醫(yī)的“證”為基礎(chǔ)辨證炮制辨證服藥服藥監(jiān)護(hù)第十七頁(yè)，共118頁(yè)。第三節(jié)中藥臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)注意的問(wèn)題將藥理效應(yīng)法引入到中醫(yī)臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究領(lǐng)域，很有意義:這不僅因?yàn)橹兴帍?fù)方組成極為復(fù)雜，難以用某些成分的血藥濃度法藥動(dòng)學(xué)參數(shù)去表述，更因?yàn)閺哪撤N意義上講，藥物療效（而不是濃度）才是我們藥物治療所關(guān)心的真正內(nèi)容。中藥的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究，應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)方法，制定具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的試驗(yàn)計(jì)劃，根據(jù)中藥的功能主治，選用或建立與中醫(yī)“證”或“病”相符的病例和試驗(yàn)方法，尤其要注意下述幾個(gè)問(wèn)題。第十八頁(yè)，共118頁(yè)。一、受試者的選擇

以患者為對(duì)象所進(jìn)行的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究，首先要解決受試者納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題。原則：與中醫(yī)“證”或“病”相符國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)：《中醫(yī)病例診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》該套技術(shù)文件共收載了中西醫(yī)病癥221個(gè)，可作為病例入選的標(biāo)準(zhǔn)。

第十九頁(yè)，共118頁(yè)。1.診斷標(biāo)準(zhǔn)常見(jiàn)的幾種值得注意的情況（1）中醫(yī)病名診斷下無(wú)辨證分型。例如，中醫(yī)治療外感有風(fēng)寒、風(fēng)熱等幾個(gè)證型，但有些治療外感的試驗(yàn)藥物，臨床研究的診斷、辨證標(biāo)準(zhǔn)中各種外感證型都選用了，而有的則什么辨證分型也沒(méi)有，這不符合中醫(yī)的辨證論治，組方與辨證分型應(yīng)是有機(jī)的整體。（2）疾病需要明確病情、病型、病程，而在診斷標(biāo)準(zhǔn)中都含糊不清，如燒燙傷的分度，糖尿病的分型等。第二十頁(yè)，共118頁(yè)。2.排除標(biāo)準(zhǔn)排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：（1）兒童或老年（專(zhuān)門(mén)用于兒童或老年的藥物除外）、哺乳、妊娠或正準(zhǔn)備妊娠的婦女（保胎、產(chǎn)后或治療不孕證的藥物除外）等。（2）兼雜病癥，例如合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病、精神性病患（用于以上疾病的藥物除外）等。（3）近期曾采用同類(lèi)藥物治療或服用過(guò)相關(guān)、相拮抗作用的藥物者。第二十一頁(yè)，共118頁(yè)。二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)及觀測(cè)指標(biāo)1.試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)考慮中醫(yī)藥特點(diǎn)。同樣的病，辨證分型可有不同，或同樣的證，涉及的病種可有不同，因而臨床試驗(yàn)的指標(biāo)也不盡相同或同中有異。在試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)根據(jù)具體情況，合理選擇。

2.中藥常具有多方面的療效，應(yīng)選擇合適方法證實(shí)其療效。療效不夠明顯的不宜選做檢測(cè)指標(biāo)。第二十二頁(yè)，共118頁(yè)。3.臨床觀測(cè)指標(biāo)應(yīng)特異性強(qiáng)，敏感性高，重現(xiàn)性好。以定量或半定量的指標(biāo)進(jìn)行觀測(cè)。對(duì)試驗(yàn)方法應(yīng)做詳細(xì)敘述。在臨床觀測(cè)指標(biāo)制定方面常見(jiàn)的問(wèn)題：（1）檢測(cè)指標(biāo)定得過(guò)于簡(jiǎn)單，或缺乏特異性的檢測(cè)指標(biāo)。（2）檢測(cè)指標(biāo)定得超過(guò)臨床實(shí)際，使臨床難以實(shí)施。

第二十三頁(yè)，共118頁(yè)。三、對(duì)研究人員的技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)指出，承擔(dān)臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究工作的主要人員:應(yīng)具有本專(zhuān)業(yè)扎實(shí)的理論基礎(chǔ)和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并應(yīng)受過(guò)臨床藥理學(xué)或臨床科研方法學(xué)的培訓(xùn)。第二十四頁(yè)，共118頁(yè)。實(shí)例天麻鉤藤飲對(duì)肝陽(yáng)上亢證患者腦血流作用的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究中醫(yī)復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)的實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)開(kāi)展，但臨床研究鮮見(jiàn)報(bào)道。藥理效應(yīng)法如何與中醫(yī)臨床辨證施治相結(jié)合，藉以解決中醫(yī)臨床復(fù)方給藥的量化問(wèn)題，是一個(gè)急待探討和解決的難題。本研究通過(guò)經(jīng)顱多普勒(TCD)觀察:天麻鉤藤飲對(duì)肝陽(yáng)上亢證患者:

腦血液流速血阻的作用，探討該復(fù)方在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)過(guò)程。第二十五頁(yè)，共118頁(yè)。1.資料與方法1.1臨床資料1.1.1一般資料：共測(cè)定年齡在35～45歲間的門(mén)診肝陽(yáng)上亢證患者20例，其中對(duì)照組10例，對(duì)照組中男性5例，女性5例，主要表現(xiàn)為頭痛者4例，睡眠障礙4例，高血壓病1例，美尼爾病1例。治療組10例。治療組中男性4例，女性6例，主要表現(xiàn)為頭痛者5例，睡眠障礙2例，高血壓病2例，美尼爾病6例；所有患者在給藥與檢測(cè)前兩周內(nèi)禁服其它任何藥物。第二十六頁(yè)，共118頁(yè)。1.1.2病證及診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)病證為頭痛、眩暈和不寐，辨證屬于肝陽(yáng)上亢、化風(fēng)上潛證，診斷與辨證按:《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》(國(guó)家中醫(yī)藥管理局1994年6月28日發(fā)布)、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》(高等醫(yī)藥院校1版教材，張伯臾等主編)進(jìn)行；西醫(yī)診斷按《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》(第九版，上海醫(yī)科大學(xué)編，人民衛(wèi)生出版社出版)第二十七頁(yè)，共118頁(yè)。涉及四個(gè)基本病種：（1）高血壓(Ⅰ、Ⅱ期，舒張壓在12.67kPa～15.20kPa之間者)；（2）頭痛(包括偏頭痛，高血壓頭痛和緊張性頭痛)；（3）睡眠障礙；（4）美尼爾病第二十八頁(yè)，共118頁(yè)。1.2方法1.2.1藥材和處方（天麻鉤藤飲）：天麻9g，鉤藤12g，石決明18g，山梔9g，黃芩9g，川牛膝12g，杜仲9g，益母草9g，桑寄生9g，夜交藤9g，朱茯神9g。第二十九頁(yè)，共118頁(yè)。1.2.2檢測(cè)儀器：采用以色列雷蒙公司產(chǎn)9900型經(jīng)顱多普勒血流分析儀，探頭為2MHz，經(jīng)雙側(cè)顳窗，同時(shí)探測(cè)左、右大腦前、中、后動(dòng)脈的收縮峰血流速率、舒張期末血流速率、平均血流速率，并計(jì)算相應(yīng)的腦血管阻力系數(shù)。從中擇用左側(cè)大腦中動(dòng)脈的平均流速與腦血管阻力系數(shù)變化進(jìn)行分析，公式為：第三十頁(yè)，共118頁(yè)。

