狂犬病診療規(guī)范

狂犬病診療規(guī)范狂犬病是狂犬病病毒感染引起的人獸共患傳染病，缺乏特異性治療，病死率幾乎100%。近年來，狂犬病報告死亡人數(shù)一直位居我國法定報告?zhèn)魅静∏傲?，給人民群眾生命安全和身體健康帶來嚴(yán)重威脅。一、病原學(xué)狂犬病病毒屬于單股負鏈病毒目(乂0門0門。8@丫江@1。$)彈狀病毒科(Rhabdoviridae)狂犬病病毒屬(Lyssavirus)。2018年國際病毒分類委員會(ICTV)明確的狂犬病病毒屬病毒共16種(Species),劃分為3個不同的遺傳譜系(PhylogroupITII)。我國目前主要流行Rabiesvirus(RABV),也有Irkutvirus(IRKV)報道，二者均屬于遺傳譜系I,現(xiàn)有疫苗均可預(yù)防?？袢〔《倔w外存活能力較差，易被脂溶劑等滅活。二、流行病學(xué)全球有100多個國家和地區(qū)有狂犬病流行,大部分病例發(fā)生在亞洲和非洲國家,年死亡病例數(shù)約59000例。近10余年來,我國狂犬病發(fā)病率呈逐年下降趨勢,報告病例最多的2007年,報告3300例,而后逐年下降,2020年報告202例。所有哺乳動物均對狂犬病病毒易感,狂犬病在自然界的儲存宿主包括犬、貓等食肉目動物和翼手目動物(蝙蝠)。豬、馬、牛、羊、駱駝等家畜為非狂犬病儲存宿主,雖然可感染發(fā)病,但傳播狂犬病風(fēng)險較低。嚙齒類和兔形目動物極少感染狂犬病,目前無導(dǎo)致人類狂犬病病例的證據(jù)。人與人之間的狂犬病病毒傳播，僅偶見于狂犬病感染者作為供體的組織或器官移植。犬是我國狂犬病的主要傳染源，約占95%，其次為貓。鼬獾、紅狐、貉、狼是我國重要的野生狂犬病宿主和傳染源。三、發(fā)病機制狂犬病病毒具有高度嗜神經(jīng)性，病毒自皮膚或黏膜破損處入侵人體后，致病過程可以分為3個階段：神經(jīng)外少量繁殖期、快速逆軸漿移行期、病毒擴散期。病毒進入傷口后，在被咬傷的肌肉組織中復(fù)制，在局部可停留3天或更久。其后病毒通過運動神經(jīng)元的終板和軸突侵入周圍神經(jīng)系統(tǒng)，以運輸小泡為載體，沿軸突以逆軸漿運動的方向向中樞神經(jīng)系統(tǒng)移行，上行到背根神經(jīng)節(jié)后，在其內(nèi)大量增殖，然后侵入脊髓和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)。病毒在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中增殖后，通過在運動軸突的順向軸漿運輸擴散進入腹側(cè)根、背根神經(jīng)節(jié)及其感覺軸突，并感染感覺軸突支配的肌梭、皮膚、毛囊及其他非神經(jīng)組織。病毒侵入的各器官組織中，以唾液腺、舌部味蕾、嗅神經(jīng)上皮等處病毒量較多。由于迷走、舌咽及舌下神經(jīng)核受損、致吞咽肌及呼吸肌痙攣，出現(xiàn)恐水、吞咽及呼吸困難等癥狀。迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損時，可引起心血管功能紊亂或者猝死。四、臨床表現(xiàn)狂犬病病毒感染后經(jīng)過長短不一的潛伏期后發(fā)病，臨床過程可分為前驅(qū)期、興奮期、麻痹期等三個階段。疾病發(fā)展是連續(xù)的過程，各階段并不能截然分開。根據(jù)臨床特點可分為狂躁型和麻痹型，其中狂躁型占80%以上，麻痹型不到20%。