第三十一頁(yè)，共118頁(yè)。1.2.3測(cè)定量效關(guān)系的劑量擬定在l/4、1/2、1、2倍常用臨床量范圍，在藥后3小時(shí)進(jìn)行測(cè)定；測(cè)定時(shí)效關(guān)系選用臨床常用量，在藥后不同時(shí)間測(cè)定。第三十二頁(yè)，共118頁(yè)。結(jié)果由圖12-1可知，天麻鉤藤飲具有增加大腦中動(dòng)脈血液流速與降低其血管阻力的作用，并呈量效關(guān)系。由表12-1可知，用天麻鉤藤飲給藥，不同效應(yīng)器的起效劑量與量效關(guān)系各不相同。表12-1天麻鉤藤飲作用的量-效方程檢測(cè)項(xiàng)目量-效方程(對(duì)數(shù)劑最低起效劑量量:增加或下降率)(g/kg)

平均流速

Y=16.99+27.72X0.16

血管阻力

Y=8.68+16.92X0.19第三十三頁(yè)，共118頁(yè)。第三十四頁(yè)，共118頁(yè)。第三十五頁(yè)，共118頁(yè)。表12-2天麻鉤藤飲作用的時(shí)-效消除方程檢測(cè)項(xiàng)目給藥量(g/kg)時(shí)-效消除方程作用期(h)平均流速1.9Yt

6.08血管阻力1.9Yt

8.61

表12-2表明，天麻鉤藤飲在體內(nèi)增加血液流速的作用維持時(shí)間較短，降低血管阻力作用的維持時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)。第三十六頁(yè)，共118頁(yè)。結(jié)果

表12-3天麻鉤藤飲作用的體內(nèi)生物相當(dāng)藥量消除方程及參數(shù)檢測(cè)項(xiàng)目時(shí)間相當(dāng)藥消除速率效量半衰期t1/2(ED)量消除方程常數(shù)(K)(h)

平均流速

Xt0.401.72

血管阻力

Xt0.262.62圖12-2表明，天麻鉤藤飲作用的高峰期約在給藥后2～4.5小時(shí)之間。由表12-3消除速率常數(shù)與效量半衰期可知，天麻鉤藤飲:提高血液流速的作用消失較快，降低血管阻力的作用消失較慢。第三十七頁(yè)，共118頁(yè)。討論3.1進(jìn)行中醫(yī)復(fù)方藥物動(dòng)力學(xué)的臨床研究，避免了人與實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在生理、病理、解剖等方面的差異，所得研究結(jié)果更具真實(shí)性、可靠性與應(yīng)用價(jià)值性。如何開(kāi)展相應(yīng)臨床研究，找準(zhǔn)傳統(tǒng)中醫(yī)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)與藥理學(xué)三者間的結(jié)合點(diǎn)及相應(yīng)觀測(cè)指標(biāo)是非常重要的。在指標(biāo)的選定上，既要保證其直觀性、靈敏性、可逆性、可代表性及可定量性，更應(yīng)注意現(xiàn)實(shí)可行性，即如何避免創(chuàng)傷與痛苦，最大限度地爭(zhēng)取患者的自覺(jué)配合，是保證研究能否順利進(jìn)行，并達(dá)到預(yù)期目的之關(guān)鍵。第三十八頁(yè)，共118頁(yè)。3.2肝陽(yáng)上亢、化風(fēng)上潛證是下述疾病的一個(gè)常見(jiàn)證候:高血壓、睡眠障礙、頭痛、美尼爾病，而這類(lèi)疾病的發(fā)生又多與腦部血液循環(huán)障礙有關(guān)，天麻鉤藤飲治療該類(lèi)疾病或許與改善腦部血液循環(huán)有關(guān)。第三十九頁(yè)，共118頁(yè)。由于血管的生理、病理、解剖隸屬及對(duì)藥物的反應(yīng)差異，所檢六根血管的十八項(xiàng)血液流速指標(biāo)表現(xiàn)不一，或升高、或降低、或變化不顯。大腦中動(dòng)脈是源于頸內(nèi)動(dòng)脈系，供應(yīng)額葉、頂葉、額葉、枕葉等的一支重要分支血管，而平均血液流速是描述腦血管多普勒血流速率時(shí)較有價(jià)值的一個(gè)參數(shù)，且由收縮峰血流速率、舒張期末血流速率尚可推算相應(yīng)的腦血管阻力系數(shù)，故本研究擬采用左側(cè)大腦中動(dòng)脈的血液流速及血管阻力系數(shù)進(jìn)行分析。第四十頁(yè)，共118頁(yè)。3.3從所測(cè)結(jié)果來(lái)看，所擇指標(biāo)對(duì)天麻鉤藤飲具有良好的反應(yīng)性，天麻鉤藤飲有加快大腦中動(dòng)脈血液流速與降低其血管阻力的作用，且起效速、作用快，但維持時(shí)間短、藥物易于排泄、作用消失也快，這與該方在其它藥效實(shí)驗(yàn)方面的表現(xiàn)基本一致。臨床給藥仍須縮短間隔時(shí)間以維持有效血液濃度。至于該方在血液流速與血管阻力方面所表現(xiàn)出的差異，如對(duì)血液流速的作用相對(duì)強(qiáng)而消失快，對(duì)血管阻力的作用相對(duì)緩而消失慢，這可能與效應(yīng)器及復(fù)方中不同作用成分的差異性有關(guān)。第四十一頁(yè)，共118頁(yè)。實(shí)例12-2用尿藥濃度法測(cè)定黃芩苷片劑和注射劑的生物利用度此例為血管外給藥尿藥速率法測(cè)定人體生物利用度之研究，請(qǐng)注意兩個(gè)曲線(xiàn)尾段回歸方程，Y為尿藥速率（△X/△t）的對(duì)數(shù)，

X則為每一集尿時(shí)間段的中點(diǎn)時(shí)間（tc）。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，黃芩苷的代謝率很高，那么其代謝產(chǎn)物在波長(zhǎng)280nm處有無(wú)吸收呢？這是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中首先要考慮的問(wèn)題。第四十二頁(yè)，共118頁(yè)?？诜諟y(cè)定1.1方法：選健康受試者，于晚間排空尿，飲水500ml，1小時(shí)后收空白尿，然后口服黃芩苷片劑，分別收集服藥后4、8、10、12、16、18、20、22、24h的尿液，記錄尿量。每次收集的尿液用HCl調(diào)pH3.5~4.0后，取50ml上聚酰胺柱，緩緩滴出，吸附后用pH3.5~4.0的酸水洗滌，至洗出液用280nm測(cè)定吸收度〈0.009時(shí)，再用pH7.5的95%乙醇洗脫，于280nm測(cè)吸收度。第四十三頁(yè)，共118頁(yè)。計(jì)算（1）口服8片（2000mg），所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表12-4。表12-4口服8片片劑體內(nèi)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（4人平均值）服藥后收尿中點(diǎn)時(shí)間中隔時(shí)間尿藥量尿藥速率lg（△X/△t）時(shí)間t（h）tc（h）△t（h）△X（mg）（△X/△t）4245.7761.4440.16086414.1363.5340.548109213.1996.6000.8201211211.2855.6430.751141327.0793.5400.549161525.5522.7760.443181723.6141.8070.257201923.7861.8930.277222123.7131.8570.269242322.0311.0160.007第四十四頁(yè)，共118頁(yè)。以中點(diǎn)時(shí)間為橫坐標(biāo)，尿藥速率的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)作圖，圖略，曲線(xiàn)尾段回歸直線(xiàn)方程為：Y=1.2885-0.05418X（X=tc；Y=lg（△X/△t））尾段直線(xiàn)斜率：b=–0.05418

消除速率常數(shù)：K=–2.303×（–0.05418）=0.1248（h-1）

生物半衰期：t

1/2=0.693/K=0.693/0.1248=5.6（h）24小時(shí)前總尿藥量=70.171（mg）第四十五頁(yè)，共118頁(yè)。（mg）第四十六頁(yè)，共118頁(yè)。（2）口服2片（500mg），所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表12-5。表12-5口服2片片劑體內(nèi)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（3人平均值）服藥后收尿中點(diǎn)時(shí)間中隔時(shí)間尿藥量尿藥速率lg（△X/△t）時(shí)間t（h）tc（h）△t（h）△X（mg）（△X/△t）4244.1261.03150.0138647.3361.8340.26310924.3842.1920.341121123.5991.8000.255161523.9071.9530.291181722.5271.2630.101201921.4050.701-0.154222121.7430.871-0.060242321.4310.715-0.145第四十七頁(yè)，共118頁(yè)。以中點(diǎn)時(shí)間為橫坐標(biāo)，尿藥速率的對(duì)數(shù)為縱坐標(biāo)作圖（圖略），曲線(xiàn)尾段回歸直線(xiàn)方程為：YX（X=tc；Y=lg（△X/△t））尾段直線(xiàn)斜率：b=-0.0416消除速率常數(shù)：K=-2.303×（-0.0416）=0.0958（h-1）生物半衰期：t

1/2=0.693/K=0.693/0.0958=7.2（h）24小時(shí)前總尿藥量=34.134（mg）第四十八頁(yè)，共118頁(yè)。肌注吸收測(cè)定2.1方法：選健康受試者注射。于早上排空尿，飲水2杯，1小時(shí)后收空白尿，將注射劑肌注于臀部。收集注射后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5h尿液，用HCl調(diào)pH3.5~4.0后，取50ml上聚酰胺柱，操作同前。第四十九頁(yè)，共118頁(yè)。計(jì)算（1）注射液4支（共含精制品黃芩苷500mg）注射于兩側(cè)臀部。所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表12-6。表12-6肌注500mg黃芩苷后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（4人平均值）肌注后收尿中點(diǎn)時(shí)間中隔時(shí)間尿藥量尿藥速率lg（△X/△t）時(shí)間t（h）tc（h）△t（h）△X（mg）（△X/△t）0.50.250.511.50023.0001.36210.750.511.44128.8821.4611.51.250.57.58715.1741.18121.750.56.21812.4361.0952.52.250.54.2488.4960.92932.750.53.2796.5580.81743.514.7154.7150.67354.513.0813.0810.489

第五十頁(yè)，共118頁(yè)。作圖（圖略），曲線(xiàn)尾段回歸直線(xiàn)方程為：

Y=1.5384-0.2462X（X=tc；Y=lg（△X/△t））尾段直線(xiàn)斜率：b=-0.2462消除速率常數(shù)：K=-2.303×（-0.2462）=0.567（h-1）生物半衰期：t

1/2=0.693/K=0.693/0.567=1.2（h）5小時(shí)前總尿藥量=55.06（mg）第五十一頁(yè)，共118頁(yè)。（mg）

第五十二頁(yè)，共118頁(yè)。

（mg）

第五十三頁(yè)，共118頁(yè)。（2）肌注2支（含黃芩苷120mg）注射液于臀部，所得數(shù)據(jù)見(jiàn)表12-7。表12-7肌注120mg黃芩苷后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（4人平均值）肌注后收尿中點(diǎn)時(shí)間中隔時(shí)間尿藥量尿藥速率lg（△x/△t）時(shí)間t（h）tc（h）△t（h）△x（mg）（△x/△t）0.50.250.53.7077.4140.87010.750.54.5069.0110.9551.51.250.52.7735.5460.74421.750.51.6053.2100.5072.52.250.51.3242.6480.42332.750.50.7691.5390.18743.511.1581.1580.06454.511.1671.1670.067