此外，尚有部分不典型病例，見于蝙蝠來源的狂犬病。（一）潛伏期。多數(shù)為1?3個月，極少在1周以內(nèi)或1年以上。（二）前驅(qū)期。一般持續(xù)2?4天。表現(xiàn)低熱、倦怠、乏力、頭痛、惡心、全身不適、煩躁、恐懼、易怒、失眠或抑郁等癥狀。50%?80%的患者在已愈合的傷口周圍出現(xiàn)麻木、發(fā)癢、灼熱、刺痛等癥狀或蟲爬、蟻走感等異常感覺。部分出現(xiàn)叩擊性肌肉水腫（叩擊部位肌肉聳起）。（三）興奮期。一般持續(xù)1?3天。此時患者表現(xiàn)為恐水、怕風(fēng)、極度恐懼，在水、風(fēng)、聲音的刺激下出現(xiàn)咽喉肌痙攣?？炙Y是狂犬病最具特征性的臨床表現(xiàn)，33%?50%的患者會出現(xiàn)恐水癥，表現(xiàn)為咽喉部不適或吞咽困難，在吞咽口水或嘗試飲水時出現(xiàn)無法控制的咽喉肌痙攣，甚至在看到水或聽到流水聲音時也可引發(fā)咽喉肌痙攣。咽肌痙攣發(fā)作時可導(dǎo)致窒息和呼吸停止。約50%患者可表現(xiàn)為極度興奮、易激惹和攻擊行為，嚴(yán)重失眠或睡眠喪失。部分患者可出現(xiàn)全身肌肉陣發(fā)性抽搐。部分表現(xiàn)為構(gòu)音障礙、復(fù)視或眩暈。約25%的患者出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂，如流涎、流淚、多汗、皮膚起“雞皮疙瘩”、瞳孔擴大、排尿排便困難、高熱與低溫交替、心律失常和心肌炎。少數(shù)患者表現(xiàn)為異常的性興奮。（四）麻痹期。一般持續(xù)6?18小時。患者經(jīng)過興奮期后逐漸進入麻痹期。此時意識障礙逐漸加深，表現(xiàn)為昏睡或昏迷，痙攣停止，全身肌肉出現(xiàn)逐漸加重的弛緩性癱瘓。呼吸肌麻痹可導(dǎo)致中樞性呼吸衰竭，血壓下降和嚴(yán)重心律失常，引起呼吸心跳停止進而死亡。如無生命支持治療，絕大多數(shù)患者在首次出現(xiàn)臨床癥狀的7?14天內(nèi)死亡。麻痹型病例可無典型的興奮期及恐水現(xiàn)象，表現(xiàn)為頭痛、肌肉疼痛和麻痹。麻痹通常在被咬傷的肢體最突出，然后對稱或不對稱地擴散，肌束震顫，腱反射和足底反射消失。隨著癱瘓程度加重，出現(xiàn)重度截癱，肌張力下降，隨后出現(xiàn)呼吸肌麻痹而死亡。五、診斷（一）診斷原則?？袢⌒杞Y(jié)合病例的流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)和實驗室檢查結(jié)果作出診斷。（二）臨床診斷。有流行病學(xué)史，并符合狂犬病臨床癥狀者，即可診斷為臨床病例。（三）實驗室診斷。臨床診斷基礎(chǔ)上，滿足以下任意一項實驗室檢測結(jié)果，即可診斷為確診病例。.狂犬病病毒分離（小鼠分離或細胞培養(yǎng)分離）陽性：適合腦組織及唾液等病毒含量高的樣本；.狂犬病病毒抗原檢測（免疫熒光抗體法、直接快速免疫組化法、酶聯(lián)免疫法）陽性：適合腦組織、頸后部皮膚毛囊樣本；.狂犬病病毒核酸檢測陽性：適合唾液、腦脊液、腦組織、頸后部皮膚毛囊樣本等；.未接種過狂犬病疫苗者狂犬病病毒中和抗體檢測（小鼠腦內(nèi)中和試驗、快速熒光灶抑制試驗）陽性：適合存活一周以上者血清、腦脊液樣本。六、鑒別診斷狂犬病需要與類狂犬病性癔癥、破傷風(fēng)、其他病毒性腦炎/腦膜炎、脊髓灰質(zhì)炎、吉蘭-巴雷綜合征等鑒別。