第五十四頁(yè)，共118頁(yè)。作圖（圖略），曲線(xiàn)尾段回歸直線(xiàn)方程為：

Y=1.0118-0.2469X（X=tc；Y=lg（△X/△t））尾段直線(xiàn)斜率：b=-0.2469消除速率常數(shù)：K=-2.303×（-0.2469）=0.5686（h-1）生物半衰期：t

1/2=0.693/K=0.693/0.5686=1.22（h）5小時(shí)前總尿藥量=17.009（mg）第五十五頁(yè)，共118頁(yè)。

（mg）

第五十六頁(yè)，共118頁(yè)。通過(guò)尿藥數(shù)據(jù)處理，比較了黃芩苷兩種給藥途徑（口服、肌注）的吸收情況，見(jiàn)表12-8。從表中初步得出：（1）按藥廠制定的片劑給藥方法；每日3次，每次2片的劑量和用法是合適的。（2）按常用注射劑（藥房）劑量為：每日1次，每次2針（含0.12g）的用藥方法，由于t1/2太短，僅1.22h，故并不合理。第五十七頁(yè)，共118頁(yè)。（3）按服用片劑9小時(shí)后尿排泄速率即達(dá)高峰的情況，臨床上若用于治療急、慢性肝炎，可應(yīng)用片劑有效，不必先肌注，因?yàn)榧毙愿窝撞煌谄渌毙圆?。?）從口服和肌注的腎排泄百分率，初步反映出黃芩苷的“首過(guò)作用”相當(dāng)大，代謝率也很高，肌注后腎排泄率也僅12.2%~15%，這可能是由于黃芩苷經(jīng)過(guò)肝臟時(shí)對(duì)肝臟直接產(chǎn)生作用而發(fā)揮了療效。第五十八頁(yè)，共118頁(yè)。表12-8黃芩苷兩種給藥途徑（口服、肌注）的吸收

給藥途徑

劑型實(shí)際給藥劑量（g）尿排泄速率峰時(shí)tp（h）尿排泄速率峰值Cp（ug/h）腎排泄率（%）t1/2（h）口服片劑1.95496.6045.60.48892.1987.2肌注注射劑0.4790.7528.8812.21.20.120.759.01151.22第五十九頁(yè)，共118頁(yè)。

綠原酸與氨芐青霉素小兒尿藥動(dòng)力學(xué)相互影響這是一例中西藥合用的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究。雙黃連粉針劑（shuanghuanglianpulv，SHLP）是具有抗病毒、抗菌和增強(qiáng)免疫功能的中藥制劑，由金銀花、黃芩、連翹3味中藥組成，臨床廣泛用于呼吸系統(tǒng)的病毒類(lèi)感染疾病治療，尤其在小兒感染患者中應(yīng)用更為普遍，經(jīng)常與青霉素或頭孢菌素類(lèi)合用，臨床反映效果很好。第六十頁(yè)，共118頁(yè)。本文用高效液相色譜法測(cè)定呼吸系統(tǒng)感染小兒靜脈滴注:氨芐青霉素(ampicillin，AMP)SHLP的代表成分綠原酸(chiorogenicacid，CHA)尿含量，觀察其藥物動(dòng)力學(xué)變化，為臨床合理應(yīng)用兩種藥物提供依據(jù)。第六十一頁(yè)，共118頁(yè)。1.1藥劑與儀器

SHLP（哈爾濱中藥二廠，980120），注射用AMP鈉（齊魯制藥廠，980510），CHA與AMP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品（中國(guó)藥品與生物制品檢定所）510-U6K-490E-Baseline810高效液相色譜系統(tǒng)（Waters公司），色譜柱及預(yù)柱（中科院大連化學(xué)物理研究所），2101-PC紫外分光光度儀（Shimadzu公司）；AT-130色譜柱保溫裝置（天津科學(xué)儀器公司）。第六十二頁(yè)，共118頁(yè)。1.2對(duì)象

住院小兒患者共26例（男14例，女12例），年齡3~8歲，平均（5.82.5）歲，體重10~31kg，平均(22.9)kg，均為呼吸系統(tǒng)感染，肝、腎等主要臟器功能正常，用藥前未服用除解熱鎮(zhèn)痛以外的藥物。第六十三頁(yè)，共118頁(yè)。1.3給藥與取樣方法

患者按實(shí)際治療需要給藥，靜脈滴注SHLP60mg/kg或(和)AMP150mg/kg，溶于注射用水、生理鹽水或5％葡萄糖注射液約150m1中，滴速為(305)滴/min。自開(kāi)始滴注計(jì)算，收集患者0~2h、2~5h、5~8h、8~12h和12~24h的尿液，記錄體積后，取適量存于低溫冰箱內(nèi)。第六十四頁(yè)，共118頁(yè)。1.4高效液相測(cè)定方法1.4.1色譜條件

柱填料SepherisorbC18(5μm，4mm150mm，45℃)，預(yù)柱填料YWGC18；用序貫單純形法確定流動(dòng)相各組分比：目標(biāo)函數(shù)為色譜圖分離度，決策變量數(shù)n=3，甲醇為變量1，磷酸二氫鉀為變量2，pH為變量3，最后加水（因變量）至1L，由四個(gè)點(diǎn)組成單純形。經(jīng)過(guò)24次壓縮收縮找到最佳配比點(diǎn)：流動(dòng)相為50%甲醇水溶液，內(nèi)含0.68g/L磷酸二氫鉀，并用磷酸調(diào)pH至3.0，流速1.2ml/min；檢測(cè)波長(zhǎng)276nm（190~600nm紫外掃描確定），檢測(cè)靈敏度0.005Aufs。第六十五頁(yè)，共118頁(yè)。第六十六頁(yè)，共118頁(yè)。1.4.2標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)制備

精密稱(chēng)取CHA對(duì)照品5mg，AMP對(duì)照品10mg，用甲醇定容至10ml，精密量取此液0.1ml，再用乙腈定容至10ml，作為對(duì)照品貯備液；分別精取貯備液適量，45℃時(shí)氮?dú)饬鞔蹈?，分別加入正常人尿0.5ml，制成含CHA0.5，1，2,5，8，12，16mg/L和AMP1，2，4，10，16，24，32mg/L的系列濃度尿溶液，用乙腈稀釋10倍，3000r/min離心3min，離心后取上清液10μl進(jìn)樣。用Baseline810色譜處理系統(tǒng)對(duì)濃度C和峰高H進(jìn)行線(xiàn)性回歸得標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程。1.4.3方法質(zhì)量控制進(jìn)行加樣回收率、日內(nèi)和日間誤差以及最低檢測(cè)限的測(cè)定。第六十七頁(yè)，共118頁(yè)。1.5樣品檢測(cè)分別精取貯存的尿樣0.5ml，用乙腈稀釋10倍，3000r/min離心3min后取上清夜10μl進(jìn)樣，用Baseline810色譜處理系統(tǒng)計(jì)算濃度根據(jù)時(shí)間-尿藥濃度結(jié)果用Wagner-Nelson法計(jì)算主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，組間（s）比較用成組t檢驗(yàn)。第六十八頁(yè)，共118頁(yè)。結(jié)果7人單用SHLP，8人單用AMP，}經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,3組間的11人合用兩藥有關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯差異。經(jīng)測(cè)定，發(fā)現(xiàn)兩藥合用后的24h排出率較單用時(shí)有明顯下降（P<0.05），CHA由（51.715.6）%下降至(42.112.2)%AMP由（76.320.5）%下降至(62.319.3）%，但在各時(shí)間段下降程度并不成比例。尿藥濃度和排出率結(jié)果見(jiàn)表12-16。第六十九頁(yè)，共118頁(yè)。

表12-16CHA和AMP尿濃度（mg/L）和排出率（%）測(cè)定結(jié)果（s）組別藥物0~2h2~5h5~8h8~12h12~12hSHLP7CHA濃度9.5±3.410.4±4.015.7±4.811.2±3.63.8±1.115.4±4.7排出率5.6±2.67.5±3.112.7±4.912.9±3.913.0±4.751.7±15.6AMP8AMP濃度20.5±4.627.6±5.742.36±9.825.3±7.412.83.937.4±10.4排出率9.5±3.711.2±4.416.0±5.317.5±5.720.1±6.676.3±20.5聯(lián)合組11CHA濃度9.0±3.98.4±3.713.6±5.312.0±3.43.2±1.613.4±4.3排出率5.8±2.56.2±2.79.7±3.39.1±3.510.0±4.242.1±12.2*AMP濃度17.7±5.024.5±6.337.4±11.425.4±8.213.1±4.431.7±8.6排出率8.6±3.48.9±3.513.7±5.814.7±5.018.5±6.362.3±19.3第七十頁(yè)，共118頁(yè)。2.3動(dòng)力學(xué)參數(shù)

根據(jù)時(shí)間-尿藥濃度計(jì)算主要藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩種藥物在合用后:消除半衰期明顯延長(zhǎng)、排出速率明顯下降（經(jīng)組間檢驗(yàn)，P<0.05）表明兩種藥物合用后自體內(nèi)排出減慢。結(jié)果見(jiàn)表12-17。第七十一頁(yè)，共118頁(yè)。表12-17CHA和AMP尿藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)測(cè)定結(jié)果（s）組別藥物ke（h-1）t1/2（h）ClR（L/h）SHLP7CHA0.20±0.063.44±1.147.86±2.54AMP8AMP0.35±0.111.98±0.5113.94±4.01聯(lián)合組