（一）類狂犬病性癔癥。由狂犬病事件作用于癔病個體引起的一種少見的精神障礙，發(fā)病與精神因素及患者的性格特征有關(guān)?；颊呖捎幸恍┓峡袢√攸c的“癥狀”或自我感受，如攻擊行為、咬人、吼叫甚至恐水等，但無典型恐水、恐風(fēng)、流涎、發(fā)熱、癱瘓等體征。常因精神因素或暗示而誘發(fā)反復(fù)陣發(fā)性發(fā)作，精神類藥物及安慰治療后病情緩解，發(fā)作過后癥狀完全消失，神經(jīng)系統(tǒng)查體無陽性體征，特異性的實驗室檢查也無異常發(fā)現(xiàn)。（二）破傷風(fēng)。由破傷風(fēng)梭狀芽孢桿菌通過傷口侵入人體，產(chǎn)生神經(jīng)毒素引起的中毒性疾病。臨床特征為全身骨骼肌痙攣性強直，表現(xiàn)為張口困難、吞咽困難、牙關(guān)緊閉、苦笑面容，骨骼肌肌張力持續(xù)性增高、腹肌緊張，陣發(fā)性肌肉痙攣引起角弓反張和呼吸困難，嚴(yán)重時可發(fā)生呼吸驟停而死亡。發(fā)病過程中神志清楚，無恐水等表現(xiàn)。破傷風(fēng)臨床表現(xiàn)典型，根據(jù)臨床癥狀即可作出診斷。破傷風(fēng)的治療原則包括：滅活循環(huán)毒素；消除傷口中破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌；控制肌肉痙攣；治療自主神經(jīng)功能障礙；氣道管理；一般支持性措施和并發(fā)癥的防治；免疫預(yù)防。（三）病毒性腦炎。由病毒感染引起的腦實質(zhì)炎癥，常見病原體為乙型腦炎病毒、單純皰疹病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、麻疹病毒和腸道病毒等，主要表現(xiàn)為高熱、頭痛、精神障礙和神經(jīng)癥狀等，行為改變（方向障礙、幻覺、精神錯亂、性格改變、興奮），局灶性神經(jīng)系統(tǒng)異常（如命名性失語癥、言語障礙、偏癱），癲癇為特點的中樞功能障礙。除狂犬病腦炎外，其他任何一種病毒引起的腦部感染都不會引起恐水表現(xiàn)。體格檢查可出現(xiàn)意識障礙、腦膜刺激征、運動功能障礙等陽性體征。以運動功能障礙為主要表現(xiàn)的病毒性腦炎易與麻痹型狂犬病混淆。病毒性腦炎磁共振成像表現(xiàn)為病變相應(yīng)腦部位高信號，磁共振擴散加權(quán)成像（DWI）可能有助于發(fā)現(xiàn)病變早期改變。此外，腦脊液相應(yīng)病毒核酸檢測、病毒培養(yǎng)或特異性抗體檢測陽性，恢復(fù)期血清特異性抗體滴度較急性期有4倍及以上升高時有診斷價值。病毒性腦炎的治療原則主要是對癥、支持治療以及預(yù)防并發(fā)癥。顱內(nèi)壓升高可使用甘露醇等藥物脫水治療；呼吸、循環(huán)系統(tǒng)受累可進行呼吸、循環(huán)支持。（四）病毒性腦膜炎。一組由各種病毒感染引起的軟腦膜（軟膜和蛛網(wǎng)膜）彌漫性炎癥綜合征，常見的病原體有乙型腦炎病毒、腸道病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、單純皰疹病毒等。該病通常急性起病，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、嘔吐、頸項強直等。病毒性腦膜炎與狂犬病前驅(qū)期不易鑒別，但病毒性腦膜炎無恐水、恐風(fēng)、喉嚨緊縮等癥狀，為自限性疾病，病程呈良性，通常為2?3周，預(yù)后較好。