11CHA0.16±0.054.33±1.38*5.34±2.03*AMP0.26±0.082.67±0.75*10.67±3.33*第七十二頁(yè)，共118頁(yè)。3、討論由于藥物以及制劑品種越來(lái)越多，聯(lián)合用藥的機(jī)會(huì)也大幅度上升，臨床普遍反映青霉素類(lèi)和頭孢類(lèi)藥物與SHLP聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，效果良好。本實(shí)驗(yàn)證實(shí)這種增強(qiáng)作用的一個(gè)重要原因，就是兩種藥物在腎臟排泄時(shí)的相互影響使他們的消除半衰期均明顯延長(zhǎng)。第七十三頁(yè)，共118頁(yè)。藥物一般通過(guò)肝組織代謝，腎臟排泄以及其它途徑排出體外，大部分藥物以腎臟排泄為主。藥物通過(guò)腎臟排泄的方式直接影響排泄速率及排出量，其中主要因素有腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管近端分泌及腎小管遠(yuǎn)端的再吸收。第七十四頁(yè)，共118頁(yè)。AMP和SHLP聯(lián)合用藥可增強(qiáng)療效已在臨床應(yīng)用中得以證實(shí):AMP的排泄主要是通過(guò)腎小管近端分泌，極少部分通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，CHA的排泄亦主要通過(guò)腎小管分泌，腎小管的分泌作用是一個(gè)主動(dòng)過(guò)程，故其具有飽和性，兩種藥物在此產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性分泌，勢(shì)必直接相互影響導(dǎo)致分泌速率下降，表現(xiàn)在尿中原形藥物回收率的下降和消除半衰期的延長(zhǎng)。第七十五頁(yè)，共118頁(yè)。提示兩種藥物的血藥濃度可維持較長(zhǎng)時(shí)間高濃度，這應(yīng)該為兩藥聯(lián)合應(yīng)用后作用增強(qiáng)的一個(gè)主要原因，同時(shí)小兒特別是低齡兒聯(lián)合應(yīng)用兩藥時(shí)應(yīng)注意觀察，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)予以減量。第七十六頁(yè)，共118頁(yè)。實(shí)例12-3棉酚的臨床藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)研究本例是一個(gè)多劑量給藥的臨床藥物動(dòng)力學(xué)研究實(shí)例。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中關(guān)于取血時(shí)間的考慮對(duì)于起效慢、需長(zhǎng)期服用的藥物具有借鑒作用。在數(shù)據(jù)處理上，采用先算出每例藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，再求均數(shù)的辦法，而常見(jiàn)的方法是：先算出實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的均值，再求藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。這兩種方法那一種更合理，值得進(jìn)一步研究。一定的啟發(fā)指導(dǎo)作用。第七十七頁(yè)，共118頁(yè)。在討論中出現(xiàn)的:“具有抗生育活性的（-）棉酚，并非通過(guò)蓄積，而是通過(guò)效應(yīng)的積累而起作用的，從而提示該藥作用的細(xì)胞毒性質(zhì)。”“棉酚抗生育作用不能用血藥濃度蓄積或維持一定的血藥濃度水平等概念來(lái)解釋?！边@兩句話(huà)，實(shí)驗(yàn)者是怎樣推論出來(lái)的，其思路對(duì)于我們?nèi)绾螒?yīng)用藥動(dòng)學(xué)這一工具來(lái)分析、解決有關(guān)問(wèn)題，具有一定的啟發(fā)指導(dǎo)作用。第七十八頁(yè)，共118頁(yè)。1.1對(duì)象和實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)服用單劑量棉酚的男性健康志愿者，均為中國(guó)科學(xué)院藥物研究所職工，年齡28~50歲，體重55~80kg。其中5人每人口服()棉酚20mg，另外6人接受交叉設(shè)計(jì)方案，即3人服單劑量(+)棉酚(20mg)，另3人服單劑量(-)棉酚(20mg)，兩個(gè)月后，原來(lái)服(+)棉酚者改服(-)棉酚，反之亦然。通常，志愿者上午8時(shí)空腹服藥、2h后食用油炸早點(diǎn)，于服藥后2~196h（服()或(+)棉酚者）或2~30h（服(-)棉酚者），取靜脈血測(cè)血漿棉酚濃度。第七十九頁(yè)，共118頁(yè)。接受棉酚抗生育試驗(yàn)的志愿者11人，均為28~40歲的已婚男性,按目前臨床上的給藥方案，每人每天口服(±)棉酚20mg，連續(xù)兩個(gè)月，在此期間，每半月取靜脈血一次，抽血時(shí)間為末劑后12h；分別測(cè)定棉酚血藥濃度和血清鉀。同時(shí)進(jìn)行精液常規(guī)檢驗(yàn)。兩個(gè)月后改服“維持量”，每周50mg，一個(gè)月或兩個(gè)月復(fù)查一次，取血時(shí)間為服藥后108h（周五晚間服藥，下周一上午取血）。因此，本項(xiàng)試驗(yàn)中測(cè)出的棉酚血藥濃度大體反映了兩次劑量之間的中點(diǎn)濃度。第八十頁(yè)，共118頁(yè)。1.2藥品和制劑本所合成室提供()棉酚，(+)、(-)棉酚純品。拆分棉酚含對(duì)映體少于5%。()棉酚片劑有20mg/片和50mg/片兩種，均由協(xié)和醫(yī)院藥房提供。批號(hào)821214。(+)、(-)棉酚膠囊50mg/粒。自行裝填。第八十一頁(yè)，共118頁(yè)。1.3棉酚血藥濃度測(cè)定方法1.3.1電化學(xué)高效液相色譜測(cè)定法：該方法采用雙泵雙閥柱切換技術(shù)，電化學(xué)檢測(cè)，靈敏度達(dá)5ng／ml水平。必須指出，在本方法的色譜條件下，()棉酚，(+)、(-)棉酚的保留時(shí)間是相同的。1.3.2(+)、(-)棉酚高效液相色譜測(cè)定法：采用手性氨基化合物進(jìn)行柱前化學(xué)衍生化，使(+)、(-)棉酚衍生物在反相高效液相色譜條件下得到良好的分離，因此可以在一次進(jìn)樣后，分別測(cè)出(+)及(-)棉酚的含量。(+)，(-)棉酚的檢測(cè)下限均為125ng/ml。第八十二頁(yè)，共118頁(yè)。1.3.3藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分析：采用夏文江等人編寫(xiě)的MCPKP藥物動(dòng)力學(xué)專(zhuān)用微機(jī)軟件處理藥時(shí)曲線(xiàn)數(shù)據(jù)．先算出每例藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，再求均數(shù)。運(yùn)算過(guò)程中，按非線(xiàn)性最小二乘法自動(dòng)擬合，相關(guān)系數(shù)在0.864~1.000之間。1.3.4血清鉀測(cè)定上午八時(shí)空腹，采取外周靜脈血，分離血清，應(yīng)用日本東京電子光學(xué)儀器公司產(chǎn)ANA—110型內(nèi)標(biāo)火焰光度計(jì)測(cè)定血清鉀。1.3.5精液常規(guī)檢驗(yàn)禁欲3～5天，手淫方法采取精液，液化后直接鏡檢觀察精子活率和活力，用血球計(jì)數(shù)盤(pán)測(cè)定精子數(shù)。第八十三頁(yè)，共118頁(yè)。2.結(jié)果2.1(±)棉酚在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)用電化學(xué)高效液相色譜法檢測(cè)五名志愿者口服單劑量(±)棉酚(20mg)后的血藥濃度，其結(jié)果見(jiàn)圖12-3。從圖中可見(jiàn)，棉酚血藥濃度的達(dá)蜂時(shí)間為4~6h，平均峰濃度為764.9±326.5ng/ml?？捎醚芡饨o藥二室開(kāi)放模型擬合藥時(shí)曲線(xiàn)，伴有1.6h的滯后時(shí)間。其余參數(shù)列入表12-9。第八十四頁(yè)，共118頁(yè)。第八十五頁(yè)，共118頁(yè)。從表l2-9中可見(jiàn)，人口服(±)棉酚后藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)有較大的個(gè)體差異。五名志愿者服藥后:AUC為5.7~19.3mg·h/L，平均值為13.95mg·h/L。終末相半衰期(t1/2)變化在70.5~180.7h之間，平均長(zhǎng)達(dá)116.9h。第八十六頁(yè)，共118頁(yè)。表12-9口服原劑量(±)、(+)棉酚的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

(±)棉酚(n=5)(＋)棉酚(n=6)參數(shù)

±

s

±

s

A(ng/ml)3372932.61838476.9

B(ng/ml)42.1123.9140.279.881

(h-1)0.2240.0220.1760.034

(h-1)0.0070.0030.0060.001Ka(h-1)0.5200.2800.6940.196K12(h-1)

0.0950.0230.0830.035K21(h-1)

0.0120.0030.0110.001Ke(h-1)0.1240.0410.0880.020Lagtime(min)1.6340.6232.7261.208T1/2Ka(h)1.5980.6451.0840.371T1/2(h)

3.1180.3264.1000.955T1/2

(h)

116.947.64141.764.10AUC(mg·h/L)13.955.64015.59

3.450Tp(h)

4.7951.2785.516

0.798Cmax(ng/ml)

764.9326.5675.0

256.9第八十七頁(yè)，共118頁(yè)。2.2(+)、(-)棉酚在人體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)6名志愿者按交叉設(shè)計(jì)方案分別服用(+)，(-)棉酚各20mg后，仍用電化學(xué)高效液相色譜法檢測(cè)血藥濃度，得到兩條藥時(shí)曲線(xiàn)(圖12-4)。其中(+)棉酚用二室開(kāi)放模型擬合，(-)棉酚則用一室開(kāi)放模型。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別列入表l2-9，表12-10。從圖12-4中可見(jiàn)，口服拆分棉酚后的血藥濃度達(dá)峰時(shí)間和(±)棉酚相近，但(+)棉酚的峰濃度明顯高于(-)棉酚，前者的AUC也比后者大五倍。此外，(+)棉酚的tl/2日平均為141.7h，而(-)棉酚的t1/2僅為2.8h，前者是后者的50倍。第八十八頁(yè)，共118頁(yè)。第八十九頁(yè)，共118頁(yè)。表12-106名志愿者口服等劑量（20）(-)棉酚的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

參數(shù)

s

Ka(h-1)

0.590

0.221

K(h-1)

0.224

0.039

t1/2Ka(h)

1.350

0.576

t1/2K(h)2.765

0.884

tp(h)

4.887

1.351

Cmax(ng/ml)

315.9

130.9

AUC(mg·h/L)

3.224

1.269

滯后時(shí)間(min)