病毒性腦膜炎患者腦脊液檢查表現(xiàn)為腦脊液壓力升高，白細胞升高，早期以中性粒細胞升高為主，后期以淋巴細胞升高為主，糖及氯化物含量正常為特點。腦脊液相應(yīng)病毒核酸檢測、病毒培養(yǎng)或特異性抗體檢測陽性，恢復(fù)期血清特異性抗體滴度較急性期有4倍及以上升高有診斷價值。病毒性腦膜炎的治療原則主要是對癥、支持治療以及預(yù)防并發(fā)癥。顱內(nèi)壓升高可使用甘露醇等藥物脫水治療；呼吸、循環(huán)系統(tǒng)受累可進行呼吸、循環(huán)支持。（五）脊髓灰質(zhì)炎。由脊髓灰質(zhì)炎病毒侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)的運動神經(jīng)細胞引起的急性傳染病，主要以脊髓前角運動神經(jīng)元損害為主。患者多為1?6歲兒童，主要癥狀是發(fā)熱，可出現(xiàn)雙峰熱型，全身不適，嚴(yán)重時肢體疼痛，熱退后（少數(shù)發(fā)熱時）出現(xiàn)肢體或軀干非對稱弛緩性癱瘓，表現(xiàn)為分布不規(guī)則和輕重不等的弛緩性癱瘓，故又稱為小兒麻痹癥。腦脊液檢查呈細胞-蛋白分離現(xiàn)象，其分類以多形核粒細胞為主，而狂犬病患者腦脊液后期以淋巴細胞升高為主。發(fā)病后從糞便、咽部、腦脊液、腦或脊髓組織中分離到病毒，并鑒定為脊髓灰質(zhì)炎野病毒可確診。目前無針對脊髓灰質(zhì)炎病毒的特效藥，以對癥支持治療、促進神經(jīng)肌肉功能恢復(fù)為主。（六）吉蘭-巴雷綜合征。常見的周圍神經(jīng)的脫髓鞘疾病，又稱急性特發(fā)性多神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性多神經(jīng)根炎。出現(xiàn)前驅(qū)感染癥狀之后表現(xiàn)為進行性上升性對稱性麻痹、四肢軟癱以及不同程度的感覺障礙。患者呈急性或亞急性臨床經(jīng)過，多數(shù)可完全恢復(fù)，少數(shù)嚴(yán)重者可引起致死性呼吸肌麻痹和雙側(cè)面癱。麻痹型狂犬病的急性軸索神經(jīng)病變與軸索型吉蘭-巴雷綜合征在病理上極為相似，故二者在臨床表現(xiàn)上也不易區(qū)分。吉蘭-巴雷綜合征很少出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱、意識模糊、尿失禁等括約肌受累癥狀。吉蘭-巴雷綜合征腦脊液檢查表現(xiàn)為典型的蛋白-細胞分離現(xiàn)象。該病的治療以支持治療為主，在此基礎(chǔ)上再進行病因治療、免疫治療等。七、治療（一）治療原則?？袢』颊邞?yīng)單間隔離，密切監(jiān)測生命體征，以對癥支持治療為主，必要時給予包括抗病毒和免疫調(diào)節(jié)在內(nèi)的重要臟器支持的綜合性治療措施。（二）隔離與監(jiān)測。.患者單間隔離，保持安靜，避免聲、光、風(fēng)等刺激，患者的分泌物、排泄物須嚴(yán)格消毒。.參與治療、護理的醫(yī)護人員執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防措施，如戴一次性外科口罩、帽子、穿一次性隔離衣和戴乳膠手套。行氣管插管等有液體噴濺或氣溶膠產(chǎn)生等操作時，加戴護目鏡或面屏。.床邊設(shè)置護欄防止患者躁狂發(fā)作墜床，防范褥瘡和深靜脈血栓發(fā)生。.