2.166

0.806第九十頁(yè)，共118頁(yè)。2.3多劑服藥過(guò)程中(±)棉酚血藥濃度的動(dòng)態(tài)觀察用電化學(xué)高效液相色譜法檢測(cè)了11例接受(±)棉酚抗生育試驗(yàn)8個(gè)月內(nèi)的血藥濃度(見(jiàn)圖12-5)。從圖中可見(jiàn)，在“起效期”的兩個(gè)月內(nèi)，因服藥間隔時(shí)間短，血藥濃度持續(xù)增加，一個(gè)半月后趨向穩(wěn)定，兩個(gè)月后平均血藥濃度達(dá)0.93ug/ml。在“維持期”，雖然每次劑量增加為50mg，由于給藥間隔時(shí)間延長(zhǎng)到一周?！捌骄毖帩舛却筝椂认陆?，第四個(gè)月末僅為0.15±0.04ug/ml。此后4個(gè)月內(nèi)基本平穩(wěn)，維持在0.10±0.14ug/ml水平上。第九十一頁(yè)，共118頁(yè)。第九十二頁(yè)，共118頁(yè)。用(+)、(-)棉酚柱前衍生化高效液相色譜法重點(diǎn)復(fù)查上述“起效期’’內(nèi)的樣品，發(fā)現(xiàn):0.5~1.0個(gè)月內(nèi)．血中積累的棉酚幾乎全部為(+)棉酚；1.5~2.0個(gè)月的樣品也以(+)棉酚為主。(-)棉酚的含量?jī)H為(+)棉酚的1/4。第九十三頁(yè)，共118頁(yè)。2.4血清鉀的動(dòng)態(tài)變化表12-11總結(jié)了11例服藥者復(fù)查血清鉀的結(jié)果。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無(wú)論在“起效期”、還是在“維持期”，血清鉀都沒(méi)有遞減趨勢(shì)，P>0.05。第九十四頁(yè)，共118頁(yè)。2.5精子計(jì)數(shù)的動(dòng)態(tài)觀察圖12-6描述了11例志愿者服藥8個(gè)月內(nèi)精子的動(dòng)態(tài)變化。從圖中可見(jiàn):服藥45天內(nèi)，精子計(jì)數(shù)仍在正常范圍內(nèi)波動(dòng)兩個(gè)月末精子計(jì)數(shù)顯著下降，平均為0.2×106/ml，其中兩例已無(wú)精子。服藥3～4個(gè)月期間，11例精液均無(wú)精子。四個(gè)月后部分服藥者精子計(jì)數(shù)有輕度回升。第九十五頁(yè)，共118頁(yè)。第九十六頁(yè)，共118頁(yè)。3.討論目前臨床上的棉酚給藥方案是我國(guó)臨床學(xué)家經(jīng)過(guò)反復(fù)探索后得到的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，其中必有合理成分。通過(guò)了解常規(guī)給藥方案下體內(nèi)血藥濃度的變化:將為闡明棉酚作用性質(zhì)提供重要線(xiàn)索；另一方面，通過(guò)深入研究棉酚的臨床藥物動(dòng)力學(xué)，又有可能使原有的經(jīng)驗(yàn)式給藥方案進(jìn)一步科學(xué)化、合理化。第九十七頁(yè)，共118頁(yè)。棉酚系多羥基化合物，易被氧化代謝。有文獻(xiàn)指出(±)棉酚在中性水溶液中的半衰期小于18h，而本次試驗(yàn)結(jié)果表明，(±)棉酚在人體內(nèi)的消除相半衰期可長(zhǎng)達(dá)116.9±47.6h，這提示體內(nèi)有某種保護(hù)性因素存在。從單劑量(±)棉酚的t1/2（β）推算多次給藥的情況，到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度的時(shí)間應(yīng)為一個(gè)月左右。而根據(jù)多次服藥后實(shí)測(cè)的數(shù)據(jù)，約需二個(gè)月左右才能達(dá)穩(wěn)態(tài)，產(chǎn)生差異的原因待查。第九十八頁(yè)，共118頁(yè)。自從我國(guó)化學(xué)工作者成功地將消旋棉酚拆分為(＋)及(-)棉酚，并能提供一定量的異構(gòu)體純品作動(dòng)物及臨床試驗(yàn)以來(lái)。已經(jīng)進(jìn)行了一些有關(guān)(＋)、(-)棉酚生物學(xué)效應(yīng)及毒性的比較研究。第九十九頁(yè)，共118頁(yè)。例如王超功等以抗生育、死亡及體重下降為指標(biāo)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明。(-)棉酚有效有毒，(＋)棉酚無(wú)效低毒;鄧惠玲等將(＋)、(-)棉酚給大鼠作單劑睪丸內(nèi)注射，發(fā)現(xiàn)僅(-)棉酚有顯著的抗生精作用。但另一方面，吳大方發(fā)現(xiàn)(＋)、(-)棉酚在肝微粒體-NADPH系統(tǒng)中產(chǎn)生超氧自由基的能力相同，兩者同樣都能引起一過(guò)性的SGPT增高。(＋)棉酚引起志愿者低血鉀的可能性還不能被排除。吳大方首先比較了(＋)、(-)棉酚在犬的藥物動(dòng)力學(xué)。本試驗(yàn)結(jié)果表明，人口服(-)棉酚后的AUC和半衰期都明顯小于(＋)棉酚。從藥—時(shí)曲線(xiàn)上可以清楚地看出、(＋)棉酚在體內(nèi)的命運(yùn)和(±)棉酚相似。兩者t1/2（β）值也很相近(分別為141.7h和116.9h)。第一百頁(yè)，共118頁(yè)。用電化學(xué)檢測(cè)高效照相色譜法測(cè)定志愿者服多劑(±)棉酚的中期血漿藥濃度，證實(shí)在“起效期”的兩個(gè)月內(nèi)，藥物在體內(nèi)逐步蓄積。用化學(xué)衍生化-高效液相色譜法分別測(cè)定(＋)及(-)棉酚血漿濃度，重點(diǎn)復(fù)查了臨床“起效期”內(nèi)的部份樣品，進(jìn)一步證明了圖12-5中逐步蓄積的血藥濃度主要是無(wú)抗生育活性的(＋)棉酚。第一百零一頁(yè)，共118頁(yè)。值得注意的是，志愿者必須連續(xù)服藥兩個(gè)月后才出現(xiàn)明顯的抗生育作用，但在此期內(nèi)，并未見(jiàn)到(-)棉酚的明顯蓄積。再者，根據(jù)服單劑(-)棉酚后測(cè)得的消除半衰期(2.8h)推論，采用日服一劑(±)棉酚的多次用藥方案，也不可能有明顯的(-)棉酚的蓄積；換言之，此時(shí)血漿(-)棉酚濃度應(yīng)呈脈沖式的。這一方面說(shuō)明具有抗生育活性的(-)棉酚，并非通過(guò)蓄積，而是通過(guò)效應(yīng)的積累而起作用的，從而提示該藥作用的細(xì)胞毒性質(zhì)。另一方面，能在體內(nèi)蓄積的(+)棉酚雖無(wú)抗生育作用，但很可能與某些不良反應(yīng)有關(guān)。因此，如果臨床采用半量(-)棉酚代替全量(±)棉酚進(jìn)行抗生育治療，有可能保持同等療效而減輕一些不良反應(yīng)。第一百零二頁(yè)，共118頁(yè)。作者提出的結(jié)論棉酚抗生育作用不能用血藥濃度蓄積或維持一定的血藥濃度水平等概念來(lái)解釋。棉酚抗生育作用屬于不可逆或緩慢可逆型，靶組織在接受初期多劑棉酚的打擊后變得比較脆弱，故在“維持期”，盡管給藥間隔時(shí)延長(zhǎng)，給藥總量減少，平均血藥濃度明顯下降，但仍能維持療效。因建議臨床志愿者服用(±)棉酚時(shí)，從一開(kāi)始就適當(dāng)加大每次服用量，延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間，從而減少(+)棉酚在體內(nèi)的蓄積，這可能是另一種保持棉酚療效，減輕毒副反應(yīng)的措施。第一百零三頁(yè)，共118頁(yè)。正常人及缺血性腦血管病病人的鹽酸川芎嗪臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究鹽酸川芎嗪（tetramethylpyrazinehydrochloride，TMPH）是70年代中期以來(lái)在我國(guó)廣泛應(yīng)用于治療缺血性腦血管病的藥物。藥理研究表明，川芎嗪具有擴(kuò)張血管，增加冠脈血流及腦血流的作用，并能抑制血小板聚集，降低血小板活性。本研究中，無(wú)論是正常人組還是缺血性腦管病人組，在房室模型的擬合上，均出現(xiàn)了兩種結(jié)果，說(shuō)明房室的劃分必須依據(jù)科學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)確定，而它又與實(shí)驗(yàn)條件、實(shí)驗(yàn)方法及數(shù)據(jù)處理方法密切相關(guān)。從臨床意義上來(lái)說(shuō)，隔室是否分得合理：一看它是否與實(shí)際情況相符（如“藥-時(shí)”曲線(xiàn)的擬合程度），二看它能否有效地指導(dǎo)臨床用藥（如所制定的給藥方案能否達(dá)到預(yù)期目的），以及數(shù)據(jù)處理是否簡(jiǎn)單易行。第一百零四頁(yè)，共118頁(yè)。1、實(shí)驗(yàn)材料川芎嗪標(biāo)準(zhǔn)品由東北制藥廠提供；安眠酮標(biāo)準(zhǔn)品由北京醫(yī)科大學(xué)中國(guó)藥物依賴(lài)性研究所贈(zèng)送；二氯甲烷（AR）為北京化工廠產(chǎn)品經(jīng)經(jīng)重新蒸餾后使用（沸程39.5±41.0℃)；其它試劑均為北京化工廠產(chǎn)品（AR）。標(biāo)準(zhǔn)半透膜（PartN933-0236-01）TechriconChemicalsCo，U.S.A；高效液相色譜儀為日本W(wǎng)aters公司產(chǎn)品，采用M490型UV/VIS可變波長(zhǎng)檢測(cè)器，μ-BondapukC18化學(xué)鍵合相柱及u6k進(jìn)樣閥。第一百零五頁(yè)，共118頁(yè)。1實(shí)驗(yàn)方法健康志愿者12人（女6，男6），年齡25.4±6.8歲，體重59.1±7.7kg。無(wú)肝