在呼吸道安全管理的情況下置入小腸營養(yǎng)管，開放靜脈通路，以保證靜脈藥物的輸注。.給予心理支持。.持續(xù)監(jiān)測生命體征（體溫、脈搏、血壓、呼吸）、血氧飽和度、心電及相關(guān)實驗室檢查保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，定期評估神經(jīng)功能。.采集唾液、血清、腦脊液監(jiān)測狂犬病病毒核酸、血清學(xué)變化。（三）對癥支持和姑息治療。.鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛。盡量保持患者安靜，防止痙攣發(fā)作。盡量減少各種刺激，對躁狂、痙攣患者可用鎮(zhèn)靜劑，如地西泮、咪達唑侖等苯二氮?類藥物，咪達唑侖較地西泮起效快、半衰期短，通過微量泵持續(xù)靜脈給藥更容易控制鎮(zhèn)靜深度。對躁動不安、興奮過度、譫妄、幻覺和有攻擊性者，可肌注或靜脈滴注氟哌啶醇。疼痛明顯者，可聯(lián)合應(yīng)用阿片類鎮(zhèn)痛藥物，如皮下或靜脈注射嗎啡、靜脈注射或靜脈滴注芬太尼等。.減少過量唾液分泌?？捎每鼓憠A能藥物，如皮下或肌內(nèi)注射氫溴酸東莨菪堿。.發(fā)熱處理。高熱者予物理降溫結(jié)合解熱鎮(zhèn)痛藥物，如對乙酰氨基酚、布洛芬等。若高熱不退可采用控制性低溫治療。.營養(yǎng)支持。維持酸堿、水、電解質(zhì)平衡，保證營養(yǎng)供給。（四）臟器支持?；颊咭蜻^度興奮需要鎮(zhèn)靜時，或出現(xiàn)不同程度昏迷時，有條件者應(yīng)考慮收入重癥監(jiān)護病房，治療的重點在于控制腦水腫，進行氣管插管和機械通氣支持治療。.腦水腫處置。出現(xiàn)腦水腫和顱內(nèi)高壓時，可予20%甘露醇（0.5?1g/kg體重）快速靜脈點滴?；蛘哌x擇3%?5%高張鹽水輸注來控制腦水腫，可間斷給予呋塞米靜脈注射。嚴(yán)重顱內(nèi)高壓時，可行側(cè)腦室或腰大池插管減壓。.神經(jīng)保護治療。目前沒有已知有效的用于狂犬病的神經(jīng)保護劑，可試用控制性低溫治療，減少神經(jīng)元損傷。早期研究表明，非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑氯胺酮可能是對狂犬病有希望的神經(jīng)保護療法，但是隨后在體外進行的研究以及在狂犬病小鼠模型中均未能顯示出療效。通過使用大劑量麻醉劑以達到最大的代謝抑制和神經(jīng)元保護的方法也未能取得成功。鑒于其潛在不良影響和并發(fā)癥（如血管加壓素依賴性、感染風(fēng)險增加、重癥監(jiān)護病房死亡率和相關(guān)并發(fā)癥），不建議應(yīng)用于狂犬病的治療。.呼吸系統(tǒng)支持。監(jiān)測血氧飽和度（SpO2）或動脈血氧分壓（PaO2），當(dāng)出現(xiàn)咽肌或輔助呼吸肌痙攣影響通氣時，予氣管插管或氣管切開，呼吸機輔助正壓通氣，定期進行血氣分析監(jiān)測氧合情況。并發(fā)細菌性肺炎者給予相應(yīng)抗菌藥物。.循環(huán)支持。低血壓者在充分靜脈補液基礎(chǔ)上給予血管活性藥物，如多巴胺、多巴酚丁胺、去甲腎上腺素等。心力衰竭者需限制液體入量，給予擴血管、利尿、正性肌力等藥物。必要時予以體外循環(huán)支持。（五）抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療。目前沒有